Sistemik Lupus Eritematosus
Sistemik Lupus Eritematosus (SLE),böbrek tutuluş ağırlığının, hasta progrnozunu belirlediği multisistemik bir hastalıktır. îdrar bulgularının olması minimal kriter olarak kabul edilirse, SLE'de klinik olarak böbrek tutulumunun sıklığı %60-70'dir.Klinik bulgusu olmayan,geriye kalan %30-40'ında ise en azından mezenşium-da immun birikimler saptanmıştır (9). Gerçekten de bu grup hastalarda immünfloresan (ÎF) yada elektron mikroskopla (EM) histolojik böbrek anomalileri gösterilmiştir.
Lupus nefriti asemptomatik olabilir, ancak varlığı kötü prog-nozla birlikte olduğu için endişe yaratır (9). Böbrek tutuluşunun spektrumu ve ağırlığı hastadan hastaya değişeceği için patolojinin klasifikasyonu son derece önemlidir (2). Bu nedenle lupus nefriti düşünülen bir hastada böbrek biopsisi yapmanın en önemli nedeni, saptanan patolojiye göre tedaviyi ve prognozu belirlemektir (10). Uygun tedavinin seçiminde, biopsi sonuçları son derece yararlı olmaktadır. Ayrıca böbrek biopsisi, lezyonların akut yada kronik-liğini saptayarak hastalığın aktif yada inaktif devrelerini belirlemede kullanılır. Bu farklar, tedaviye yanıtı önceden belirleme konusunda yardımcı olabilmektedir (4). Ancak, lupuslu hastalarda böbrek biopsisinin zamanlaması konusunda kesin bir görüş birliği yoktur.Bazı araştırmacılar, SLE'lu tüm hastalar için biopsiyi ö-nerirken,klinik bulguların yokluğunda bile,ağır patolojik bulguların nadirde olsa saptanabileceğini ileri sürmektedirler.
Bu şekilde"Silent Lupus Nephropathynkavramı ortaya çıkmıştır. Kliniğimizde yapılan bir çalışmada da,klinik renal bulgusu olmayan hastalarda III.ve IV.grup proliferatif lezyonlara rastlanmıştır
Buna karşın birçok klinisyen, eğer hastada patolojik idrar bulgusu varsa böbrek biopsisi yapmaktadır, çünkü biopsi, hastaya yüklediği maddi ve manevi stresin yanısıra, invaziv bir girişim olmasının beraberinde getirdiği riskleri de taşımaktadır.
Bütün bunlar gözönüne alındığında; böbrek biopsisi dışında invaziv olmayan bir yöntemle, böbrek patolojisi hakkında fikir edinebilirmiyiz sorusu gündeme gelmektedir.
Glikozaminoglikan (GAG)'lar, bağ dokusu hücreleri (fibroblast ve kondrosit) tarafından sentez edilen, bağ dokusunun önemli bir ara maddesi olan kompleks polisakkaritlerdir.
Tanımlanmış olan 7 adet GAG molekülü,tüm organizmada yaygın olarak dağılmıştır. Extrasellüler matrix,fibroz bağ dokusu,kan damar çeperleri, deri, kalp kapakları, akciğer ve böbrekler GAG'nın bulunduğu başlıca yerlerdir (39).
GAG'lar tekrarlayan disakkarit ünitelerinden oluşurlar. Bu disakkarit ünitelerinin herbirinde, bir amlnoşeker ve hexuronlc asit (yada iduronic asit) vardır. Birçok GAG zinciri, büyük bir protein çekirdeğe eklenerek "proteoglycan" molekülünü oluşturur. Proteoglycanlar nkomplex polysakkaritler" olarak anılmaktadır. Komplex polysakkaritler ve proteinler (kollagen, elastin ve fibro-nectinjbağ dokusu makromoleküllerini oluştururlar.Bu makromolekül-ler, bunları sentez eden fibroblastlar, kondrositler ve endotel hücreleri ile tümünü çevreleyen interstisyel sıvı, bağ dokusunun başlıca elemanlarıdır
SLE hastalığı
Extrasellüler matrixteki bu maddelerin turnover'i aylar ve yıllarla ifade edilecek kadar yavaştır, inflamasyon ve immünolojik olaylarda bağ dokusunun sentez ve yıkım faaliyetlerinde artış o-lur. örneğin lenfokinler, bağ doku hücrelerinin yeni proteoglycan sentezine neden olabilir ya da belli koşullar altında sentezi in-inhibe ederek proteoglycan yıkımını arttırabilirler. Gerçekten de enzimatik yıkım, proteoglycan moleküllerinin GAG zincirlerini ve çekirdek proteinlerini etkiler.
Bu yıkım ürünlerinin kan dolaşımına girdiği ve daha sonrada idrarla atıldığı gösterilmiştir.O halde denebilir ki, GAG'ların vücut sıvılarındaki konsantrasyonları bize metabolik değişiklikleri ve inflamasyon proçesini yansıtabilir.
Romatoid Artrit (RA)gibi eklem kartilajında patolojik yıkımın olduğu durumlarda,synovial sıvı ile birlikte idrarda da, bizim bir çalışmamızda (83) gösterdiğimiz gibi, GAG atılımında artış bulunmuştur (21,29,44,56,60).
Bunun yanısıra, GAG'ların glomerül ve tübüler bazal membranda bütünlüğü sağlayan bir komponent olduğu bilinmektedir
Gromerül Bazal Membran (GBM)ve mezenşial matrixte yer alan bu maddeler, bir anyonik alan oluşturarak, makromoleküllerin filtras-yonunda elektrik! yük bariyeri olarak görev yaparlar.
Diabetik nefropatinin mikroalbüminüri evresinden önce idrarla GAG atılımının arttığı, bunun da glomerüler hasarın erken bir belirtisi olduğu ileri sürülmektedir
Bu bilgilerin ışığı altında, 24 saatlik idrar GAG atılımının, SLE'deki böbrek tutuluşunun bir göstergesi olabileceğini ve böbrek patolojisinin ağırlığı ile atılım oranının değişebileceğini düşünmek yanlış olmayacaktır.
Kronik Virus Enfeksiyonu
Kronik Virüs Enfeksiyonu
SLE'li dokularda, EM olarak tübüloretiküler inkluzyonların gözlenmesi ile viral etyoloji fikri ortaya atılmış,fakat daha sonraki çalışmalar bu yapıların, hücre hasarının non-spesifik bir belirtisi olduğunu göstermiştir.
Serum antiviral antikorlarının serolojik çalışmalarda saptanan yüksek düzeyleri, artmış antijenik stimülus sonucu değil de, non-spesifik B lenfosit aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülmüştür.
SLE'li hastalardan elde edilen dokularda viral antijenlerin varlığı bildirilirken, ne konvansiyonel ne de sensitif tekniklerde bu hastalardan virüs izolasyonu yapılamamıştır. Yeni geliştirilen ultrasensitif teknikler, viral proteinlerin saptanması,ya da poly-meraz zincir reaksiyonu gibi genomik materyalin saptanması için kullanılmaktadır. Bu yöntemlerle dokularda virüs varlığı araştırılırken, henüz açık ve net bilgiler elde edilmemiştir.
Çevresel Faktörler;
Epidemiyolojik çalışmalar, SLE'nin olası etyolojisine çok sayıda ipucu sağlamıştır. Göç, kalabalık ve sosyoekonomik durumun, SLE'li siyahlar üzerindeki etkiler henüz açıklığa kavuşmamıştır. Ayrıca u.v. ışınları da, SLE gelişiminde presipitan bir faktör ola-rak rol oynamaktadır. Aynı şekilde prokainamid ve hydralazin gibi bazı ilaçlar presipite edici ajanlar olarak kabul edilmektedir.
Hormonal Etkiler:
SLE'lu hastaların, büyük bir çoğunluğunun kadın olması etyo-lojide hormonal faktörleri akla getirmektedir. Bu nedenle sex hormonları konusunda yapılan çalışmalar önemlidir (57).
Bu çalışmalarda:
1) Estrone'nun C-16 hidroksilasyonunda bir artma (ki bu SLE'-lularda estriol ve 16- Beta hydroxyestrone düzeylerinde artmaya neden olur).
2) Estrone'nun C-2 hidroksilasyonunda bir azalma (ki bu da SLE'lularda 2-methoxyestrone ve 2-hydroxyestrone düzeylerinde düşmeye neden olur).
3) SLE'lu kadınlarda C-17-0.Testosteronda artma ile birlikte, testosteronun C-17 oksidasyonunda bir artış saptanmıştır.
SLE'li dokularda, EM olarak tübüloretiküler inkluzyonların gözlenmesi ile viral etyoloji fikri ortaya atılmış,fakat daha sonraki çalışmalar bu yapıların, hücre hasarının non-spesifik bir belirtisi olduğunu göstermiştir.
Serum antiviral antikorlarının serolojik çalışmalarda saptanan yüksek düzeyleri, artmış antijenik stimülus sonucu değil de, non-spesifik B lenfosit aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülmüştür.
SLE'li hastalardan elde edilen dokularda viral antijenlerin varlığı bildirilirken, ne konvansiyonel ne de sensitif tekniklerde bu hastalardan virüs izolasyonu yapılamamıştır. Yeni geliştirilen ultrasensitif teknikler, viral proteinlerin saptanması,ya da poly-meraz zincir reaksiyonu gibi genomik materyalin saptanması için kullanılmaktadır. Bu yöntemlerle dokularda virüs varlığı araştırılırken, henüz açık ve net bilgiler elde edilmemiştir.
Çevresel Faktörler;
Epidemiyolojik çalışmalar, SLE'nin olası etyolojisine çok sayıda ipucu sağlamıştır. Göç, kalabalık ve sosyoekonomik durumun, SLE'li siyahlar üzerindeki etkiler henüz açıklığa kavuşmamıştır. Ayrıca u.v. ışınları da, SLE gelişiminde presipitan bir faktör ola-rak rol oynamaktadır. Aynı şekilde prokainamid ve hydralazin gibi bazı ilaçlar presipite edici ajanlar olarak kabul edilmektedir.
Hormonal Etkiler:
SLE'lu hastaların, büyük bir çoğunluğunun kadın olması etyo-lojide hormonal faktörleri akla getirmektedir. Bu nedenle sex hormonları konusunda yapılan çalışmalar önemlidir (57).
Bu çalışmalarda:
1) Estrone'nun C-16 hidroksilasyonunda bir artma (ki bu SLE'-lularda estriol ve 16- Beta hydroxyestrone düzeylerinde artmaya neden olur).
2) Estrone'nun C-2 hidroksilasyonunda bir azalma (ki bu da SLE'lularda 2-methoxyestrone ve 2-hydroxyestrone düzeylerinde düşmeye neden olur).
3) SLE'lu kadınlarda C-17-0.Testosteronda artma ile birlikte, testosteronun C-17 oksidasyonunda bir artış saptanmıştır.
Lupus Nefrit Klinik Ozellikleri
Lupus Nefritin Klinik Özellikleri
ARA(Amerika Romatizma Cemiyeti)SLE için tanı kriterleri geliştirmiştir. Klinik bulgular tablo 2'de gösterilmiştir. Bunlardan herhangi 4 tanesine ilaveten,iki otoantikorun saptanması SLE tanısını koydurur. Bu iki otoantikor, pozitif ANA'ı ile birlikte;Pozitif LE hücresi, anti-ds DNA,anti-SM ya da yalancı pozitif VDRL'den herhangi birisi olmalıdır.
Lupus nefritindeki klinikopatolojik ilişkinin değerlendirilmesi renal morfolojideki değişiklikler hakkında bilgi edinme ancak percutan böbrek biopsl tekniğinin ilerlemesi ile olmuştur. Böbrek biopsileri hakkındaki ilk bilgiler Meuhreke ve ark. tarafından 1954-1957 yılları arasında yapılmıştır. Böbrek tutulumu SLE'lu hastaların yaklaşık %60-70'inde görülür. Ancak hastaların hemen hemen tümünde, biopsi materyallerinin IF ve İM incelemelerinde immuno-histolojik anormallikler vardır.Böbrek tutulumunun spektru-mu ve ağırlığı, hastadan hastaya değişebileceği için, prognostik ve terapotik açıdan asemptomatik olgularda son derece önemlidir.
SLE'lu bir hastada; ortaya çıkan idrar bulguları (proteinüri, hematüri, granüller ve/veya böbrek klerens bozuklukları gibi)immün fonksiyonlardaki bozulmalar ile birlikte ise (kompleman düzeyinde düşme; anti-DNA ve/veya artmış İK düzeyleri) bu kişi lupus nefriti kabul edilebilir.Ancak izole piyüri,proteinüri ya da klerens bozukluğu; enfeksiyon, hızlı ilerleyen glomerülonefrit (RPGN), ilaç nefrotoksisitesinden de kaynaklanabilir.
Böbrek biopsisi, lupus nefritini diğer nedenlerden ayırt etmekte de yardımcı olacaktır.
Bu hastalarda böbrek biopsisi yapmanın önemli Mr nedeni de tedaviyi saptamak ve prognozu belirlemektir. Biopsi sonuçları, en uygun tedaviyi seçmek konusunda yardımcı olacaktır, örneğin DPGN (Tip IV) kötü bir, prognoz^ taş imasına karşın, bu. tipteki bazı hastam lar pulse steroid ve sitotoksik ajanlarla tedaviye çok iyi yanıt verirler.0 halde böyle bir hastanın Tip IV nefrit olduğunu bilmek, bu şekildeki bir agresif tedavinin seçiminde hekime yol gösterici olacaktır.
Böbrek biopsisi; lezyonların akut olup olmadığını; hastalığın aktif yada inaktif devrelerini saptamak için de kullanabilir. Hücre proliferasyonu aktiviteyi; oysaki atrofi, fibrozis yada sclero-zis kronisiteyi düşündürür
ARA(Amerika Romatizma Cemiyeti)SLE için tanı kriterleri geliştirmiştir. Klinik bulgular tablo 2'de gösterilmiştir. Bunlardan herhangi 4 tanesine ilaveten,iki otoantikorun saptanması SLE tanısını koydurur. Bu iki otoantikor, pozitif ANA'ı ile birlikte;Pozitif LE hücresi, anti-ds DNA,anti-SM ya da yalancı pozitif VDRL'den herhangi birisi olmalıdır.
Lupus nefritindeki klinikopatolojik ilişkinin değerlendirilmesi renal morfolojideki değişiklikler hakkında bilgi edinme ancak percutan böbrek biopsl tekniğinin ilerlemesi ile olmuştur. Böbrek biopsileri hakkındaki ilk bilgiler Meuhreke ve ark. tarafından 1954-1957 yılları arasında yapılmıştır. Böbrek tutulumu SLE'lu hastaların yaklaşık %60-70'inde görülür. Ancak hastaların hemen hemen tümünde, biopsi materyallerinin IF ve İM incelemelerinde immuno-histolojik anormallikler vardır.Böbrek tutulumunun spektru-mu ve ağırlığı, hastadan hastaya değişebileceği için, prognostik ve terapotik açıdan asemptomatik olgularda son derece önemlidir.
SLE'lu bir hastada; ortaya çıkan idrar bulguları (proteinüri, hematüri, granüller ve/veya böbrek klerens bozuklukları gibi)immün fonksiyonlardaki bozulmalar ile birlikte ise (kompleman düzeyinde düşme; anti-DNA ve/veya artmış İK düzeyleri) bu kişi lupus nefriti kabul edilebilir.Ancak izole piyüri,proteinüri ya da klerens bozukluğu; enfeksiyon, hızlı ilerleyen glomerülonefrit (RPGN), ilaç nefrotoksisitesinden de kaynaklanabilir.
Böbrek biopsisi, lupus nefritini diğer nedenlerden ayırt etmekte de yardımcı olacaktır.
Bu hastalarda böbrek biopsisi yapmanın önemli Mr nedeni de tedaviyi saptamak ve prognozu belirlemektir. Biopsi sonuçları, en uygun tedaviyi seçmek konusunda yardımcı olacaktır, örneğin DPGN (Tip IV) kötü bir, prognoz^ taş imasına karşın, bu. tipteki bazı hastam lar pulse steroid ve sitotoksik ajanlarla tedaviye çok iyi yanıt verirler.0 halde böyle bir hastanın Tip IV nefrit olduğunu bilmek, bu şekildeki bir agresif tedavinin seçiminde hekime yol gösterici olacaktır.
Böbrek biopsisi; lezyonların akut olup olmadığını; hastalığın aktif yada inaktif devrelerini saptamak için de kullanabilir. Hücre proliferasyonu aktiviteyi; oysaki atrofi, fibrozis yada sclero-zis kronisiteyi düşündürür