Kolşisin Tedavisi
Günümüzde kolşisin tedavisi hastaların çoğunda atakların şiddetini ,süresini ve sıklığını azalttığı veya tam remisyon sağladığı için ana tedavi olarak devam etmektedir. Ayrıca renal amiloidozu çevirme ve durdurma etkiside bulunmaktadır.
Kolşisin çayır safranının latince adı olup, Karadeniz’in doğu kıyısında eski adı Colchis olan yerde yetişen bu bitkiden elde edilir. İlk kez 6. yüzyılda gut hastalığı için kullanıldığı sanılmaktadır(112). Kolşisinin hangi mekanizma ile AAA amiloidozunda etki gösterdiği net olmamakla beraber, antiinflamatuar, antimitotik, apoptotik ve antifibrotik etkileri olduğu bilinmektedir (113, 114). Polimorf nüveli lökositler tarafından sitokin yapımını modüle ettiği ve nötrofillerde alfa selektin ve damar endotelinde e-selektin salınımını değiştirdiği sanılmaktadır. Lökosit kemotaksisini, ekstraselüler boşluğa kollajen transportunu, mitoz için gerekli olan intraselüler fibriler yapıların yer leşimini ve motilitesini engellediği bildir ilmiştir. AAA’lı hastalar ın per iton ve diğer serozal sıvıları incelendiğinde C5a inhibtörünün azaldığı saptanmıştır. C5a nötrofillerin o bölgeye kemotaksisini sağlar. AAA’daki kontrolsüz olarak artmış olan inflamasyondan C5a inhibitör eksikliğinin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Kolçisinin ise bu inflamasyon sürecinin başlangıcında C5a salınımını önlediği ve bu şekilde etki ettiği sanılmaktadır
Kolşisin Yan Etkileri
Hastaların yanıtına göre 1-2 mg/gün dozda kullanılır. Renal amiloidoz gelişen hastalarda 2 mg/gün dozda kullanılması uygun görülmüştür.Amilodoza bağlı böbrek yetmezliğinde tavsiye edilen dozda 2 mg dır. Üremik hastalar yan etki oranının artmasından dolayı bu dozu iyi tolere edememektedirler.
A AA lı hastaların %5-10 luk kısmı 2 mg kolşisin tedavisine yanıt vermemektedirler. Bunun AAA hastalardaki genetik defektlerindeki ayrımla ilgili olarak mononükleer hücrelerde ilaç konsantrasyonunun azalamasıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür (116). Önerilen dozlarda düzenli ilaç kullanımına rağmen aktif hastalarda 2,5-3 mg/gün dozda verilebilir. Yine bu kontrolsüz hastalarda oral tedaviye ilave olarak parenteral intravenöz olarak kolşisin uygulanabilir. Bu uygulamanın atak sıklığını ve şiddetini azalttığı bildirilmiştir. Özellikle ataklardaki eklemle ilişkili şikayetlere etkili olmaktadır. İV kolşisin tedavisi tolere edilebilinirsede oral tedaviye göre daha toksik olduğu unutulmamalıdır.
Kolşisin İlacı
İlacın en sık görülen yan etkisi diyare ve karın ağrısıdır. Bu yan etki özellikle yüksek dozlarda görülmektedir.Diğer daha nadir görülen yan etkiler arasında raş, saç dökülmesi, lökopeni, trombositopeni, nöropati, miyopati, karaciğer hasarı, sperm fonksiyonlarındaki bozulmadır (118). Bugün için gebelikte ilacın kullanımının fetal anomali riskini artırmadığı kabul edilmiştir . Ancak dozun 0,5-1 mg uygulanması önerilmektedir
K olşisine yanıtsız hastalarda ataklar esnasında interferon alfa uygulaması konusunda tutarsız sonuçlar bulunmaktadır. Yanıtsız hastalardaki denenen diğer bir ilaç talidomid tir. Atak sayısını azalttığı gösterilmişt ir. Bu etkisini kemo taksisi inhibe etmesi ve mo nosit fagositozunu azaltarak yapmaktadır. Ancak terojenite , periferal nöropati, tromboz gibi oldukça toksik etkileri nedeniyle kullanımı sınırlanmıştır. En son bildirilerde anti TNF alfa kullanımının AAA ataklarını azalttığını ve amiloidozisi önlendiği rapor edilmiştir. En son gözlemlere göre kronik kalça artritli veya beraberinde ankilozan spondilitli AAA hastalarında bu tedavinin iyi yanıt verdiği bildirilmiştir. (kolşisin etki mekanizması hakkında)
Konjenital diseritropoetik anemi ve beraberinde AAA bulunan 7 yaşında kız çocuğuna allojenik kemik iliği nakli yapılmıştır. Kemik iliği nakil tedavisinin mortalitesinin yüksek olması nedeniyle bugün için AAA nın mevcut tedavileri arasında yer almamaktadır.
Amiloidozisle ilişkili son dönem böbrek yetmezliğinin tedavisinde böbrek nakli iyi bir seçenek olarak görülmektedir. Nakil yapılan AAA hastalarının uzun dönem sonuçları genel böbrek nakli populasyonun sonuçları ile aynıdır. Kolşisin tedavisine uyum göstermeyen hastalarda amiloidozis tekrarlayabilir. Daha önceki bilgilere göre periton diyalizi hastaların karın ağrısı ataklarını artırdığı yönündeydi. Ancak son çalışmalar bu tedavinin etkili ve güvenilir olduğunu göstermiştir
Amiloidoz Nedir
Amiloidoz Nedir
Amiloid doku interstisyumunda anormal olarak depolanan bir grup protein materyalin jenerik ismidir. Amiloid birikimi çok sinsi görüldüğünden klinik tanımı uygun biyopsi örneklerinde materyalin tespitine dayanır. Hematoksilen –eosin boyası ile amiloid amorf, eosinofilik, hyalin ekstrasellüler materyal olarak görülür. Bütün vakalarda amiloidin morfolojik uniformitesine rağmen amiloid tek bir kimyasal antite değildir. İdantifiye edilen 15 farklı biyokimyasal amiloid proteini tipinden üçü en sıktır. Birincisi AL (amiloid hafif zincir) plasma hücrelerinden gelişir ve immunglobulin hafif zincirleri içerir. AA (amiloid-assosiye) karaciğerde sentezlenen özgün nonimmunglobulin bir proteindir. AA tipik olarak kronik iltihabi durumlarda depolanır ve karaciğerde sentezlenen SAA (serum amiolid ilşkili) protein denilen daha büyük bir serum prekürsöründen gelişir. Klinikopatolojik sınıflamasında sistemik (jenarilize) amiloidoz ve lokalize amiloidoz olarak sınıflandırılmaktadır. AAA bağlı gelişen formu sistemik amiloidoz içinde heredofamilyal amiloidoz başlığı altında yer almaktadır
Tedavi edilmemiş AAA hastalarının mortalitedeki en önemli neden sekonder amiloidozdur. Kolşisin tedavisinden önce Askenazi Yahudilerinde amiloidoz %30 sıklığında görülmekteyken Türklerde bu oran %60 dolaylarında görülmekteydi (73). Kolşisinin kullanıma başlanmasıyla insidansı belirgin şekilde azalmıştır. SAA’nın uzun süre plazmada yüksek konsantrasyonda bulunması AA proteini dokularda birikerek amiloidoza neden olmaktadır. SAA’nın artmış konsantrasyonu amiloidoz gelişimini açıklamak için yeterli değildir. Çevresel etkenlerin de rolü olabilir. Amiloidoz insidansı, Ermenistan Ermenileri’nde %24 iken, aynı mutasyonu taşısalar dahi Amerika Ermeniler’inde % 1-2 civarında bulunmustur
Son zamanlarda yapılan çalışmalar amiloidogenezin genetik alt yapısını açıklama konusunda SAA polimorfizmi üzerine odaklanmıştı (81, 82). Serum amiloid A1 (SAA1) beta ve gama alleli amiloidosizten koruyucu özelliği bulunmaktadır. Alfa alleli ise amilodozis gelişmi için risk faktörüdür
Amiloidoz ppt
AAA hastalarındaki gelişen amilodoz atak sıklığından ,süresinden, şiddetinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Bu görüş atak görülmeden amilodozisin görüldüğü fenotip 2 hastaların olmasına dayanmaktadır (84). Son yapılan çalışmalarla bu görüşten daha ziyade hastalık şideti ilşkili olduğu görüşü hakim olmuştur (85). Amiloidoz aile öyküsü olması amilodoz gelişme riskini artırmaktadır (86). AAA hastalarındaki 2 en sık mutasyon olan M694V ve V726A mutasyonunun fenotpik yansımasında amiloidoz ve artrit diğer mutasyonların yansımasına göre daha sık görülmektedir (87, 83). Homozigot E148Q olgularının %55’i asemptomatik olup bunlarda amiloidoz gelişmemektedir (4, 5).
AAA hastalarında gelişen amiloidozda en sık etkilenen organ böbrek olup en sık nefrotik sendrom ile karşımıza gelir. Bu hastalar çoğunlukla normotansifdir ve aktif idrar sedimenti pek fazla görülmemektedir (88). Bunun dışında kalp, böbrek üstü bezleri, karaciğer, dalak, tiroid ve ince bağırsaklarda da amiloidoza rastlanabilir (11). Proteinürinin başlangıcından ortalama 2 -13 yıl sonra son dönem böbrek yetmezliği gelişebilmektedir (88).Bazı vakalarda intestinal amiloidoza bağlı malabsorbsiyon bildirilmiştir. AAA daki amiloidozun tanısı için daha kolay olması nedeniyle rektal yada kemik iliği biyopsisi önerilmektedir
Amiloidozis Tanısı
AAA geninin 1997 de klonlanmasından sonra genetik testler yapılır hale gelmiştir. 1998 de yapılan bir pilot çalışmada DNA amplifikasyon yötemiyle 3 mutasyona bakılmış ve 107 hastanın 82 sinde mutasyon tespit edilmişti. Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan bir çalışmada ise, %45 hastada mutasyon identfiye edilememişti. Günümüzde genetik laboratuarlarında standart yöntemlerle daha önce tespit edilen sık görülen mutasyonlar bakılabilmektedir.Ancak bu yöntemler AAA ile ilişkili bütün mutasyonları değerlendirmek için yeterli değildir(90,91). Buna rağmen, MEFV gen mutasyonun gösterilmesi önerilmektedir. Özellikle AAA dan şüphenilen hastalarda tanının kesileştirilmesi için önerilebilir. Bunun haricinde AAA tanısını kesin olarak koyduracak başka laboroatuar testinin olmaması nedeniyle; tanı klinik kriterler, aile öyküsü, kolşisin tedavisine yanıt ve diğer ailesel periyodik ateş sendromlarının dışlanması ile konulabilmektedir. İnflamatuar olayı yansıtan testler (C reaktif protein, sedimantasyon, fibrinojen, Serum amiloid A, tam kandaki lökosit sayısı) tanıya yardımcı olmaktadır (92, 93, 94). Günümüzde Tell- Hashomer kriterleri ve Livneh ve arkadaşlarının önerdiği tanı kriteri olmak üzere iki tanı kriteri bulunmaktadır
Amiloid doku interstisyumunda anormal olarak depolanan bir grup protein materyalin jenerik ismidir. Amiloid birikimi çok sinsi görüldüğünden klinik tanımı uygun biyopsi örneklerinde materyalin tespitine dayanır. Hematoksilen –eosin boyası ile amiloid amorf, eosinofilik, hyalin ekstrasellüler materyal olarak görülür. Bütün vakalarda amiloidin morfolojik uniformitesine rağmen amiloid tek bir kimyasal antite değildir. İdantifiye edilen 15 farklı biyokimyasal amiloid proteini tipinden üçü en sıktır. Birincisi AL (amiloid hafif zincir) plasma hücrelerinden gelişir ve immunglobulin hafif zincirleri içerir. AA (amiloid-assosiye) karaciğerde sentezlenen özgün nonimmunglobulin bir proteindir. AA tipik olarak kronik iltihabi durumlarda depolanır ve karaciğerde sentezlenen SAA (serum amiolid ilşkili) protein denilen daha büyük bir serum prekürsöründen gelişir. Klinikopatolojik sınıflamasında sistemik (jenarilize) amiloidoz ve lokalize amiloidoz olarak sınıflandırılmaktadır. AAA bağlı gelişen formu sistemik amiloidoz içinde heredofamilyal amiloidoz başlığı altında yer almaktadır
Tedavi edilmemiş AAA hastalarının mortalitedeki en önemli neden sekonder amiloidozdur. Kolşisin tedavisinden önce Askenazi Yahudilerinde amiloidoz %30 sıklığında görülmekteyken Türklerde bu oran %60 dolaylarında görülmekteydi (73). Kolşisinin kullanıma başlanmasıyla insidansı belirgin şekilde azalmıştır. SAA’nın uzun süre plazmada yüksek konsantrasyonda bulunması AA proteini dokularda birikerek amiloidoza neden olmaktadır. SAA’nın artmış konsantrasyonu amiloidoz gelişimini açıklamak için yeterli değildir. Çevresel etkenlerin de rolü olabilir. Amiloidoz insidansı, Ermenistan Ermenileri’nde %24 iken, aynı mutasyonu taşısalar dahi Amerika Ermeniler’inde % 1-2 civarında bulunmustur
Son zamanlarda yapılan çalışmalar amiloidogenezin genetik alt yapısını açıklama konusunda SAA polimorfizmi üzerine odaklanmıştı (81, 82). Serum amiloid A1 (SAA1) beta ve gama alleli amiloidosizten koruyucu özelliği bulunmaktadır. Alfa alleli ise amilodozis gelişmi için risk faktörüdür
Amiloidoz ppt
AAA hastalarındaki gelişen amilodoz atak sıklığından ,süresinden, şiddetinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Bu görüş atak görülmeden amilodozisin görüldüğü fenotip 2 hastaların olmasına dayanmaktadır (84). Son yapılan çalışmalarla bu görüşten daha ziyade hastalık şideti ilşkili olduğu görüşü hakim olmuştur (85). Amiloidoz aile öyküsü olması amilodoz gelişme riskini artırmaktadır (86). AAA hastalarındaki 2 en sık mutasyon olan M694V ve V726A mutasyonunun fenotpik yansımasında amiloidoz ve artrit diğer mutasyonların yansımasına göre daha sık görülmektedir (87, 83). Homozigot E148Q olgularının %55’i asemptomatik olup bunlarda amiloidoz gelişmemektedir (4, 5).
AAA hastalarında gelişen amiloidozda en sık etkilenen organ böbrek olup en sık nefrotik sendrom ile karşımıza gelir. Bu hastalar çoğunlukla normotansifdir ve aktif idrar sedimenti pek fazla görülmemektedir (88). Bunun dışında kalp, böbrek üstü bezleri, karaciğer, dalak, tiroid ve ince bağırsaklarda da amiloidoza rastlanabilir (11). Proteinürinin başlangıcından ortalama 2 -13 yıl sonra son dönem böbrek yetmezliği gelişebilmektedir (88).Bazı vakalarda intestinal amiloidoza bağlı malabsorbsiyon bildirilmiştir. AAA daki amiloidozun tanısı için daha kolay olması nedeniyle rektal yada kemik iliği biyopsisi önerilmektedir
Amiloidozis Tanısı
AAA geninin 1997 de klonlanmasından sonra genetik testler yapılır hale gelmiştir. 1998 de yapılan bir pilot çalışmada DNA amplifikasyon yötemiyle 3 mutasyona bakılmış ve 107 hastanın 82 sinde mutasyon tespit edilmişti. Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan bir çalışmada ise, %45 hastada mutasyon identfiye edilememişti. Günümüzde genetik laboratuarlarında standart yöntemlerle daha önce tespit edilen sık görülen mutasyonlar bakılabilmektedir.Ancak bu yöntemler AAA ile ilişkili bütün mutasyonları değerlendirmek için yeterli değildir(90,91). Buna rağmen, MEFV gen mutasyonun gösterilmesi önerilmektedir. Özellikle AAA dan şüphenilen hastalarda tanının kesileştirilmesi için önerilebilir. Bunun haricinde AAA tanısını kesin olarak koyduracak başka laboroatuar testinin olmaması nedeniyle; tanı klinik kriterler, aile öyküsü, kolşisin tedavisine yanıt ve diğer ailesel periyodik ateş sendromlarının dışlanması ile konulabilmektedir. İnflamatuar olayı yansıtan testler (C reaktif protein, sedimantasyon, fibrinojen, Serum amiloid A, tam kandaki lökosit sayısı) tanıya yardımcı olmaktadır (92, 93, 94). Günümüzde Tell- Hashomer kriterleri ve Livneh ve arkadaşlarının önerdiği tanı kriteri olmak üzere iki tanı kriteri bulunmaktadır
AAA Genetigi
AAA Genetiği
AAA otozomal resesif geçen kalıtsal bir hastalıktır ancak nadirde olsa dominant geçiş bildirilmiştir. 1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozumun kısa kolunda saptanmıştır. Bu gen iki farklı çalışma grubu (Uluslararası AAA konsorsiyumu ve Fransız AAA Konsorsiyumu) tarafından 1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). AAA hastalığına neden olan bu MEFV (16p13.3) geni 10 eksonluk orta büyüklükte (15 kilobazlık) bir gen olup 781 aminoasitlik bir protein kodlamaktadır. Bu proteine Fransız grup Latince “Bizim Akdeniz” anlamına gelen “mare nostrum” sözcüklerinden oluşan marenostrin ve diğer grup ise ateş anlamına gelen pyrin adı verilmiştir. Günümüzde her iki isimde kullanılmaktadır.
Bu proteinin görevi yukarıdada belirtildiği gibi nötrofillerin yol açtığı yangıyı baskılamaktır. Genin mutasyonu halinde üretilen mutant protein görevini yapamamakta ve ataklara neden olmaktadır. MEFV genindeki mutasyonların çoğu aminoasit dizilimindeki değişiklikten kaynaklanmaktadır. Bu güne kadar toplamda 174 mutasyon ve polimorfizim tespit edilmiştir
Özellikle 5 mutasyon tipi (M694V, M694I, M680I, V726A, E148Q) AAA hastalarındaki (Yahudiler, Türkler, Araplar ve Ermenilerde) mutasyonların %74 lük kısmını oluşturmaktadır. Bunlardan 4 mutasyon 10. ekzonda yer almaktayken E148Q 2. ekzonda yeralmaktadır (37). Mutasyonlar toplumlar arasında değişkenlik göstermektedir (bkz Tablo 1, şekil 2). Farklı 14 toplumun tüm AAA hastalarında saptanan MEFV mutasyon sıklığı % 71,2 ayrı ayrı bakıldığında, M694V (39.6%), V726A (13.9%), M680I (11.4%), E148Q (3.4%), M694I (2.9%) olarak bildirilmiştir (4). Türk hastalarında M694V sıklığı %51,4, M680I %14,4, V726A %8,6 saptanmıştır (14). Bazı nadir görülen mutasyonlar ırklara özel olarak görülebilmektedir. Bunlara örnek olarak lübnanlı bireylerde T177I, S108R ve E474K, batı avrupada I591T, Yunanlı toplumda E225K, Giritli bireylerde S702C mutasyonu verilebilir
AAA otozomal resesif geçen kalıtsal bir hastalıktır ancak nadirde olsa dominant geçiş bildirilmiştir. 1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozumun kısa kolunda saptanmıştır. Bu gen iki farklı çalışma grubu (Uluslararası AAA konsorsiyumu ve Fransız AAA Konsorsiyumu) tarafından 1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). AAA hastalığına neden olan bu MEFV (16p13.3) geni 10 eksonluk orta büyüklükte (15 kilobazlık) bir gen olup 781 aminoasitlik bir protein kodlamaktadır. Bu proteine Fransız grup Latince “Bizim Akdeniz” anlamına gelen “mare nostrum” sözcüklerinden oluşan marenostrin ve diğer grup ise ateş anlamına gelen pyrin adı verilmiştir. Günümüzde her iki isimde kullanılmaktadır.
Bu proteinin görevi yukarıdada belirtildiği gibi nötrofillerin yol açtığı yangıyı baskılamaktır. Genin mutasyonu halinde üretilen mutant protein görevini yapamamakta ve ataklara neden olmaktadır. MEFV genindeki mutasyonların çoğu aminoasit dizilimindeki değişiklikten kaynaklanmaktadır. Bu güne kadar toplamda 174 mutasyon ve polimorfizim tespit edilmiştir
Özellikle 5 mutasyon tipi (M694V, M694I, M680I, V726A, E148Q) AAA hastalarındaki (Yahudiler, Türkler, Araplar ve Ermenilerde) mutasyonların %74 lük kısmını oluşturmaktadır. Bunlardan 4 mutasyon 10. ekzonda yer almaktayken E148Q 2. ekzonda yeralmaktadır (37). Mutasyonlar toplumlar arasında değişkenlik göstermektedir (bkz Tablo 1, şekil 2). Farklı 14 toplumun tüm AAA hastalarında saptanan MEFV mutasyon sıklığı % 71,2 ayrı ayrı bakıldığında, M694V (39.6%), V726A (13.9%), M680I (11.4%), E148Q (3.4%), M694I (2.9%) olarak bildirilmiştir (4). Türk hastalarında M694V sıklığı %51,4, M680I %14,4, V726A %8,6 saptanmıştır (14). Bazı nadir görülen mutasyonlar ırklara özel olarak görülebilmektedir. Bunlara örnek olarak lübnanlı bireylerde T177I, S108R ve E474K, batı avrupada I591T, Yunanlı toplumda E225K, Giritli bireylerde S702C mutasyonu verilebilir
Ailevi Akdeniz Atesi (AAA) Nedir
Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı (AAA Nedir)
A AA ilk olarak 1900'lu yılların başlarında rapor edilmiştir (7). Ancak 1945 yılından itibaren hastalığın özellikleri tanımlanmaya başlanmıştır (8). AAA nın öldürücü bir komplikasyonu olan sekonder amiloidoz ise 1952 de tanımlanmıştır (9). Türkler ilk kez 1946 rapor etmiş (10) ve 1955 de 5 hastalık bir seri olarak Yarkın ve ark tarafından bildirilmiştir.
AAA özellikle Akdeniz popülasyonundaki bazı etnik gruplarda (Türkler, Askenazi Yahudilerinde, Sephardi Yahudilerinde, Dürziler, Araplar, Ermeniler ve diğer Akdeniz ülkelerinde) daha sık görülmektedir.
1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır.1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). Bu tarihten itibaren bir çok mutasyon saptanmış olup ve bu saptanan mutasyonlarında tanıda ve hastalığın seyrinde önemli bir rol aldığı anlaşılmıştır.
Akdeniz ateşi hastalığı belirtileri
AAA hastalığının tedavisinde kolşisin 1970’li yılların başlarında gündeme gelmeye başlamıştır (11, 12, 13). Bundan sonra yapılan çalışmalarla kolşisin hastalığın tedavisinde ve komplikasyonun önlenmesinde vazgeçilmez hale gelmiştir.
Hastalığın Türkiye’deki prevalansın 1/1000 ve taşıyIcılığın 1:5 olduğu tahmin edilmektedir (14). Erkek kadın oranı 1,5-2/1 olarak verilmektedir (15). Ülkemizde en sık orta Anadolu, Karadeniz ve Doğu Anadolu bölgelerinde görülmektedir (14).
Hastalık, Yahudiler arasında sıktır. Hastalığın dünya genelinde yaklaşık 150.000 kişiyi etkilediği düşünülmektedir (16). Tahmini taşıyıcı oranı, Kuzey Afrika Yahudilerinde 1/6 iken, Askenazi Yahudilerinde 1/135’tir (17). Özellikle Sefardik Yahudileri bildirilen olguların %60’ını oluşturur. Yunanistan, İtalya, İspanya, Lübnan, Japonya ve Avusturya’da da hastalık mevcuttur (18-22). Portekiz, Çin, Afganistan, Mısır ve Macaristan kökenli olgu bildirimleri de görülmüştür.
Ailevi Akdeniz Ateşi fmf Patojenez
Günümüzde AAA hastalığının etyopatojenezi tam olarak kesinleşmemiştir. Mutant MEFV gen ürünü olan pyrinin veya Marenostrinin bozulmuş fonksiyonu, azalmış MEFV mRNA ekspresyonu C5a inhibitör proteininin yetersizliği, lipokortin yetersizliği, katekolaminlerin depolanma ve salıverilme biyoritminde dengesizliği, inflamasyonun rolü, fiziksel ve emosyonel stres, menstürasyon ve enfeksiyonların rolü üzerinde durulmaktadır.
Nötrofiller için kemotaktik etkili olan C5a varlığı güçlü bir inflamasyona neden olmaktadır. Bu inflamasyon belli bir noktadan sonra C5a inhibitör proteini tarafından baskılanmaktadır. Bu protein serozal yüzeylerde bulunan fibroblastlar tarafından üretilmektedir. Nötrofil aracılı inflamasyonu baskılarken İL-8 ‘i de inhibe etmektedir
Mutant olmayan MEFV geninden sentezlenen pyrin molekülü C5a inhibitör düzeylerini yüksek tutarak bazı inflamatuvar yanıtları baskılamaktadır. Mutasyonlara bağlı pyrin disfonksiyonunda inflamasyon tetiklendiğinde C5a inhibitör aktivitesi ve seviyesinin düşük seyretmesini sağlayarak atak gelişmesine neden olmaktadır (24).
M EFV geni, özellikle granülo sit ve mo nositlerde, ayr ıca eozino fil, dendrit ik hücreler ile cilt, sinovya ve peritondaki fibroblastlarda eksprese edilir (25, 26). Dalak, akciğer ve kasta da eksprese edilir (27). Matzner ve arkadaşları AAA hastalarının eklem, peritoneal sıvılarında C5a inhibitör proteinin düşük olduğunu göstermiştir (28, 29). Yine bu çalışmada bu hastalardaki C5a inhibitör düzeylerinin başka nedenli artritli olgulara göre de düşük bulunmuştur.
AAA hastalarının serozal ve sinoviyal yüzeylerde polimorf nüveli lökositlerinin baskın olduğu ve migrasyonunun artığı ve ataksız dönemde de bazı sitokinlerin (IFN-gama, TNF-alfa, IL-1, IL-6 ve IL-8) mRNA üretiminin artığı gösterilmiştir (29, 30, 31).Atak dönemlerinde ise TNF-alfa CRP, IL-6, soluble TNF reseptör süper ailesi IA ve IB, sIL-2r arttığı gösterilmiştir
Fosfalipaz A2 enzim inhibitörü olan lipokortinin genetik defekte bağlı olarak eksik olabileceği ve AAA hastalarında kortikosteroidle tedavinin başarısız olmasının buna bağlı olduğu ileri sürülmüştür (Shohat ve ark).
H ayashi ve Baraket iki araştırıcı katekolamin metabolizmasında düzensiz olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak bu durum diğer araştırmalarla desteklenememiştir.
Ety opatogenezde son zamanlarda pyrin domainleri üzerinde durulmaktadır. 781 aa lik proteinden oluşan pyrin dört farklı domain içermektedir (bkz şekil 1). Bunlar PYD, B30.2 (C terminalinde lokalizedir), B-box ve coiled-coil (CC) domainleridir (33). AAA mutasyonlarının çoğu B30.2 domaininde lokalizedir. Pyrin N terminal domain (PYD) den ASC ( apoptozis ilişkili speck protein ) ile etkilişime girmektedir. Bu protein CARD (caspas recruitment domain) denilen domain içermektedir (34). Pyrinle ilişkide olan ASC proteini caspase-1 ile etkilişime girerek IL-1 beta üretimini inhibe ederken caspase-8 ve NF –Κb ilede etkilişme girerek apoptosize neden olmaktadır. Mutant pyrin molekülünün ASC ile etkileşiminde yukarıda bahsedilen mekanızma işlemeyerek IL-1 üretiminin artması ve lökositlerde apoptozisin inhibe olmasıyla inflmasyon kontrol edilemiyecektir (35, 36).
A AA ilk olarak 1900'lu yılların başlarında rapor edilmiştir (7). Ancak 1945 yılından itibaren hastalığın özellikleri tanımlanmaya başlanmıştır (8). AAA nın öldürücü bir komplikasyonu olan sekonder amiloidoz ise 1952 de tanımlanmıştır (9). Türkler ilk kez 1946 rapor etmiş (10) ve 1955 de 5 hastalık bir seri olarak Yarkın ve ark tarafından bildirilmiştir.
AAA özellikle Akdeniz popülasyonundaki bazı etnik gruplarda (Türkler, Askenazi Yahudilerinde, Sephardi Yahudilerinde, Dürziler, Araplar, Ermeniler ve diğer Akdeniz ülkelerinde) daha sık görülmektedir.
1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır.1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). Bu tarihten itibaren bir çok mutasyon saptanmış olup ve bu saptanan mutasyonlarında tanıda ve hastalığın seyrinde önemli bir rol aldığı anlaşılmıştır.
Akdeniz ateşi hastalığı belirtileri
AAA hastalığının tedavisinde kolşisin 1970’li yılların başlarında gündeme gelmeye başlamıştır (11, 12, 13). Bundan sonra yapılan çalışmalarla kolşisin hastalığın tedavisinde ve komplikasyonun önlenmesinde vazgeçilmez hale gelmiştir.
Hastalığın Türkiye’deki prevalansın 1/1000 ve taşıyIcılığın 1:5 olduğu tahmin edilmektedir (14). Erkek kadın oranı 1,5-2/1 olarak verilmektedir (15). Ülkemizde en sık orta Anadolu, Karadeniz ve Doğu Anadolu bölgelerinde görülmektedir (14).
Hastalık, Yahudiler arasında sıktır. Hastalığın dünya genelinde yaklaşık 150.000 kişiyi etkilediği düşünülmektedir (16). Tahmini taşıyıcı oranı, Kuzey Afrika Yahudilerinde 1/6 iken, Askenazi Yahudilerinde 1/135’tir (17). Özellikle Sefardik Yahudileri bildirilen olguların %60’ını oluşturur. Yunanistan, İtalya, İspanya, Lübnan, Japonya ve Avusturya’da da hastalık mevcuttur (18-22). Portekiz, Çin, Afganistan, Mısır ve Macaristan kökenli olgu bildirimleri de görülmüştür.
Ailevi Akdeniz Ateşi fmf Patojenez
Günümüzde AAA hastalığının etyopatojenezi tam olarak kesinleşmemiştir. Mutant MEFV gen ürünü olan pyrinin veya Marenostrinin bozulmuş fonksiyonu, azalmış MEFV mRNA ekspresyonu C5a inhibitör proteininin yetersizliği, lipokortin yetersizliği, katekolaminlerin depolanma ve salıverilme biyoritminde dengesizliği, inflamasyonun rolü, fiziksel ve emosyonel stres, menstürasyon ve enfeksiyonların rolü üzerinde durulmaktadır.
Nötrofiller için kemotaktik etkili olan C5a varlığı güçlü bir inflamasyona neden olmaktadır. Bu inflamasyon belli bir noktadan sonra C5a inhibitör proteini tarafından baskılanmaktadır. Bu protein serozal yüzeylerde bulunan fibroblastlar tarafından üretilmektedir. Nötrofil aracılı inflamasyonu baskılarken İL-8 ‘i de inhibe etmektedir
Mutant olmayan MEFV geninden sentezlenen pyrin molekülü C5a inhibitör düzeylerini yüksek tutarak bazı inflamatuvar yanıtları baskılamaktadır. Mutasyonlara bağlı pyrin disfonksiyonunda inflamasyon tetiklendiğinde C5a inhibitör aktivitesi ve seviyesinin düşük seyretmesini sağlayarak atak gelişmesine neden olmaktadır (24).
M EFV geni, özellikle granülo sit ve mo nositlerde, ayr ıca eozino fil, dendrit ik hücreler ile cilt, sinovya ve peritondaki fibroblastlarda eksprese edilir (25, 26). Dalak, akciğer ve kasta da eksprese edilir (27). Matzner ve arkadaşları AAA hastalarının eklem, peritoneal sıvılarında C5a inhibitör proteinin düşük olduğunu göstermiştir (28, 29). Yine bu çalışmada bu hastalardaki C5a inhibitör düzeylerinin başka nedenli artritli olgulara göre de düşük bulunmuştur.
AAA hastalarının serozal ve sinoviyal yüzeylerde polimorf nüveli lökositlerinin baskın olduğu ve migrasyonunun artığı ve ataksız dönemde de bazı sitokinlerin (IFN-gama, TNF-alfa, IL-1, IL-6 ve IL-8) mRNA üretiminin artığı gösterilmiştir (29, 30, 31).Atak dönemlerinde ise TNF-alfa CRP, IL-6, soluble TNF reseptör süper ailesi IA ve IB, sIL-2r arttığı gösterilmiştir
Fosfalipaz A2 enzim inhibitörü olan lipokortinin genetik defekte bağlı olarak eksik olabileceği ve AAA hastalarında kortikosteroidle tedavinin başarısız olmasının buna bağlı olduğu ileri sürülmüştür (Shohat ve ark).
H ayashi ve Baraket iki araştırıcı katekolamin metabolizmasında düzensiz olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak bu durum diğer araştırmalarla desteklenememiştir.
Ety opatogenezde son zamanlarda pyrin domainleri üzerinde durulmaktadır. 781 aa lik proteinden oluşan pyrin dört farklı domain içermektedir (bkz şekil 1). Bunlar PYD, B30.2 (C terminalinde lokalizedir), B-box ve coiled-coil (CC) domainleridir (33). AAA mutasyonlarının çoğu B30.2 domaininde lokalizedir. Pyrin N terminal domain (PYD) den ASC ( apoptozis ilişkili speck protein ) ile etkilişime girmektedir. Bu protein CARD (caspas recruitment domain) denilen domain içermektedir (34). Pyrinle ilişkide olan ASC proteini caspase-1 ile etkilişime girerek IL-1 beta üretimini inhibe ederken caspase-8 ve NF –Κb ilede etkilişme girerek apoptosize neden olmaktadır. Mutant pyrin molekülünün ASC ile etkileşiminde yukarıda bahsedilen mekanızma işlemeyerek IL-1 üretiminin artması ve lökositlerde apoptozisin inhibe olmasıyla inflmasyon kontrol edilemiyecektir (35, 36).