SOCS3 ve İltihabi Hastaliklar
SOCS3 KO fareler, embriyonik gelişimleri sırasında plesental fonksiyon bozukluğundan dolayı ölmüşlerdir (101,102). Embriyonik ölüme sebep olan SOCS3 delesyonlu fareler tetroploid kurtarma süreci ile yaşatılabilmiştir. Bu çalışmalarda SOCS3’ün embriyonik gelişim açısından temel gereksinim olmadığı, plasental gelişim için temel gereksinim olduğu anlaşılmıştır. Kurtarılmış SOCS3 eksik fareler kalp küçülmesine bağlı prenetal ölüm göstermişlerdir. Buradan SOCS3’ün LIF almacını veya gp130 iletisini düzenlediği ortaya çıkmaktadır (11). SOCS3 KO farelerde yapılan çalışmalar SOCS3’ün IL-6 (103) ve G-CSF’in (104,105) önemli bir negatif düzenleyicisi olduğunu göstermiştir.
SOCS3 ve Doğal Bağışıklık
IL-6, öncül iltihabi bir sitokindir ve pek çok iltihabi hastalıkta önemli görevleri vardır (11). IL-10, bağışıklık sistemini düzenleyen bir sitokindir ve iltihap önleyici rol oynar (11). Bir transkripsiyon faktörü olan STAT3 hem IL-6 hem de IL-10’un işlev göstermesinde temel proteinlerdir. Bu iki karşı etkili sitokinin etkisini STAT3 üzerinden göstermesinin mekanizması tam olarak açık değildir. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda karşıt etki gösteren bu iki sitokinin düzenleyicisi olarak SOCS3 proteini gösterilmiştir. SOCS3 geni eksik veya gp130 almacı SOCS3 bağlanma bölgesinde (Y759F) bir mutasyon taşıyan makrofajlarda hem IL-10 hem de IL-6’da LPS uyarısına bağlı TNF-α üretimi baskılanmıştır (11). SOCS3 proteini yapımı, LPS’ye cevap olarak IL-6 ve IL-10 tarafından güçlü bir şekilde uyarılır (11). Ancak SOCS3, IL-6 almacına bağlandığından seçici olarak sadece IL-6 uyarısını baskılar. SOCS3 IL-10 almacına bağlanmadığından bu uyarıyı baskılamaz (11). SOCS3 geni silinmiş makrofaj ve nötrofillerde, LPS uyarısı ile oluşan ani iltihaba karşı direnç gözlenmiştir (11). SOCS3 geni eksik farelerde IL6, STAT1’i ve INF cevap genlerinin ifadesini güçlü bir şekilde uyarır (11). SOCS3 geni eksik makrofajlarda IL-6’nın temel işlevinin değiştiği görülmüştür (11). Sonuç olarak SOCS3’ün, gp130 ilişkili sitokinlerin biyolojik işlevlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı anlaşılmaktadır.
SOCS3 ve İltihabi Hastalıklar
SOCS3 özellikle IL-6’nın rol aldığı patolojik iltihabi olayların baskılanmasında önemli görev almaktadır (11). İltihabi barsak hastalığı oluşturulmuş farelerin kalın bağırsağındaki epitelyal hücrelerde ve lamina propria hücrelerinde, insan ülseratif kolit ve crohn hastalığında (11) , romotoid artrit hastaların sinovial fibroblastlarında STAT3 etkinliği ve SOCS3 ifadesinin arttığı tespit edilmiştir. Kolit oluşturulmuş farelerde yapılan çalışmalarda STAT3 etkinliği SOCS3 etkinliğinden bir gün önce başlamıştır (11). STAT3 etkinliği üçüncü ve beşinci günlerde açıkça artıp daha sonra azalırken, SOCS3 ifadesi en yüksek seviyeye beşinci günde ulaşmıştır (11). STAT3 fosforilasyonu SOCS3 ifadesinden önce oluşmakta daha sonra negatif geri etki ile SOCS3 ifadesi STAT3 etkinliğini azaltmaktadır.
Adenoviral gen transferi ile SOCS3’ün yüksek ifadesinin deneysel artrit gelişimini önlediği gösterilmiştir. IL-6/STAT3 yolağı, çeşitli sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin üretimini arttırarak, doku hiperplazisi, fibroblast çoğalmasını sağlayarak ve osteoklast etkinliğini arttırarak hastalıkların kronikleşmesinde önemli katkı sağlamaktadır. SOCS3 ifadesi , IL-6 etkisi ile oluşan STAT3 işlevselliğini azaltarak kronik iltihabi hastalıkların oluşum sürecine negatif yönde etki etmektedir.
Gp130 almacı üzerindeki SOCS3 bağlanma bölgesinde mutasyon yapılan deneysel çalışmada RA benzeri eklem hastalığı gelişiminin arttığı gözlenmiştir (108). Bu etki muhtemelen sinoviyal fibroblastların etkinliğinin artmasından dolayı gerçekleşmektedir. Gp130-JAK-STAT yolağına etki eden mekanizmaların tespit edilmesi, yeni iltihap önleyici ilaçların geliştirilmesinde önemli açılımlar sağlayabilir. Diğer yandan SOCS3 ifadesinin artması alerjik yanıtı şiddetlendirebilir (11). Transgenik T hücrelerinde SOCS3 ifadesinin artması Th1 gelişimini engellemiş, Th2 gelişimini arttırmıştır (109). Astımlı ve atopik dermatitli hastaların T lenfositlerinde SOCS3 ifadesinin arttığı tespit edilmiştir (11). T hücrelerinde SOCS3 ifadesinin, Th1/Th2 oranının düzenlenmesinde, dolayısı ile otoimmun iltihabi hastalık süreçlerinde etkisinin olabileceği düşünülmektedir.
İnterlokin 10 Nedir
İnterlökin 10 Nedir
İnterlökin 10 (IL-10), ilk kez sitokin sentez kısıtlayıcı faktör (CSIF) olarak tarif edilmiştir (49). IL-10 bağışıklık yanıtı çok yönlü düzenleyen önemli bir bağışıklık baskılayıcı sitokindir (3). IL-10, iltihap oluşumu ile salgısal bağışık yanıt arasındaki düzenlemenin kontrolünde önemli rol oynar (3). Bu düzenlemeyi İnterlökin 1 beta (IL-1P), tümör nekroz faktör alfa (TNF-a), interferon gama (INF-y), granülosit makrofaj-koloni stimüle eden faktör (GM-CSF), inducible nitrik oksit sentetaz (iNOS) ve siklooksijenaz 2 (COX-2) gibi öncü iltihap aracılarının salınışını kısıtlayarak yapar (4,5). IL-10 temelde myeloid kökenli hücreler tarafından, daha az olarak da T ve B lenfositleri tarafından sürekli üretilir
IL-10 bazı hastalıkların gelişimine zemin hazırlayan diğer bağışık yanıt aracılarının üretimini de düzenleyebilir (3). Bağışık yanıtın baskılanmasına aracılık eden sitokinlerin üretimindeki ince farklılıklar T lenfositlerinin Th1 veya Th2 yönündeki farklılaşmasında anahtar bir rol oynayabilir (49). Örneğin doku nakli sonrası doku reddinde yüksek IL-10 seviyesi arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (51). Ayrıca sistemik lupus eritromatozus (SLE) (52), bulaşıcı hastalıklar (53), tümör ilişkili bağışıklık baskılama (54), gibi durumlarda IL-10 seviyesinin arttığı gözlenmiştir. İltihabi kalın bağırsak hastalığı (55), sedef hastalığı deri değişimleri (56), yaygın astım (57), gibi hastalıklarda IL-10 seviyesi düşük tespit edilmiştir.
IL-10 üretiminin kişiler arasında fark göstermesinin, %50 ile %70 arasında genetik temelinin olduğu ifade edilmektedir (6). IL-10 üretiminde diğer önemli etken bulaşıcı hastalıklardır (6). Ayrıca vücut kütle indeksi, sigara içilmesi ve cinsiyet de üretimde etkilidir
IL-10 geni 1’inci kromozomun uzun kolu 1q31-32 bölgesinde bulunmaktadır (58). Genin özendirici (promoter) bölgesi transkripsiyon başlama bölgesinin yaklaşık 5 kb yukarısındadır ve burada bilinen en az 23 tane tek baz değişiklikleri (SNP) saptanmıştır (58,59). Yapılan çalışmalarda, insan çevresel kan hücreleri vücut dışında mitoz uyarıcılarına maruz bırakıldığında, bireyler arasında IL-10 üretebilme kapasiteleri arasında dikkate değer fark bulunmuştur. Bu farklılığın sebebinin genetik temelli olduğunu düşündürmektedir. Tek yumurta ikizleri, çift yumurta ikizleri ve akraba olmayan bireyler arasında yapılan çalışmalar sonucu IL-10 üretiminde kalıtsal faktörlerin rol aldığı gösterilmiştir. Genetik yapıya göre IL-10 üretim kapasitesi, yüksek, orta ve düşük olarak sınıflandırılmıştır
IL-10 gen ifadesini, genin özendirici bölgesinde bulunan farklı gen çok yapılılıklarının (polimorfizm) etkilediği tespit edilmiştir (7). IL-10 geni özendirici bölgesinde bulunan, -1082 (G/A), -819 (C/T) ve -592 (C/A) tek baz değişimleri sonucu GCC, ACC, ATA olarak belirlenen üç farklı haplotipin IL-10 üretimin seviyesinde etkili oldukları gösterilmiştir (7). Deneysel çalışmalarda çevresel kan hücreleri, LPS (56), concovalin A (8,61) fitohemaglutinin (60) veya anti-CD3 gibi çeşitli mitoz uyarıcılar ile uyarıldığında GCC haplotipinin yüksek, ACC haplotipinin orta ve ATA haplotipinin düşük IL-10 ürettiği gösterilmiştir.
Yapılan bir çalışmada, hastane ortamından kaynaklanmayan pnömonili (community acquired pneumonia, CAP) hastalarda hastalık şiddeti ile IL-10 özendirici bölgesi gen çok yapılılığı arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (9). Hastalığın şiddetinin -1082GG genotipinde, -1082GA ve-1082AA genotiplerine göre daha fazla olduğu tespit edilmiştir (9). Hastalık sonrası hayatta kalan hastalarda, ölen hastalara göre A allelinin G alleline göre belirgin bir şekilde fazla olduğu tespit edilmiştir (9). Daha sonra yapılan bir çalışmada, hastane dışı pnömokokal hastalığı olan kişilerde, -1082G allelinin pnömokok kaynaklı septik sok için yüksek risk taşıdığını göstermişlerdir (62). Başka bir çalışmada, yoğun bakım hastalarda -592A allelinin düşük IL-10 üretimi ve yüksek ölüm oranını ile anlamlı ilişkisinin olduğu gösterilmiştir. Yine Mycobacterium tuberculosis bulaşması olan hastalarda yapılan bir çalışmada -1082G allelinin hastalığa direncin azalmasında ve hastalığın gelişmesinde belirgin bir şekilde etkisinin olduğu saptanmıştır (64). Sağlıklı kan bağışı yapan kişilerin EBV serotipi pozitif ve negatif olanlar tespit edilmiş, bu kişilerden EBV seronegatif olanların diğer gruptan daha fazla -1082G alleli taşıyanlardan oluştuğu gözlenmiştir (65). Bu da -1082 allelinin EBV için koruyucu bir görev aldığını göstermektedir.
İnterlökin 10 (IL-10), ilk kez sitokin sentez kısıtlayıcı faktör (CSIF) olarak tarif edilmiştir (49). IL-10 bağışıklık yanıtı çok yönlü düzenleyen önemli bir bağışıklık baskılayıcı sitokindir (3). IL-10, iltihap oluşumu ile salgısal bağışık yanıt arasındaki düzenlemenin kontrolünde önemli rol oynar (3). Bu düzenlemeyi İnterlökin 1 beta (IL-1P), tümör nekroz faktör alfa (TNF-a), interferon gama (INF-y), granülosit makrofaj-koloni stimüle eden faktör (GM-CSF), inducible nitrik oksit sentetaz (iNOS) ve siklooksijenaz 2 (COX-2) gibi öncü iltihap aracılarının salınışını kısıtlayarak yapar (4,5). IL-10 temelde myeloid kökenli hücreler tarafından, daha az olarak da T ve B lenfositleri tarafından sürekli üretilir
IL-10 bazı hastalıkların gelişimine zemin hazırlayan diğer bağışık yanıt aracılarının üretimini de düzenleyebilir (3). Bağışık yanıtın baskılanmasına aracılık eden sitokinlerin üretimindeki ince farklılıklar T lenfositlerinin Th1 veya Th2 yönündeki farklılaşmasında anahtar bir rol oynayabilir (49). Örneğin doku nakli sonrası doku reddinde yüksek IL-10 seviyesi arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (51). Ayrıca sistemik lupus eritromatozus (SLE) (52), bulaşıcı hastalıklar (53), tümör ilişkili bağışıklık baskılama (54), gibi durumlarda IL-10 seviyesinin arttığı gözlenmiştir. İltihabi kalın bağırsak hastalığı (55), sedef hastalığı deri değişimleri (56), yaygın astım (57), gibi hastalıklarda IL-10 seviyesi düşük tespit edilmiştir.
IL-10 üretiminin kişiler arasında fark göstermesinin, %50 ile %70 arasında genetik temelinin olduğu ifade edilmektedir (6). IL-10 üretiminde diğer önemli etken bulaşıcı hastalıklardır (6). Ayrıca vücut kütle indeksi, sigara içilmesi ve cinsiyet de üretimde etkilidir
IL-10 geni 1’inci kromozomun uzun kolu 1q31-32 bölgesinde bulunmaktadır (58). Genin özendirici (promoter) bölgesi transkripsiyon başlama bölgesinin yaklaşık 5 kb yukarısındadır ve burada bilinen en az 23 tane tek baz değişiklikleri (SNP) saptanmıştır (58,59). Yapılan çalışmalarda, insan çevresel kan hücreleri vücut dışında mitoz uyarıcılarına maruz bırakıldığında, bireyler arasında IL-10 üretebilme kapasiteleri arasında dikkate değer fark bulunmuştur. Bu farklılığın sebebinin genetik temelli olduğunu düşündürmektedir. Tek yumurta ikizleri, çift yumurta ikizleri ve akraba olmayan bireyler arasında yapılan çalışmalar sonucu IL-10 üretiminde kalıtsal faktörlerin rol aldığı gösterilmiştir. Genetik yapıya göre IL-10 üretim kapasitesi, yüksek, orta ve düşük olarak sınıflandırılmıştır
IL-10 gen ifadesini, genin özendirici bölgesinde bulunan farklı gen çok yapılılıklarının (polimorfizm) etkilediği tespit edilmiştir (7). IL-10 geni özendirici bölgesinde bulunan, -1082 (G/A), -819 (C/T) ve -592 (C/A) tek baz değişimleri sonucu GCC, ACC, ATA olarak belirlenen üç farklı haplotipin IL-10 üretimin seviyesinde etkili oldukları gösterilmiştir (7). Deneysel çalışmalarda çevresel kan hücreleri, LPS (56), concovalin A (8,61) fitohemaglutinin (60) veya anti-CD3 gibi çeşitli mitoz uyarıcılar ile uyarıldığında GCC haplotipinin yüksek, ACC haplotipinin orta ve ATA haplotipinin düşük IL-10 ürettiği gösterilmiştir.
Yapılan bir çalışmada, hastane ortamından kaynaklanmayan pnömonili (community acquired pneumonia, CAP) hastalarda hastalık şiddeti ile IL-10 özendirici bölgesi gen çok yapılılığı arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (9). Hastalığın şiddetinin -1082GG genotipinde, -1082GA ve-1082AA genotiplerine göre daha fazla olduğu tespit edilmiştir (9). Hastalık sonrası hayatta kalan hastalarda, ölen hastalara göre A allelinin G alleline göre belirgin bir şekilde fazla olduğu tespit edilmiştir (9). Daha sonra yapılan bir çalışmada, hastane dışı pnömokokal hastalığı olan kişilerde, -1082G allelinin pnömokok kaynaklı septik sok için yüksek risk taşıdığını göstermişlerdir (62). Başka bir çalışmada, yoğun bakım hastalarda -592A allelinin düşük IL-10 üretimi ve yüksek ölüm oranını ile anlamlı ilişkisinin olduğu gösterilmiştir. Yine Mycobacterium tuberculosis bulaşması olan hastalarda yapılan bir çalışmada -1082G allelinin hastalığa direncin azalmasında ve hastalığın gelişmesinde belirgin bir şekilde etkisinin olduğu saptanmıştır (64). Sağlıklı kan bağışı yapan kişilerin EBV serotipi pozitif ve negatif olanlar tespit edilmiş, bu kişilerden EBV seronegatif olanların diğer gruptan daha fazla -1082G alleli taşıyanlardan oluştuğu gözlenmiştir (65). Bu da -1082 allelinin EBV için koruyucu bir görev aldığını göstermektedir.
Tuberküloz Menenjit
Tüberküloz Menenjit
Tüberkülozun en ağır klinik formu, merkezi sinir sistemi tüberkülozudur. Tüberküloz menenjit olgularının çoğunluğunda etken Mycobacterium tuberculosis’dir . Bovin tipi tüberküloz basili çok az vakada etkendir. Atipik mikobakteriler de nadiren menenjit etkeni olabilirler. HIV bulaşmış hastalarda en sık mikobakteriyel etken M.avium’ dır. M. avium karmaşık bulaşması, ileri evre HIV infeksiyonunda sık görülmesine rağmen, merkezi sinir sistemi tutulumu nadirdir Tüberküloz menenjitin görülme sıklığı toplumda tüberkülozun yaygınlığı ile paraleldir. Her yaşta görülebilir. Çocukluk çağında, özellikle ilk beş yaşta sık görülür.
Genellikle ilk infeksiyonun yan etkisi olarak gelişir. Erişkin yaş gurubunda ise, her yaşta görülmesine rağmen en fazla 25-45 yaş arasında görülmektedir. HIV’li hastalarda tüberküloz önemli bir bulaşma etkenidir (27). HIV bulaşmış tüberküloz hastalarında, tüberküloz menenjit gelişme oranı, HIV bulaşmamış tüberkülozlu hastalara göre daha yüksektir. Bu oran HIV bulaşmış olanlarda %10 iken, HIV bulaşmamışlarda %2’dir
Patogenez ve Patoloji
Tüberküloz menenjit ilk bulaşımın erken veya geç yan etkisi olarak gelişir (27). Kronik tüberküloz seyri esnasında veya tedavi edilmeyen hastalarda terminal yan etki olarak da gelişebilir (27). Her iki durumda da infeksiyon MSS’ne dolaşım yoluyla ulaşır (27). Beslenme bozukluğu, alkolizm, diyabet ve hücresel bağışıklığın baskılanması tüberküloz görülme sıklığını arttırmaktadır. Bu faktörlerin tüberküloz menenjit gelişmesindeki rolü tam açık değildir
Tüberküloz menenjitte lezyon daha çok beynin bazal yüzündeki meninksleri tutar, konveks kısmı pek etkilemez. Yoğun salgı interpedinküler ve pontin sisternaları doldurur (43). Bu, lateral sulkuslara ve sisterna ambiens, arkada sisterna magna ve önde de kiazmatik sisternaya kadar uzanır. Bazal kısımda kafa çiftleri ve büyük damarlar, ventriküllerde koroid pleksuslar salgı ile kaplanır. Mikroskobik olarak, salgı, kazeifikasyon odakları ile lenfosit ve plazma hücrelerinden zengin bir özellik gösterir (17). Vaskülit, tüberküloz menenjitin önemli karakteridir (43). Bazal damarlar, hem arterler hem de venler tutulur. Lokal ven ve arteriyel vaskülitler anevrizmalara, trombozis ve fokal hemorajik infarktlara yol açabilir (43). Salgı ile kaplı alanların altında beyin dokusunda da iltihabi değişiklik gözlenir; ödem, perivasküler infiltrasyon ve mikroglial reaksiyon (44). Vaskülite bağlı iskemik değişikliklerden infarktüse kadar giden beyin dokusu patolojisi gözlenir (44). Hemen hemen bütün tüberküloz menenjit vakalarında az da olsa hidrosefali gözlenir (44). Salgıya bağlı BOS dolaşımı bozulur. Hastalığın geç döneminde ise araknoid yapışıklığa bağlı hidrosefali gelişir.
Tüberkülozun en ağır klinik formu, merkezi sinir sistemi tüberkülozudur. Tüberküloz menenjit olgularının çoğunluğunda etken Mycobacterium tuberculosis’dir . Bovin tipi tüberküloz basili çok az vakada etkendir. Atipik mikobakteriler de nadiren menenjit etkeni olabilirler. HIV bulaşmış hastalarda en sık mikobakteriyel etken M.avium’ dır. M. avium karmaşık bulaşması, ileri evre HIV infeksiyonunda sık görülmesine rağmen, merkezi sinir sistemi tutulumu nadirdir Tüberküloz menenjitin görülme sıklığı toplumda tüberkülozun yaygınlığı ile paraleldir. Her yaşta görülebilir. Çocukluk çağında, özellikle ilk beş yaşta sık görülür.
Genellikle ilk infeksiyonun yan etkisi olarak gelişir. Erişkin yaş gurubunda ise, her yaşta görülmesine rağmen en fazla 25-45 yaş arasında görülmektedir. HIV’li hastalarda tüberküloz önemli bir bulaşma etkenidir (27). HIV bulaşmış tüberküloz hastalarında, tüberküloz menenjit gelişme oranı, HIV bulaşmamış tüberkülozlu hastalara göre daha yüksektir. Bu oran HIV bulaşmış olanlarda %10 iken, HIV bulaşmamışlarda %2’dir
Patogenez ve Patoloji
Tüberküloz menenjit ilk bulaşımın erken veya geç yan etkisi olarak gelişir (27). Kronik tüberküloz seyri esnasında veya tedavi edilmeyen hastalarda terminal yan etki olarak da gelişebilir (27). Her iki durumda da infeksiyon MSS’ne dolaşım yoluyla ulaşır (27). Beslenme bozukluğu, alkolizm, diyabet ve hücresel bağışıklığın baskılanması tüberküloz görülme sıklığını arttırmaktadır. Bu faktörlerin tüberküloz menenjit gelişmesindeki rolü tam açık değildir
Tüberküloz menenjitte lezyon daha çok beynin bazal yüzündeki meninksleri tutar, konveks kısmı pek etkilemez. Yoğun salgı interpedinküler ve pontin sisternaları doldurur (43). Bu, lateral sulkuslara ve sisterna ambiens, arkada sisterna magna ve önde de kiazmatik sisternaya kadar uzanır. Bazal kısımda kafa çiftleri ve büyük damarlar, ventriküllerde koroid pleksuslar salgı ile kaplanır. Mikroskobik olarak, salgı, kazeifikasyon odakları ile lenfosit ve plazma hücrelerinden zengin bir özellik gösterir (17). Vaskülit, tüberküloz menenjitin önemli karakteridir (43). Bazal damarlar, hem arterler hem de venler tutulur. Lokal ven ve arteriyel vaskülitler anevrizmalara, trombozis ve fokal hemorajik infarktlara yol açabilir (43). Salgı ile kaplı alanların altında beyin dokusunda da iltihabi değişiklik gözlenir; ödem, perivasküler infiltrasyon ve mikroglial reaksiyon (44). Vaskülite bağlı iskemik değişikliklerden infarktüse kadar giden beyin dokusu patolojisi gözlenir (44). Hemen hemen bütün tüberküloz menenjit vakalarında az da olsa hidrosefali gözlenir (44). Salgıya bağlı BOS dolaşımı bozulur. Hastalığın geç döneminde ise araknoid yapışıklığa bağlı hidrosefali gelişir.