Nitrik Oksid ve Kalp Damar Fizyolojisindeki Rolü
Nitrik oksid 1995 yılında keşfedilmiş olup, 1998 yılında Nobel’e konu olmuştur. NO’in bulunmasından kısa bir süre sonra endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) klonlandı ve bu enzimin substratı olan L-Arginin tanımlandı (10, 11, 12, 13). NO endotelden üretilip salgılanan ve damar düz kasının gevşemesini sağlayan gevşetici faktördür (EDRF) (10, 11, 14, 15). NO, bölgesel vasküler denge için esansiyel olup, kimyasal olarak stabil olmayan bir serbest radikaldir. 5-10 saniye arasında değişen yarı ömrü nedeniyle hücre dışı alanda lokal bir etkiye sahiptir. NO, tüm nitrovazodilatatörlerin aktif komponentidir (10, 12,16) Düz kas hücrelerinin gevşetilmesi, trombosit aktivasyonu inhibisyonu, damar düz kas hücrelerinde büyüme ve göçün baskılanması ile damar duvarında sentezlenen endotelinin düzenlenmesi NO’in başlıca görevleridir (17, 18). NO eksikliğinde vasküler endotelin artışına bağlı olarak periferik dirençte artış meydana gelir (19, 20, 21). NO, hemoglobin tarafından etkisizleştirilir.
NO sentezine etkili olan başlıca uyaranlar; kan akımının damar üzerinde oluşturduğu basınç, asetilkolin ve bradikinindir (20, 22, 23). Asetilkolin, endotel hücre yüzeyinde bulunan G-reseptörüne bağlandığında G-reseptöründe yapısal değişiklik meydana gelir ve fosfolipaz-C aktiflenir. Aktiflenen fosfolipaz-C, fosfatidilinozitolbifosfatı (PIP2) inositoltrifosfata (IP3) dönüştürür. Sitoplazmada IP3 seviyesinin artışı endoplazmik retikulumda depolanan Ca2+’un sitoplazmaya geçişini tetikler. Sitozolde oluşan Ca2+/kalmodulin kompleksinin NOS’ı aktiflemesi sonucu L-arginin ve O2’ den, sitrülin ve NO sentezlenir
NO, damar yeniden yapılanması ile anjiogenezise ve aterosklerozun patogenezine katılır. Bu yönden, kalp nakli yapılan bazı hastalarda, kalp damarlarında hızla gelişen bir ateroskleroz görülmesi bu olayın endotel harabiyeti ile tetiklendiğini düşündürmektedir. Angina tedavisinde büyük değeri olan nitrogliserin ve diğer nitrovazodilatatörler, guanilil siklazı, tıpkı NO gibi uyararak etki gösterir.
Dolasim Sisteminin Gorevleri
Dolaşım Sisteminin Görevleri ve Düzenleyici Mekanizmalar
Dolaşımın sisteminin görevi, besinleri dokulara taşımak, artık maddeleri dokulardan uzaklaştırmak, hormonları vücudun bir bölümünden diğerine taşımak ve genel olarak tüm hücrelerin optimal işlev görebilmesi ve yaşayabilmesi için tüm doku sıvılarında uygun çevreyi korumaktır. Vücuttaki bütün dokuların kan akımı daima doku ihtiyaçlarına göre hassas biçimde kontrol edilir. Dolaşım sistemi, arteryel basıncı düzenleyen yaygın bir sistemle donatılmıştır
Kardiyovasküler düzenleyici mekanizmalar, etkin dokulara kan sağlanmasını arttırır ve kanın yeniden dağılımı ile vücuttan ısı kaybını azaltır ya da çoğaltır. Kanama gibi durumlarda kardiyovasküler düzenleyici mekanizmalar, kalp ve beyinin kanlanmasını sürdürür. Dolaşıma ait ayarlamalar; kalbin dakika atım hacmi (debi), arteriyollerin çapı veya venlerde göllenmiş kan miktarı değiştirilerek yapılır. Arteriyollerin çapı, otoregülasyonun bir parçası olarak ayarlanır. Ayrıca bu çap, etkin dokularda yerel olarak üretilen vazodilatatör metabolitler tarafından arttırılır, endotelden salınan maddelerden etkilenir ve sistemik dolaşımda bulunan vazoaktif maddeler ve arteriyolleri inerve eden sinirler tarafından sistemik olarak düzenlenir. Venlerin çapı da, dolaşımdaki vazoaktif maddeler ve vazomotor sinirler tarafından etkilenir. Sistemik düzenleyici mekanizmalar, yerel mekanizmalarla işbirliği yaparak, bütün vücutta damar yanıtlarını ayarlar.
Damarların büzülmesi (vazokonstriksiyon) ve genişlemesi (vazodilatasyon) genellikle, direnç damarlarının daralması ve genişlemesini belirtmek için kullanılır. Dokuların kendi kan akımını düzenleme yeteneği, özdüzenleme (otoregülasyon) olarak adlandırılır. Damar yataklarının çoğu, damar direncindeki değişikliklerin perfüzyon basıncında yaptığı orta şiddette değişimleri karşılayacak özelliktedir. Bu yolla kan akımı olabildiğince sabit tutulur. Damar genişletici maddeler etkin dokularda birikme eğilimindedir ve bu metabolitler, otoregülasyona da katkıda bulunur. Kan akımı azaldığında damar genişletici maddeler birikerek damarları genişletir. Kan akımı arttığı zaman ise bu metabolitler dokudan yıkanarak uzaklaştırılırlar. Damarda genişleme yapan metabolik değişiklikler arasında, azalmış O2 basıncı ve düşük pH yer alır. Bu değişiklikler, arteriyoller ve prekapiller sfinkterlerin gevşemesine neden olur. Artmış CO2 basıncı ve osmolarite de damarları genişletir. K+, yerel olarak birikerek damar gevşetici etki gösteren bir diğer maddedir. Laktat da dilatasyona katkıda bulunabilir. Hasarlı dokularda harap olan hücrelerden serbest kalan histamin kapiller
geçirgenliği artırır. Böylece histamin, inflamasyon bölgelerindeki şişmenin bir bölümünden sorumlu olabilir. Kalp kasında damar gevşetici rolü olan adenozinin, iskelet kasında böyle bir etkisi yoktur. Adenozin, aynı zamanda noradrenalin salınımını da engeller.
Endotel hücreleri bir çok büyüme faktörleri ve vazoaktif maddeler salgılar. Vazoaktif maddeler arasında prostaglandinler, tromboksanlar, NO ve endotelinler sayılabilir (9).
Prostasiklin ve Tromboksan A2
Prostasiklin endotel hücreleri tarafından, tromboksan A2 ise trombositler tarafından, siklooksijenaz yolu ile ortak öncül maddeleri olan araşidonik asitten üretilir. Tromboksan A2 trombosit kümelenmesi ve damar büzülmesini uyarırken, prostasiklin trombosit kümelenmesini önler ve vazodilatasyona neden olur. Tromboksan A2 ve prostasiklin arasındaki denge bölgesel trombosit kümelenmesi ve pıhtı oluşumunu artırırken, pıhtının aşırı yayılmasını önler ve pıhtı çevresindeki kan akımının devamlılığını sağlar
Dolaşımın sisteminin görevi, besinleri dokulara taşımak, artık maddeleri dokulardan uzaklaştırmak, hormonları vücudun bir bölümünden diğerine taşımak ve genel olarak tüm hücrelerin optimal işlev görebilmesi ve yaşayabilmesi için tüm doku sıvılarında uygun çevreyi korumaktır. Vücuttaki bütün dokuların kan akımı daima doku ihtiyaçlarına göre hassas biçimde kontrol edilir. Dolaşım sistemi, arteryel basıncı düzenleyen yaygın bir sistemle donatılmıştır
Kardiyovasküler düzenleyici mekanizmalar, etkin dokulara kan sağlanmasını arttırır ve kanın yeniden dağılımı ile vücuttan ısı kaybını azaltır ya da çoğaltır. Kanama gibi durumlarda kardiyovasküler düzenleyici mekanizmalar, kalp ve beyinin kanlanmasını sürdürür. Dolaşıma ait ayarlamalar; kalbin dakika atım hacmi (debi), arteriyollerin çapı veya venlerde göllenmiş kan miktarı değiştirilerek yapılır. Arteriyollerin çapı, otoregülasyonun bir parçası olarak ayarlanır. Ayrıca bu çap, etkin dokularda yerel olarak üretilen vazodilatatör metabolitler tarafından arttırılır, endotelden salınan maddelerden etkilenir ve sistemik dolaşımda bulunan vazoaktif maddeler ve arteriyolleri inerve eden sinirler tarafından sistemik olarak düzenlenir. Venlerin çapı da, dolaşımdaki vazoaktif maddeler ve vazomotor sinirler tarafından etkilenir. Sistemik düzenleyici mekanizmalar, yerel mekanizmalarla işbirliği yaparak, bütün vücutta damar yanıtlarını ayarlar.
Damarların büzülmesi (vazokonstriksiyon) ve genişlemesi (vazodilatasyon) genellikle, direnç damarlarının daralması ve genişlemesini belirtmek için kullanılır. Dokuların kendi kan akımını düzenleme yeteneği, özdüzenleme (otoregülasyon) olarak adlandırılır. Damar yataklarının çoğu, damar direncindeki değişikliklerin perfüzyon basıncında yaptığı orta şiddette değişimleri karşılayacak özelliktedir. Bu yolla kan akımı olabildiğince sabit tutulur. Damar genişletici maddeler etkin dokularda birikme eğilimindedir ve bu metabolitler, otoregülasyona da katkıda bulunur. Kan akımı azaldığında damar genişletici maddeler birikerek damarları genişletir. Kan akımı arttığı zaman ise bu metabolitler dokudan yıkanarak uzaklaştırılırlar. Damarda genişleme yapan metabolik değişiklikler arasında, azalmış O2 basıncı ve düşük pH yer alır. Bu değişiklikler, arteriyoller ve prekapiller sfinkterlerin gevşemesine neden olur. Artmış CO2 basıncı ve osmolarite de damarları genişletir. K+, yerel olarak birikerek damar gevşetici etki gösteren bir diğer maddedir. Laktat da dilatasyona katkıda bulunabilir. Hasarlı dokularda harap olan hücrelerden serbest kalan histamin kapiller
geçirgenliği artırır. Böylece histamin, inflamasyon bölgelerindeki şişmenin bir bölümünden sorumlu olabilir. Kalp kasında damar gevşetici rolü olan adenozinin, iskelet kasında böyle bir etkisi yoktur. Adenozin, aynı zamanda noradrenalin salınımını da engeller.
Endotel hücreleri bir çok büyüme faktörleri ve vazoaktif maddeler salgılar. Vazoaktif maddeler arasında prostaglandinler, tromboksanlar, NO ve endotelinler sayılabilir (9).
Prostasiklin ve Tromboksan A2
Prostasiklin endotel hücreleri tarafından, tromboksan A2 ise trombositler tarafından, siklooksijenaz yolu ile ortak öncül maddeleri olan araşidonik asitten üretilir. Tromboksan A2 trombosit kümelenmesi ve damar büzülmesini uyarırken, prostasiklin trombosit kümelenmesini önler ve vazodilatasyona neden olur. Tromboksan A2 ve prostasiklin arasındaki denge bölgesel trombosit kümelenmesi ve pıhtı oluşumunu artırırken, pıhtının aşırı yayılmasını önler ve pıhtı çevresindeki kan akımının devamlılığını sağlar
Kalp Damar Sistemi Fizyolojisi
Kalp Damar Sistemi
Kalp Damar Fizyolojisi
Kalp gerçekte iki ayrı pompadan oluşur; Akciğerlere kan pompalayan sağ kalp ve çevre organlara kan pompalayan sol kalp. Bunların her biri, bir atrium ve bir ventrikülden oluşan iki bölmeli atım pompasıdır. Atrium, ventrikül için zayıf bir hazırlayıcı pompa işlevi görerek kanı ventrikül içine yöneltir. Ventrikül ise, kanı ya pulmoner ya da periferik dolaşıma iten ana kuvveti sağlar (1). Bir kalp atımının başlangıcından, bir sonraki kalp atımının başlangıcına kadar gerçekleşen kalp olaylarına, kalp döngüsü denir. Dolaşım sistemi sistemik ve pulmoner dolaşım olmak üzere iki bölümde incelenir.
Arter Yapısı
Normal bir arterde içteki intima tabakasında endotel hücreleri bulunur. Endotel hücrelerinin görevleri antitrombotik olarak kan dolaşımını devam ettirmek, damar duvarına materyal girişine karşı bariyer oluşturmak ve düz kas hücre fonksiyonlarını düzenlemektir. Arterin media tabakasında bulunan düz kas hücreleri damar tonusunu ayarlar. Bu aradaki destek dokuyu sağlayan unsurlar ise ekstrasellüler fibriller ve proteoglikanlar’ dır. Gevşek bir bağ dokudan oluşan adventisya tabakası içinde fibroblast, ekstrasellüler matriks ve vazo vazorum bulunur.
Tunika intima: Bazal lamina üzerinde bulunan endotel hücre tabakası olan tunika intima heterojen bir yapıya sahiptir. Endotel hücreleri doğrudan kan ile temasta bulunarak iç yüzey tabakasını oluştururlar. Vasküler denge için önemli basamaklar endotel hücreleri tarafından yürütülmektedir
Endotel hücre tabakası; kollojen IV, laminin, fibronektin gibi kollajen tipte bileşimler ve başka hücre dışı matriks moleküllerinin oluşturduğu bazal membran üzerinde yer almışlardır (3, 4). Atardamar ağacında bazı yerler diğerlerine göre ateroskleroza yol açmadan daha kalın intima tabakaları oluşturmaktadır. Diffüz intima kalınlaşması, lipid birikiminden bağımsız olarak ve büyük ölçüde aterom oluşumuna sebep vermeden gelişebilir
Sağlıklı damarlarda endotel: trombomodülin, heparin sülfat, doku faktör inhibitörü ve aneksin V’ i salgılayarak kanın pıhtılaşmasına engel olur (5). Endotel hücrelerinin ürettiği plazminojen aktivatörlerle sağlıklı endotel hücrelerin yüzeylerinde tromboz tehlikesi olduğu durumlarda fibrinolitik mekanizma harekete geçmektedir (6). Endotelin gördüğü zarar nedeniyle vasküler geçirgenlik artması sonucu, lipid, monosit ve düz kas hücreleri daha kolay intimaya geçip birikebilirler. Düz kas hücreleri çoğalır ve kan pıhtılaşmasında bir artış meydana gelir. Pıhtılaşma düz kas hücreleri ile makrofajların proliferasyonunu kolaylaştırabilir
Endotel hücreleri, nitrik oksit (NO) üretip salgılayarak düz kas hücrelerine gevşeme sinyalini verir. NO, kolayca membranlardan geçebildiği için, üretildiği hücreden doğrudan komşu hücrelere ulaşabilmektedir. 5-10 saniye arasında değişen çok kısa yarı ömrü nedeniyle, hücre dışı alanda sadece bölgesel bir etkiye sahiptir. Endotel hücreleri, sinir ile düz kas hücreleri arasında asetilkolin ile sinyal bağlantısı kurmaktadır. Asetilkolin, sinir hücreleri tarafından kan damarlarına salgılanmaktadır
Koroner Dolaşım
Koroner kan akımı hemen hemen tümüyle kasın oksijen gereksinimiyle orantılı olarak düzenlenir. Kan akımı, kalbin metabolik oksijen tüketimiyle orantılı olarak artar (1). Artan O2 gereksinimi, koroner vasküler dirençte azalma yani kan akımının artışı ile karşılanır. Egzersiz veya stres şartlarında oksijen gereksinimi artınca koroner vasküler direnç azalarak yeterli kan ve oksijen temin edilir.İstirahatte kalp debisinin % 5’i koroner arter sisteminden geçer. Bu geçiş daha çok ventrikül diyastolünde olur. Sistolde kasılmış olan sol ventrikülün kas içi basıncı, kalp içi basınçtan daha yüksektir ve intramiyokardiyal arteriyoller sistolde sıkılaşırlar. Sağ ventrikülün sistolik basıncı düşük olduğundan bu özellikler sağ ventrikül için geçerli değildir. Yine de epikardiyal koroner arterlerde sistolde az bir akım olabilmektedir. Sol ventrikül kasının kanlanmasını veya oksijen teminini etkileyen faktörler; diyastol süresi, aortanın diyastolik basıncı, koroner arter sisteminin çapı ve direncidir. Koroner arterioller kan akımını 5 kat arttıracak şekilde genişleyebilirler. Koroner aterosklerozunda büyük arterlerin direncinin koroner arter hastalığında (KAH) arttığı bilinmektedir. Koroner kan akımının belirti verecek kadar azalabilmesi için damar çapının 2/3 oranında daralması gerekir
Kalp Damar Fizyolojisi
Kalp gerçekte iki ayrı pompadan oluşur; Akciğerlere kan pompalayan sağ kalp ve çevre organlara kan pompalayan sol kalp. Bunların her biri, bir atrium ve bir ventrikülden oluşan iki bölmeli atım pompasıdır. Atrium, ventrikül için zayıf bir hazırlayıcı pompa işlevi görerek kanı ventrikül içine yöneltir. Ventrikül ise, kanı ya pulmoner ya da periferik dolaşıma iten ana kuvveti sağlar (1). Bir kalp atımının başlangıcından, bir sonraki kalp atımının başlangıcına kadar gerçekleşen kalp olaylarına, kalp döngüsü denir. Dolaşım sistemi sistemik ve pulmoner dolaşım olmak üzere iki bölümde incelenir.
Arter Yapısı
Normal bir arterde içteki intima tabakasında endotel hücreleri bulunur. Endotel hücrelerinin görevleri antitrombotik olarak kan dolaşımını devam ettirmek, damar duvarına materyal girişine karşı bariyer oluşturmak ve düz kas hücre fonksiyonlarını düzenlemektir. Arterin media tabakasında bulunan düz kas hücreleri damar tonusunu ayarlar. Bu aradaki destek dokuyu sağlayan unsurlar ise ekstrasellüler fibriller ve proteoglikanlar’ dır. Gevşek bir bağ dokudan oluşan adventisya tabakası içinde fibroblast, ekstrasellüler matriks ve vazo vazorum bulunur.
Tunika intima: Bazal lamina üzerinde bulunan endotel hücre tabakası olan tunika intima heterojen bir yapıya sahiptir. Endotel hücreleri doğrudan kan ile temasta bulunarak iç yüzey tabakasını oluştururlar. Vasküler denge için önemli basamaklar endotel hücreleri tarafından yürütülmektedir
Endotel hücre tabakası; kollojen IV, laminin, fibronektin gibi kollajen tipte bileşimler ve başka hücre dışı matriks moleküllerinin oluşturduğu bazal membran üzerinde yer almışlardır (3, 4). Atardamar ağacında bazı yerler diğerlerine göre ateroskleroza yol açmadan daha kalın intima tabakaları oluşturmaktadır. Diffüz intima kalınlaşması, lipid birikiminden bağımsız olarak ve büyük ölçüde aterom oluşumuna sebep vermeden gelişebilir
Sağlıklı damarlarda endotel: trombomodülin, heparin sülfat, doku faktör inhibitörü ve aneksin V’ i salgılayarak kanın pıhtılaşmasına engel olur (5). Endotel hücrelerinin ürettiği plazminojen aktivatörlerle sağlıklı endotel hücrelerin yüzeylerinde tromboz tehlikesi olduğu durumlarda fibrinolitik mekanizma harekete geçmektedir (6). Endotelin gördüğü zarar nedeniyle vasküler geçirgenlik artması sonucu, lipid, monosit ve düz kas hücreleri daha kolay intimaya geçip birikebilirler. Düz kas hücreleri çoğalır ve kan pıhtılaşmasında bir artış meydana gelir. Pıhtılaşma düz kas hücreleri ile makrofajların proliferasyonunu kolaylaştırabilir
Endotel hücreleri, nitrik oksit (NO) üretip salgılayarak düz kas hücrelerine gevşeme sinyalini verir. NO, kolayca membranlardan geçebildiği için, üretildiği hücreden doğrudan komşu hücrelere ulaşabilmektedir. 5-10 saniye arasında değişen çok kısa yarı ömrü nedeniyle, hücre dışı alanda sadece bölgesel bir etkiye sahiptir. Endotel hücreleri, sinir ile düz kas hücreleri arasında asetilkolin ile sinyal bağlantısı kurmaktadır. Asetilkolin, sinir hücreleri tarafından kan damarlarına salgılanmaktadır
Koroner Dolaşım
Koroner kan akımı hemen hemen tümüyle kasın oksijen gereksinimiyle orantılı olarak düzenlenir. Kan akımı, kalbin metabolik oksijen tüketimiyle orantılı olarak artar (1). Artan O2 gereksinimi, koroner vasküler dirençte azalma yani kan akımının artışı ile karşılanır. Egzersiz veya stres şartlarında oksijen gereksinimi artınca koroner vasküler direnç azalarak yeterli kan ve oksijen temin edilir.İstirahatte kalp debisinin % 5’i koroner arter sisteminden geçer. Bu geçiş daha çok ventrikül diyastolünde olur. Sistolde kasılmış olan sol ventrikülün kas içi basıncı, kalp içi basınçtan daha yüksektir ve intramiyokardiyal arteriyoller sistolde sıkılaşırlar. Sağ ventrikülün sistolik basıncı düşük olduğundan bu özellikler sağ ventrikül için geçerli değildir. Yine de epikardiyal koroner arterlerde sistolde az bir akım olabilmektedir. Sol ventrikül kasının kanlanmasını veya oksijen teminini etkileyen faktörler; diyastol süresi, aortanın diyastolik basıncı, koroner arter sisteminin çapı ve direncidir. Koroner arterioller kan akımını 5 kat arttıracak şekilde genişleyebilirler. Koroner aterosklerozunda büyük arterlerin direncinin koroner arter hastalığında (KAH) arttığı bilinmektedir. Koroner kan akımının belirti verecek kadar azalabilmesi için damar çapının 2/3 oranında daralması gerekir