Gebelikte Trombofili
Gebelik kayıplarında plasentasyon bozukluğu ve plesanta damar yapısında mikrotubuluslar dikkat çekici ölçüde artmış olarak tespit edilmiştir. Koagulasyon ve fibrinolitik yolların çoğu embriyonun plesantasyonu ve trofoblastların invazyonu sırasında görev yapar
Prokoagulan faktörlerin düzeyindeki artış, doğal antikoagulanların düzeyindeki azalma ve fibrinolizdeki azalma gebelikte hiperkoagulatatif durumun ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Gebelikte özellikle ovulasyon, implantasyon ve plasentasyon aşamasında hemostatik sistem çok önemlidir. Gebelikte hemostatik sistemde önemli değişiklikler olmakta ve bunun neticesinde hemostatik mekanizmalar trombus oluşmasına yatkın olan yeni bir dengeye kavuşmaktadır. Fetoplasental dolaşımın sağlıklı olması gebeliğin devamlılığında çok önemlidir. Hemostatik sistemdeki gebelik boyunca oluşan değişiklikler işte bu çok önemli olan fetoplasental dolaşımın gerçekleşmesini sağlar
Gebeliğin ikinci tremesterından itibaren Faktör VII, VIII, X ve fibrinojen düzeyleri yükselmeye başlarken bunları dengelemesi gereken antitrombin III, protein C ve S ise koagulanları dengeleyecek oranda artmaz. Protein S düzeyleri %40-50 oranlarında düşerken antitrombin III ve protein C düzeyleri sabit kalır (92). Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) ve plasminojen aktivatör inhibitörü 2 düzeyleri gebelik boyunca sürekli artar. PAI-1 endotelyal hücreler tarafından salınır ve plasminojen aktivatörünü inhibe eder. PAI-2 ise trofoblastlar tarafından üretilir ve plasental gelişimi kontrol eder. Trombosit aktivasyonunda da belirgin artış görülür, tromboksan üretimindeki artış prostasiklinin antiagretuar etkisine karşı trombosit sensitivitesindeki azalma gebeliğin protrombik durumuna katkıda bulunur. Gebelikteki hemostatik değişiklikler koagulasyonu tetikler
İmplantasyonun kolaylaşmasında ürokinaz plazminojen aktivatörü (UPA) önemli bir ajandır. Maternal venöz sinüslerde bulunan UPA plazminin üretimini tetikler. Bu ajan gebeliklte birinci trimester boyunca eksprese edilir
Gebelikte trofoblast invazyonu plazminojen düzeyinin dengelenmesiyle direk bağlantılıdır. Trofoblast invazyon bozuluğu tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda, preeklamsili ve IUGR’li gebelerin plasentalarından yapılan plasental yatak biopsilerinde gözlenmiştir.
Sağlıklı gebeliklerde plasentada hemostatik, fibrinolitik, protein C bağımlı antikoagulan (Faktör V Leiden) yolaklar mevcuttur ve bunlar hemostazın devamlılığını sağlarlar. Kayıpların olduğu gebeliklerde fibrinin plasental dağılımı da değişmiştir ve sitokinler gibi bazı faktörlerin üretimi normalde trombo-resistan olan endotelin trombojenik bir endotele dönüşmesine yol açar.
Tekraralayan gebelik kayıpları olan kadınlarda tromboxan artışı ve prostasiklin düşüşü olduğu bazı çalışmalarda tespit edilmiştir. Tromboksanın prostasiklin oranındaki bu kayma vazospazm ve trombosit agregasyonuna yol açmaktadır, bu da mikrotrombuslar ve plasental nekroza yol açar. Protein C ve fibrinopeptid A düzeylerinde de düşüklerden hemen önce bir düşüş görülmekte bu da koagulasyon mekanizmasının aktive olduğunu göstermektedi
Protrombin Geni ve Proteini Nedir
Protrombin (Faktör II, FII) Geni Nedir
11p11-q12 yer alan Protrombin geni 14 ekzon ve 13 introndan oluşmuş 21 kilobaz büyüklüğünde bir gendir. Ekzonlar 25-315 baz, intronlar 84-9447 baz büyüklüğündedir. Gen de 5’-translasyonu yapılmayan (5’-UTR) ve 3’ translasyonu yapılmayan (3’-UTR) bölgeleri vardır. Gen de Protrombin yapımına engel olan pek çok mutasyon tanımlanmıştır
* Protrombin-BARCELONA
* Protrombin-TOKUSHIMA
* Protrombin-QUICK I
* Protrombin- QUIK II
* Protrombin-HIMI
* Protrombin-G20210A 1996 yılında Poort ve arkadaşları tarafından tanımlanan ve Protrombin geninin 3’-UTR bölgesinde bulunan 20210. nükleotitde guanin yerine adenin geçmesiyle oluşan G20210A mutasyonun plazma protrombin miktarının artmasına neden olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir (35, 38, 41, 63-65). Bu mutasyonun tromboz riskini 2.7-3.8 kat artırdığı ve venöz tromboz için en yaygın ikinci kalıtsal risk faktörü olduğu bildirilmiştir
Bu mutasyonu heterozigot olarak toplumda bulunma sıklığı %2-2.3 iken trombozlu hasta grubunda %6-6.2 ve ailede tromboz oykusu olanlarda %18 olarak tespit edilmiştir
Protrombin Proteini
Protrombin 72 kDa ağırlığında, 569 aminoasit içeren ve K vitamini varlığında karaciğerde sentezlenen tek zincirli bir glikoproteindir (73). Protrombinin yarılanma ömrü 1.25-3.5 gündür. Protrombin dört bölgeden oluşur; 1. Öncü dizi (271 aa), 2. Hafif zincir (49 aa), 3. Katalitik zincir (259 aa), 4. Dolaşıma katılmayan amino terminal zinciri (43 aa) (57). Protrombinin trombine dönüşümü tüm pıhtılaşma sistemindeki en karmaşık reaksiyon dizisidir.
Bu reaksiyonların gerçekleşe bilmesi için FXa, FVa, Ca++ ve fosfolipide ihtiyaç vardır
11p11-q12 yer alan Protrombin geni 14 ekzon ve 13 introndan oluşmuş 21 kilobaz büyüklüğünde bir gendir. Ekzonlar 25-315 baz, intronlar 84-9447 baz büyüklüğündedir. Gen de 5’-translasyonu yapılmayan (5’-UTR) ve 3’ translasyonu yapılmayan (3’-UTR) bölgeleri vardır. Gen de Protrombin yapımına engel olan pek çok mutasyon tanımlanmıştır
* Protrombin-BARCELONA
* Protrombin-TOKUSHIMA
* Protrombin-QUICK I
* Protrombin- QUIK II
* Protrombin-HIMI
* Protrombin-G20210A 1996 yılında Poort ve arkadaşları tarafından tanımlanan ve Protrombin geninin 3’-UTR bölgesinde bulunan 20210. nükleotitde guanin yerine adenin geçmesiyle oluşan G20210A mutasyonun plazma protrombin miktarının artmasına neden olduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir (35, 38, 41, 63-65). Bu mutasyonun tromboz riskini 2.7-3.8 kat artırdığı ve venöz tromboz için en yaygın ikinci kalıtsal risk faktörü olduğu bildirilmiştir
Bu mutasyonu heterozigot olarak toplumda bulunma sıklığı %2-2.3 iken trombozlu hasta grubunda %6-6.2 ve ailede tromboz oykusu olanlarda %18 olarak tespit edilmiştir
Protrombin Proteini
Protrombin 72 kDa ağırlığında, 569 aminoasit içeren ve K vitamini varlığında karaciğerde sentezlenen tek zincirli bir glikoproteindir (73). Protrombinin yarılanma ömrü 1.25-3.5 gündür. Protrombin dört bölgeden oluşur; 1. Öncü dizi (271 aa), 2. Hafif zincir (49 aa), 3. Katalitik zincir (259 aa), 4. Dolaşıma katılmayan amino terminal zinciri (43 aa) (57). Protrombinin trombine dönüşümü tüm pıhtılaşma sistemindeki en karmaşık reaksiyon dizisidir.
Bu reaksiyonların gerçekleşe bilmesi için FXa, FVa, Ca++ ve fosfolipide ihtiyaç vardır
Faktor V Proteini
Faktör V Proteini
330 kDa büyüklüğünde ve 2196 aminoasitten oluşan bir protein olup, karaciğer, monosit makrofaj sisteminde ve megakaryositlerde de yapılır. 1943 yılında tanımlanmıştır (29, 47). Bir koagülasyon proteinidir. Tek zincirli ve labil bir glikoproteindir, aktifleşince çift zincire dissosiye olur. Koagulasyon mekanizmasının hem intrinsik hem de ekstrinsik yollarında görev yapan bir kofoktördür. Trombin tarafında aktif formu olan FVa’ya dönüştürülür. FVa, FXa ve protrombinle etkileşime girerek protrombinin trombine dönüşümü aktive etmektedir. FVa’nın bu fonksiyonu APC tarafından engellenmektedir
FXa’nın kofaktörüdür, yarılanma ömrü 12-14 saattir. 1993’te Dahlback ve arkadaşları APC rezistansının kalıtımı ile karakterize ailesel trombofili için yeni bir açıklama getirmiştir. Bu değişiklik, FVa’nın, APC’nin inhibe edici etkisine dirençli hale gelmesine neden olduğundan bu mutasyonu taşıyan kişilerde venöz tromboz oluşumuna yatkınlık olduğu belirtilmektedir
330 kDa büyüklüğünde ve 2196 aminoasitten oluşan bir protein olup, karaciğer, monosit makrofaj sisteminde ve megakaryositlerde de yapılır. 1943 yılında tanımlanmıştır (29, 47). Bir koagülasyon proteinidir. Tek zincirli ve labil bir glikoproteindir, aktifleşince çift zincire dissosiye olur. Koagulasyon mekanizmasının hem intrinsik hem de ekstrinsik yollarında görev yapan bir kofoktördür. Trombin tarafında aktif formu olan FVa’ya dönüştürülür. FVa, FXa ve protrombinle etkileşime girerek protrombinin trombine dönüşümü aktive etmektedir. FVa’nın bu fonksiyonu APC tarafından engellenmektedir
FXa’nın kofaktörüdür, yarılanma ömrü 12-14 saattir. 1993’te Dahlback ve arkadaşları APC rezistansının kalıtımı ile karakterize ailesel trombofili için yeni bir açıklama getirmiştir. Bu değişiklik, FVa’nın, APC’nin inhibe edici etkisine dirençli hale gelmesine neden olduğundan bu mutasyonu taşıyan kişilerde venöz tromboz oluşumuna yatkınlık olduğu belirtilmektedir