Behçet Hastalığında Yapısal Olmayan Baş Ağrısı
Baş ağrısı BH’ında en sık görülen nörolojik semptomdur. Behçet hastalarında karşılaşılabilek baş ağrısı tipleri MSS parankimal tutulumuna bağlı (intra-aksiyal NBS) baş ağrısı
Serebral venöz-dural sinüs trombozuna bağlı (ekstra-aksiyal NBS) baş ağrısı
Okuler inflamasyona bağlı baş ağrısı
BH’ında yapısal olmayan baş ağrısı
BH ile ilişkisiz primer baş ağrıları (migrenöz, gerilim tipi vd.)
Behçet hastalarında, intra veya ekstraaksiyal tutulum ile ilişkili şiddetli baş ağrıları ile karışabileceği gibi, göze ait inflamasyonu olan hastaların da küçük bir bölümü ipsilateral bir yüz-baş ağrısı tanımlayabilir.
Baş Ağrısı
Baş ağrısı, toplumda çok sık görülmesi ve bunun sonucunda toplumun çok geniş bir kısmını etkilemesi, bazen iş gücü kaybına yol açması bazen de hayati tehlike yaratabilecek hastalıkların belirtisi olması dolayısıyle üzerinde önemle durulması gereken bir konudur. Baş ağrısı bazen, altta yatan bir lezyonun veya bir hastalığın belirtisi olarak görülebilirken bazen de bir sebep gösterilemez. Baş ağrıları iyi huylu geçici sendromların belirtisi olabileceği gibi, hayatı tehdit edebilecek bazı hastalıklarda da görülebilir. Baş ağrıları temel yaklaşıma göre iki büyük kategoriye ayrılır.
Primer baş ağrıları; oldukça şiddetli olan ve identifiye edilebilir bir sebebin bulunmadığı başağrıları, sekonder baş ağrıları; altta yatan bir lezyonun semptomu olan ağrılardır.
Primer baş ağrıları migren ve gerilim tip baş ağrısı gibi ağrıları kapsar. Sekonder başağrıları çok geniş bir hastalık spektrumu sonucu ortaya çıkabilir.
Baş ağrısı tanı ve ayırıcı tanısında iyi bir anamnez çok önemlidir. Ağrının süresi, ne zaman başladığı, atakların özelliği, süre, şiddet ve sıklığı beraberinde olan semptomlar (bulantı, kusma, konuşma bozukluğu ekstremitelerde duyusal ve motor bozukluklar) sorgulanmalıdır. Yine fizik muayenede ense sertliği, papilödemi, şuur ve oryantasyon, ateş, pupil muayenesi gibi öncelikle ayrıntılı nörolojik muayene yapılmalıdır.
Baş Ağrısı Epidemiyolojisi
Baş ağrılarına yönelik epidemiyolojik çalışmalar bu ağrıların sıklığını ve yayılımını, etkiledikleri çeşitli yaş, cinsiyet, ırk, sosyoekonomik durum ve diğer etkenleri değerlendirilerek, ağrının mekanizmasına, özelliklerine ve tedavisine yönelik anlayışın gelişmesine yaramaktadır.
Gelişmiş ülkelerde yapılan migren prevalans çalışmaları, bu tür baş ağrısının erişkin kadınlarda % 12-24, erkeklerde ise % 5-12 arasnda görüldüğünü göstermektedir. 1997-1998 yılları arasında yapılan Türkiye Başağrısı Epidemiyoloji Çalışmasına göre ülkemizde, 15-55 yaş grubunda migren prevalansı % 16.4 olarak bulunmuş olup, bu oran kadınlar için % 21.8, erkekler için % 10.9 olarak belirlenmiştir (100). Migren prevalansı ırklara göre değişim gösterir. ABD’de yapılan bir çalışmada beyaz Amerikalılarda % 16.2, Afrika kökenli siyah Amerikallılarda % 16.2 ve Asya kökenli sarı Amerikalılarda % 9.2 olarak bulunmuştur.
Toplumda migrenin en çok görüldüğü yaş grubu 30-39 olarak bulunmuştur. Bu dönemde migren cinsiyet dağılımının kadınlarda erkeklerin 3-4 katına ulaşması da dikkat çekicidir. Migrenin auralı ve aurasız formlarını epidemiyolojik çalışmalarda her zaman belirleyebilmek kolay gözükmemekle birlikte, güvenilir çalışmalarda migrenlilerin % 25-30’unun auralı olduğu saptanmıştır. Migrenin ailesel özelliği iyi bilinmemekle birlikte, aile bireylerinden birinde migren olması, diğer aile fertlerinde migrenle karşılaşma olasılığını ailesinde migren olmayanlara göre 2-4 kez artırmaktadır. Yine sosyoekonomik düzeyle migren prevalansı arasındaki ilişki, bazı Avrupa ve Kuzey Amerikada yapılan çalışmalarda ve ülkemizde değerlendirilmiş olup, tutarlı sonuçlar elde edilememiştir
Gerilim tipi baş ağrısı sıklık ve şiddetine göre değişkenlik gösterir. Batıda yapılan çalışmalar bu ağrı sıklığının toplumda episodik tipte % 60’lara kadar çıktığını, hatta aştığını, süreğen tipte ise % 3’ü aşmadığını göstermektedir. Nitekim gerilim tipi baş ağrısı için bazı ülkelerde belirlenmiş prevalans değerlerine baktığımızda, erişkin nüfus için Almanya’da (1994) %38, Danimarka’da (1991) % 78, Kanada’da (1992) %29 ve ABD’de (1998) %38 gibi değişken oranlarla karşılaşıldığı görülmektedir (102). Ülkemizde ise bölgeler arasında bazı farklar olmasına rağmen gerilim tipi baş ağrısı prevalans oranları, episodik tipi için % 20-30, süreğen tip için % 3.1 olarak bulunurken, % 3.1’lik bir toplum kesiminde de günlük süreğen başağrısı ile karşılaşılmıştır
Nadir karşılaşılan küme baş ağrısı ile ilgili epidemiyolojik çalışmalar sınırlı olup, bildirilen prevalans değeri % 0.05-0.1 arasında değişmektedir (103). Erkek/kadın oranı önceleri erkek populasyon yönünde yüksek olmakla birlikte, son yıllarda kadınlarda da bu baş ağrısı tipinin görülme sıklığının gittikçe arttığını gösteren yayınlar mevcuttur.
Erişkin Still Hastalığı Nedir
Erişkin Still Hastalığı (ESH), nedeni aydınlatılamamış, nadir görülen ancak, sistemik bulgulara yol açabilen, kronik inflamatuar romatizmal bir hastalıktır. Juvenil idyopatik artritin sistemik formu (sJIA) ile benzer özellikler taşıması nedeniyle ESH olarak isimlendirilmiştir. Yapılan çalışmalarda ESH ve sJIA olgularının klinik ve laboratuar bulgularının sıklıkları arasında farklılıklar olduğu gösterilmiştir. Buna rağmen ESH ve sJIA’nın aynı hastalıklar olabileceği, çocuklarda immün sistemin ilgili antijenle ilk kez karşılaşmasına bağlı olarak hastalığa farklı reaksiyon verebilecekleri görüşü ileri sürülmüştür.
Nadir bir hastalık olduğundan farklı popülasyonlardaki insidans ve prevalansına dair veriler yetersizdir. Kadınlarda erkeklere göre biraz daha fazla görüldüğü bilinmektedir. Olguların dörtte üçünün başlangıç yaşının 16-35 yaş arasında olduğu bildirilmiştir (2-6). 45 ESH’li Hollanda’lı olgunun ortalama başlangıç yaşı 25 ( 16-65 yaş) olmakla birlikte, olguların yaklaşık üçte birinde hastalık bulgularının 35 yaşından sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir (2,7). Fransa’da 62 ESH’li olgudan oluşan retrospektif bir çalışmada, 15-25 yaş ve 36-46 yaş olmak üzere bimodal bir yaş dağılımı gösterilmiştir (8). Bununla birlikte, Japonya’da yapılan epidemiyolojik bir incelemede ESH’li olguların %67’sinin 35 yaşından sonra başvurduğu, ve çoğunluğunu (%65-70) kadınların oluşturduğu görülmüştür (9). Farklı olgu serilerinden elde edilen veriler, ESH’nin farklı etnik topluluklarda ileri yaş grubu dahil olmak üzere tüm yaş gruplarında görülebileceğini göstermektedir.
ESH’nin nedeni aydınlatılamamış olmakla beraber, etyopatogeneze dair çesitli çalışmalar mevcuttur. Bir çalışmada HLAB17, B18, B35 ve DR2 genlerinin varlığı ESH gelişimi için bir risk faktörü olarak bildirilmiştir. Başka çalışmalarda HLA B14, DR7, Bw35, Cw4, DR4 ve Dw6 ile ilişki gösterilmiştir (3). ESH'nin immün sistemin reaktif yanıtı ile gelişen bir sendrom olduğu ve birçok infeksiyöz ajanın tetikleyici olabileceği de güncelliğini koruyan hipotezler arasındadır (2,3). Sitokin üretimindeki değişikliklerin ESH'de önemli bir patofizyolojik rolü olduğu bilinmektedir. Tedavi edilmemiş, aktif ESH olgularının kan ve dokularında Thl tipi sitokinlerin baskın olduğu gösterilmiştir (12). Thl immün yanıt başlıca IL2, IFN-y ve TNF-a artışı ve bununla ilişkili B hücrelerinin IgG2a üretimi ile makrofaj ile NK hücrelerinin aktivasyonu ile birliktedir. Bir çalışmada, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 12 ESH olgusunda serum IL6, TNF-a ve IFN-y düzeylerinin artmış olduğu saptanmıştır (13). ESH patogenezi ile yakından ilişkili olan bir diğer proinflamatuar sitokin olan ILI 8, hastalığın akut fazında aşırı düzeyde üretilmektedir.
Erişkin Stil Hastalığı Klinik Bulgular
ESH sıklıkla yüksek ateş, karakteristik döküntü ve artrit/artraljiden oluşan semptom triadı ile ortaya çıkar. Ateş, günde bir veya iki kez, genellikle 39 dereceyi geçen, akşamın erken saatlerinde en yüksek değerine ulaşan ve 4 saatten kısa süren geçici bir paterndedir. Farklı ESH kohortlarında ateş insidansı %100'e yakın oranlarda bildirilmiştir ESH'nin %51-87 sıklıkta görülebilen karakteristik deri döküntüsü makülopapüler, somon pembesi renginde ve sıklıkla proksimal ekstremitelerde ve gövdede, gelip geçici özelliktedir. Deri lezy onlarının histopatolojik tetkikinde yüzey el dermişte perivasküler lenfosit ve histiyosit infiltrasyonu görülebilmektedir. İmmunohistokimyasal inceleme ile bazen kompleman ve immunoglobulin pozitifliği saptanabilmektedir (11, 14). Eklem tutulumu ESH'nin sık görülen (%64-100) bir bulgusudur. Eklem şikayetleri genellikle kısa sürelidir ve ateşin düşmesiyle geriler. Eklem aspirasyon sıvısında nötrofil hakimiyetinde belirgin lökositoz saptanabilir. En sık diz, el ve ayak bilekleri, daha az sıklıkta dirsek, omuz, proksimal ve distal metafalangeal, metakarpofalangeal ve matatarsofalangeal eklemler etkilenmekle beraber, temporomandibular ve kalça eklemleri de tutulabilir . Eklem tutulumu tipik olarak simetriktir ve çoğu olguda
poliartikülerdir. Hastalık seyrinde de gelişebileceği gibi kronik seyir gösterebilir. Bu özelliği ile ESH, romatoid artrit (RA) ayırıcı tanısında yer alır. Bununla birlikte, karpal eklemlerin tutulumu RA’da görüldüğünden daha sıktır. Karpometakarpal veya karpal dağılımlı ilerleyici eklem darlığına yol açan erozif değişiklikler tipik olarak hastalık başlangıcından 6 ay sonra ortaya çıkar. Ankiloz 1.5-3 yıl sonra gelişir (2, 16). Karpometakarpal ve interkarpal ankiloz, ESH’de RA’da görüldüğünden çok daha yüksek oranlarda görülmektedir (17). El bileğinde radyokarpal tutulum olmaksızın perikapitat değişikliklerin varlığının ESH’li olgularda RA’lı olgulardan daha sık olduğu ortaya koyulmuştur
Eklem ankilozuna yol açan fokal erozif değişiklikler ile birlikte eklem aralığındaki darlığın perikapitat dağılımı ESH tanısını destekleyen bir radyolojik bulgudur (17). İntertarsal ve tarsometatarsal değişiklikler el bileği tutulumundan daha nadir de olsa görülebilmektedir. Ancak ESH için karakteristik özellikler taşıdıklarına dair veri yoktur (6). ESH’de daha az sıklıkta servikal vertebraların apofizyal eklemleri ve distal interfalangeal eklemler tutulabilir (6). Kalça ve diz eklemlerinde hızlı destrüksiyona yol açan ve total eklem replasmanı gerektiren artrit, ESH’de %5- %33 sıklıkta bildirilmiştir (5-7, 18-20). Yüksek ateşe eşlik eden, yaygın miyalji, sık görülebilen bir bulgudur. ESH seyrinde, servikal bölgede daha belirgin, hareketli ve hafif hassas lenf bezi büyümeleri görülebilir (5). Hepatomegali ve karaciğer enzimlerinde yükselme %50-75 sıklıkta bildirilmekle birlikte, nonsteroidal antiinflamatuar ilaç kullanımı ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir (2,7). Plörit (%26.4), perikardit (%23.8) ve splenomegali (%43.9), daha az sıklıkta görülebilen bulgulardır (2, 7, 11, 15). Miyokardit, plörit, akciğer fibrozisi ve erişkinin sıkıntılı solunum sendromu ESH’de nadir görülen klinik tablolardır. Böbrek tutulumu oldukça nadir olmakla birlikte, intersitisyel nefrit, subakut glomerulonefrit ve amiloidozlu olgular bildirilmiştir. Sikka sendromu, aseptik menenjit, geçici kranial sinir felçleri, periferik nöropati, retinit, irit, panoftalmit ve inflammatuar orbital psödotümör ESH’de oldukça nadir bildirilen diğer klinik tablolardır
LABORATUAR VE RADYOLOJİK BULGULAR
ESH’de laboratuar testleri, sistemik inflamasyonu yansıtır. Eritrosit
sedimantasyon hızı (ESR) ve C reaktif protein (CRP) olguların hemen hepsinde artmıştır
Lökositoz, anemi ve trombositoz, hastalık aktivitesini yansıtan, sık görülen hematolojik bozukluklardır. Anemi, genellikle kronik hastalık anemisi ile uyumludur. Pansitopeni, ESH’ye eşlik edebilen ve yüksek ölümcüllük potansiyeli olan hemofagositik sendromu akla getirmesi gereken bir bulgudur.
Laktat dehidrogenaz, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, gama glutamiltransferaz ve bilirubin yükseklikleri olguların dörtte üçünde saptanabilmektedir. Karaciğer enzimleri ve bilüribinlerdeki artışın sıklıkla ateş ve artrit ataklarına eşlik ettiği görülür. Karaciğer biyopsisinde tipik olarak monosit infiltrasyonu ile hafif periportal inflamasyon söz konusudur. Akut faz yanıtının bir göstergesi olan serum ferritin düzeyinin, ESH’de diğer otoimmün veya inflamatuar hastalıklardan daha yüksek olabildiği bilinmektedir. Birçok çalışmada serum ferritin düzeyinin 1000 ng/ml düzeyinde bulunması nedeni ile, bu değer ESH tanısı için eşik değer olarak kabul edilmiştir (22). Serum ferritin düzeyi hastalık aktivitesi ile paralellik gösterir ve hastalık remisyonda iken normal değerlere geri döner.
ESH’ye özgül bir otoantikor pozitifliği bilinmemektedir. RA ve diğer bağ dokusu hastalıklarına ait romatoid faktör (RF) ve antinükleer antikor (ANA) pozitiflikleri ESH’li olgularda beklenmemektedir. RF ve ANA testlerinin negatif bulunması mevcut ESH tanı kriterleri arasında laboratuar bulgusu olarak yer almaktadır. Ancak, her iki otoantikor testinin, çoğu zaman geçici ve düşük titrelerde pozitif bulunabildiği ESH’li olgular da söz konusudur (5). RA tanısında % 40-75 duyarlılık ve % 74-90 özgüllüge sahip olan RF, RA’lı olgularda negatif bulunabildiği gibi, pozitif saptandığı ESH olguları ile de karşılaşılabilmektedir. Kronik poliartritli olgularda bu durum, bazen ESH ve RA ayırıcı tanısında güçlüklere yol açabilmektedir (23-28). Anti-siklik sitrülinli peptid (anti-CCP) otoantikoru, RF testine benzer duyarlılık (%41-68) ancak, oldukça yüksek özgüllük (%96-98) oranları ile RA’da son yıllarda geliştirilen önemli bir tanı testidir. Bu antikorun varlığının, RF negatif RA olgularında tanısal doğruluğu arttırabildiği gösterilmiştir (23). Erken artritli olgularda anti-CCP pozitifliğinin RA gelişimini de öngördüren önemli bir laboratuar testi olduğu ortaya koyulmuştur (30-33). Bunun yanı sıra, anti-CCP pozitifliği RA’da erozif hastalık seyri ile de ilişkili bulunmuştur
Anti-CCP pozitif RA olgularında radyolojik eklem hasarı daha fazla görülmektedir (34-42). Anti-CCP varlığının RA için özgüllüğünü ortaya koyan çalışmalarda kontrol grubu olarak hemakromatozis, idyopatik juvenil artrit, psöriatik artrit, Wegener granülomatozu ve primer Sjögren sendromu gibi artrit ile seyredebilen diğer hastalık grupları ele alınmıştır (23, 43-46). Ancak, anti-CCP antikorlarının RA ayırıcı tanısında önemli bir yeri olan ESH’li olgulardaki sıklığı, tanısal ve prognostik değerine ilişkin halen yayınlanmış bir çalışma yoktur.
Konvansiyonel radyografiler, ESH’de erken dönemde tanı koydurucu özellik taşımaz. Bazı olgularda yumuşak doku şişliği ve/veya hafif periartiküler demineralizasyon görülebilmektedir (11). İnterkarpal ve karpometakarpal eklem aralıklarında genellikle bilateral darlık, perikapitat ankiloz, distal interfalangeal, intertarsal ve servikal eklemlerde ankiloz daha geç dönemde saptanabilen radyolojik bulgulardır. ESH’de kalça eklemlerinde tahribata yol açan ağır erozif radyografik değişiklikler de görülebilmektedir.
Erişkin Still Hastalığı (ESH) Tanisi
ESH’nin başlangıç bulguları oldukça çeşitlilik gösterir. Ayırıcı tanıda enfeksiyonlar, otoimmün, granülomatöz ve neoplastik hastalıklar ile periyodik ateş sendromları yer alır. Bu nedenle ESH, pek çok inflamatuar romatizma ve romatizma dışı sık görülen hastalığın dışlanması ile tanı konulabilen bir hastalıktır. ESH için, tamamı retrospektif verilerden elde edilerek geliştirilen farklı sınıflandırma kriterleri mevcuttur. Bu kriterler içerisinde en yüksek duyarlılığa Yamaguchi (%93.5) ve peşisıra Cush (%80.6) ve Calabro (%80.6) kriterlerinin sahip olduğu bilinmektedir. Bu kriterlerin özgüllüğü, sağlıklı ve hastalıklı kontrol grupları ile karşılaştırma yapılmadığından değerlendirilememiştir
SEYİR ve PROGNOZ
ESH’de her biri tüm olguların yaklaşık üçte birinde görülebilen üç farklı hastalık
seyri söz konusudur. Monosiklik seyir, ateş, raş, serözit ve organomegali gibi sistemik
semptomlarla karakterizedir. Olguların çoğu ilk ve tek hastalık epizodundan sonra 1 yıl
içinde remisyona girer. Polisiklik sistemik seyir, ataklar halinde tekrarlayan sistemik
semptomlar ve kimi olgularda eşlik edebilen eklem tutulumu bulguları ile karakterizedir.
Ataklar arasında tam remisyon vardır. İlk atağı takip eden ataklar genellikle daha hafiftir.
Kronik artiküler seyir, eklem harabiyeti ile sonuçlanabilen eklem bulguları ile
karakterizedir. Bir seride ESH’li olguların %67’sinde hastalık başlangıcından ortalama 28 (13-60) ay sonra en az bir eklem replasmanı gerektiren destrüktif eklem tutulumu bildirilmiştir. Farklı çalışmalarda, kronik poliartrit ve/veya omuz, kalça gibi büyük eklem tutulumu varlığının kötü prognoz ile ilişkili olduğu bildirilmiştir
18-19). Sistemik seyirli olgularda prognoz daha iyidir. Hastalık veya tedaviden kaynaklanan ciddi komplikasyonlar nadir görülür. ESH’li olgularda, çocukluk çağında geçirilmiş Still hastalığı atağı, kalça tutulumu ve 2 yıldan uzun süren kortikosteroid tedavi ihtiyacı kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (5,18). ESH’de karakteristik deri döküntüsünün olmaması ve hastalık başlangıcında yalnızca eklem ağrılarının bulunması daha iyi bir hastalık seyrinin habercileri olarak kabul edilmiştir (5-6,19). ESH’de nadiren ve geçici olarak saptanan otoantikor (ANA, RF) pozitifliklerinin de uzamış hastalık aktivitesinin işareti olabileceği gözlenmiştir (5-6). Bu otoantikorların daha şiddetli bir inflamatuar aktivitenin göstergeleri olabileceği düşünülmektedir. Hastalık fenotipi ve prognoza ilişkin çalışmalarda doku grubu antijenlerine dair veriler de bildirilmiştir. HLA-B35 kendi kendini sınırlayan hastalık, HLA-DR6, proksimal eklemlerde sıklıkla kısıtlılığa yol açan artritle ilişkili bulunmuştur (5,49). Uzun süreli (4.5-20 yıl) klinik izlem çalışmalarında, ESH’li olguların büyük çoğunluğunun (%81-85) I. ve II. fonksiyonel sınıfta (“Amerikan Romatizma Birliği” sınıflandırması uyarınca) yer aldığı belirlenmiştir (5-6). Cush ve arkadaşlarının Standfort Sağlık Değerlendirme Anketini kullanarak fiziksel kısıtlılığı değerlendirdiği bir çalışmada, ortalama 12 yıllık takip sonrasında fonksiyonel kısıtlanmanın ESH olgularında RA olgularına göre daha az geliştiği bildirilmiştir
Erişkin Still Hastalığı Tedavisi
ESH’de tedavi başlangıçta hastalığın sistemik bulgularına yöneliktir. Kronik seyirde kronik veya tekrarlayan sistemik hastalık görülebilmekle beraber, genellikle artrit tedavinin asıl hedefini oluşturur
Akut başlangıç ve kronik seyrin tedavisinde nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler ve temel etkili antiinflamatuar ilaçlar kullanılır. Olguların önemli bir kısmı hastalığın bir döneminde kortikosteroidlere gereksinim duyar. Temel etkili antiinflamatuar ilaçlar, NSAİİ ve kortikosteroid tedavilerine dirençli, sık nüks eden veya kronik seyirli ESH’li olgularda, hastalığı uzun süreli remisyona sokmak, idame kortikosteroid tedaviyi düşük dozlarda tutabilmek veya kesebilmek amacıyla kullanılır. Bu amaçla kullanılan hidroksiklorokin, metotreksat, leflunomid, siklosporin A ve azathioprin ile remisyonun başarı ile sürdürülebildiği görülmüştür. Literatürde tedaviye dirençli bir ESH olgusunun leflunomid ve azathioprin kombinasyonu ile başarılı bir şekilde tedavi edildiği bildirilmiştir (51). Dirençli olgularda biyolojik tedavi seçenekleri de denenmektedir.
Kolşisin Tedavisi
Günümüzde kolşisin tedavisi hastaların çoğunda atakların şiddetini ,süresini ve sıklığını azalttığı veya tam remisyon sağladığı için ana tedavi olarak devam etmektedir. Ayrıca renal amiloidozu çevirme ve durdurma etkiside bulunmaktadır.
Kolşisin çayır safranının latince adı olup, Karadeniz’in doğu kıyısında eski adı Colchis olan yerde yetişen bu bitkiden elde edilir. İlk kez 6. yüzyılda gut hastalığı için kullanıldığı sanılmaktadır(112). Kolşisinin hangi mekanizma ile AAA amiloidozunda etki gösterdiği net olmamakla beraber, antiinflamatuar, antimitotik, apoptotik ve antifibrotik etkileri olduğu bilinmektedir (113, 114). Polimorf nüveli lökositler tarafından sitokin yapımını modüle ettiği ve nötrofillerde alfa selektin ve damar endotelinde e-selektin salınımını değiştirdiği sanılmaktadır. Lökosit kemotaksisini, ekstraselüler boşluğa kollajen transportunu, mitoz için gerekli olan intraselüler fibriler yapıların yer leşimini ve motilitesini engellediği bildir ilmiştir. AAA’lı hastalar ın per iton ve diğer serozal sıvıları incelendiğinde C5a inhibtörünün azaldığı saptanmıştır. C5a nötrofillerin o bölgeye kemotaksisini sağlar. AAA’daki kontrolsüz olarak artmış olan inflamasyondan C5a inhibitör eksikliğinin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Kolçisinin ise bu inflamasyon sürecinin başlangıcında C5a salınımını önlediği ve bu şekilde etki ettiği sanılmaktadır
Kolşisin Yan Etkileri
Hastaların yanıtına göre 1-2 mg/gün dozda kullanılır. Renal amiloidoz gelişen hastalarda 2 mg/gün dozda kullanılması uygun görülmüştür.Amilodoza bağlı böbrek yetmezliğinde tavsiye edilen dozda 2 mg dır. Üremik hastalar yan etki oranının artmasından dolayı bu dozu iyi tolere edememektedirler.
A AA lı hastaların %5-10 luk kısmı 2 mg kolşisin tedavisine yanıt vermemektedirler. Bunun AAA hastalardaki genetik defektlerindeki ayrımla ilgili olarak mononükleer hücrelerde ilaç konsantrasyonunun azalamasıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür (116). Önerilen dozlarda düzenli ilaç kullanımına rağmen aktif hastalarda 2,5-3 mg/gün dozda verilebilir. Yine bu kontrolsüz hastalarda oral tedaviye ilave olarak parenteral intravenöz olarak kolşisin uygulanabilir. Bu uygulamanın atak sıklığını ve şiddetini azalttığı bildirilmiştir. Özellikle ataklardaki eklemle ilişkili şikayetlere etkili olmaktadır. İV kolşisin tedavisi tolere edilebilinirsede oral tedaviye göre daha toksik olduğu unutulmamalıdır.
Kolşisin İlacı
İlacın en sık görülen yan etkisi diyare ve karın ağrısıdır. Bu yan etki özellikle yüksek dozlarda görülmektedir.Diğer daha nadir görülen yan etkiler arasında raş, saç dökülmesi, lökopeni, trombositopeni, nöropati, miyopati, karaciğer hasarı, sperm fonksiyonlarındaki bozulmadır (118). Bugün için gebelikte ilacın kullanımının fetal anomali riskini artırmadığı kabul edilmiştir . Ancak dozun 0,5-1 mg uygulanması önerilmektedir
K olşisine yanıtsız hastalarda ataklar esnasında interferon alfa uygulaması konusunda tutarsız sonuçlar bulunmaktadır. Yanıtsız hastalardaki denenen diğer bir ilaç talidomid tir. Atak sayısını azalttığı gösterilmişt ir. Bu etkisini kemo taksisi inhibe etmesi ve mo nosit fagositozunu azaltarak yapmaktadır. Ancak terojenite , periferal nöropati, tromboz gibi oldukça toksik etkileri nedeniyle kullanımı sınırlanmıştır. En son bildirilerde anti TNF alfa kullanımının AAA ataklarını azalttığını ve amiloidozisi önlendiği rapor edilmiştir. En son gözlemlere göre kronik kalça artritli veya beraberinde ankilozan spondilitli AAA hastalarında bu tedavinin iyi yanıt verdiği bildirilmiştir. (kolşisin etki mekanizması hakkında)
Konjenital diseritropoetik anemi ve beraberinde AAA bulunan 7 yaşında kız çocuğuna allojenik kemik iliği nakli yapılmıştır. Kemik iliği nakil tedavisinin mortalitesinin yüksek olması nedeniyle bugün için AAA nın mevcut tedavileri arasında yer almamaktadır.
Amiloidozisle ilişkili son dönem böbrek yetmezliğinin tedavisinde böbrek nakli iyi bir seçenek olarak görülmektedir. Nakil yapılan AAA hastalarının uzun dönem sonuçları genel böbrek nakli populasyonun sonuçları ile aynıdır. Kolşisin tedavisine uyum göstermeyen hastalarda amiloidozis tekrarlayabilir. Daha önceki bilgilere göre periton diyalizi hastaların karın ağrısı ataklarını artırdığı yönündeydi. Ancak son çalışmalar bu tedavinin etkili ve güvenilir olduğunu göstermiştir
Amiloidoz Nedir
Amiloid doku interstisyumunda anormal olarak depolanan bir grup protein materyalin jenerik ismidir. Amiloid birikimi çok sinsi görüldüğünden klinik tanımı uygun biyopsi örneklerinde materyalin tespitine dayanır. Hematoksilen –eosin boyası ile amiloid amorf, eosinofilik, hyalin ekstrasellüler materyal olarak görülür. Bütün vakalarda amiloidin morfolojik uniformitesine rağmen amiloid tek bir kimyasal antite değildir. İdantifiye edilen 15 farklı biyokimyasal amiloid proteini tipinden üçü en sıktır. Birincisi AL (amiloid hafif zincir) plasma hücrelerinden gelişir ve immunglobulin hafif zincirleri içerir. AA (amiloid-assosiye) karaciğerde sentezlenen özgün nonimmunglobulin bir proteindir. AA tipik olarak kronik iltihabi durumlarda depolanır ve karaciğerde sentezlenen SAA (serum amiolid ilşkili) protein denilen daha büyük bir serum prekürsöründen gelişir. Klinikopatolojik sınıflamasında sistemik (jenarilize) amiloidoz ve lokalize amiloidoz olarak sınıflandırılmaktadır. AAA bağlı gelişen formu sistemik amiloidoz içinde heredofamilyal amiloidoz başlığı altında yer almaktadır
Tedavi edilmemiş AAA hastalarının mortalitedeki en önemli neden sekonder amiloidozdur. Kolşisin tedavisinden önce Askenazi Yahudilerinde amiloidoz %30 sıklığında görülmekteyken Türklerde bu oran %60 dolaylarında görülmekteydi (73). Kolşisinin kullanıma başlanmasıyla insidansı belirgin şekilde azalmıştır. SAA’nın uzun süre plazmada yüksek konsantrasyonda bulunması AA proteini dokularda birikerek amiloidoza neden olmaktadır. SAA’nın artmış konsantrasyonu amiloidoz gelişimini açıklamak için yeterli değildir. Çevresel etkenlerin de rolü olabilir. Amiloidoz insidansı, Ermenistan Ermenileri’nde %24 iken, aynı mutasyonu taşısalar dahi Amerika Ermeniler’inde % 1-2 civarında bulunmustur
Son zamanlarda yapılan çalışmalar amiloidogenezin genetik alt yapısını açıklama konusunda SAA polimorfizmi üzerine odaklanmıştı (81, 82). Serum amiloid A1 (SAA1) beta ve gama alleli amiloidosizten koruyucu özelliği bulunmaktadır. Alfa alleli ise amilodozis gelişmi için risk faktörüdür
Amiloidoz ppt
AAA hastalarındaki gelişen amilodoz atak sıklığından ,süresinden, şiddetinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Bu görüş atak görülmeden amilodozisin görüldüğü fenotip 2 hastaların olmasına dayanmaktadır (84). Son yapılan çalışmalarla bu görüşten daha ziyade hastalık şideti ilşkili olduğu görüşü hakim olmuştur (85). Amiloidoz aile öyküsü olması amilodoz gelişme riskini artırmaktadır (86). AAA hastalarındaki 2 en sık mutasyon olan M694V ve V726A mutasyonunun fenotpik yansımasında amiloidoz ve artrit diğer mutasyonların yansımasına göre daha sık görülmektedir (87, 83). Homozigot E148Q olgularının %55’i asemptomatik olup bunlarda amiloidoz gelişmemektedir (4, 5).
AAA hastalarında gelişen amiloidozda en sık etkilenen organ böbrek olup en sık nefrotik sendrom ile karşımıza gelir. Bu hastalar çoğunlukla normotansifdir ve aktif idrar sedimenti pek fazla görülmemektedir (88). Bunun dışında kalp, böbrek üstü bezleri, karaciğer, dalak, tiroid ve ince bağırsaklarda da amiloidoza rastlanabilir (11). Proteinürinin başlangıcından ortalama 2 -13 yıl sonra son dönem böbrek yetmezliği gelişebilmektedir (88).Bazı vakalarda intestinal amiloidoza bağlı malabsorbsiyon bildirilmiştir. AAA daki amiloidozun tanısı için daha kolay olması nedeniyle rektal yada kemik iliği biyopsisi önerilmektedir
Amiloidozis Tanısı
AAA geninin 1997 de klonlanmasından sonra genetik testler yapılır hale gelmiştir. 1998 de yapılan bir pilot çalışmada DNA amplifikasyon yötemiyle 3 mutasyona bakılmış ve 107 hastanın 82 sinde mutasyon tespit edilmişti. Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan bir çalışmada ise, %45 hastada mutasyon identfiye edilememişti. Günümüzde genetik laboratuarlarında standart yöntemlerle daha önce tespit edilen sık görülen mutasyonlar bakılabilmektedir.Ancak bu yöntemler AAA ile ilişkili bütün mutasyonları değerlendirmek için yeterli değildir(90,91). Buna rağmen, MEFV gen mutasyonun gösterilmesi önerilmektedir. Özellikle AAA dan şüphenilen hastalarda tanının kesileştirilmesi için önerilebilir. Bunun haricinde AAA tanısını kesin olarak koyduracak başka laboroatuar testinin olmaması nedeniyle; tanı klinik kriterler, aile öyküsü, kolşisin tedavisine yanıt ve diğer ailesel periyodik ateş sendromlarının dışlanması ile konulabilmektedir. İnflamatuar olayı yansıtan testler (C reaktif protein, sedimantasyon, fibrinojen, Serum amiloid A, tam kandaki lökosit sayısı) tanıya yardımcı olmaktadır (92, 93, 94). Günümüzde Tell- Hashomer kriterleri ve Livneh ve arkadaşlarının önerdiği tanı kriteri olmak üzere iki tanı kriteri bulunmaktadır
AAA Genetiği
AAA otozomal resesif geçen kalıtsal bir hastalıktır ancak nadirde olsa dominant geçiş bildirilmiştir. 1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozumun kısa kolunda saptanmıştır. Bu gen iki farklı çalışma grubu (Uluslararası AAA konsorsiyumu ve Fransız AAA Konsorsiyumu) tarafından 1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). AAA hastalığına neden olan bu MEFV (16p13.3) geni 10 eksonluk orta büyüklükte (15 kilobazlık) bir gen olup 781 aminoasitlik bir protein kodlamaktadır. Bu proteine Fransız grup Latince “Bizim Akdeniz” anlamına gelen “mare nostrum” sözcüklerinden oluşan marenostrin ve diğer grup ise ateş anlamına gelen pyrin adı verilmiştir. Günümüzde her iki isimde kullanılmaktadır.
Bu proteinin görevi yukarıdada belirtildiği gibi nötrofillerin yol açtığı yangıyı baskılamaktır. Genin mutasyonu halinde üretilen mutant protein görevini yapamamakta ve ataklara neden olmaktadır. MEFV genindeki mutasyonların çoğu aminoasit dizilimindeki değişiklikten kaynaklanmaktadır. Bu güne kadar toplamda 174 mutasyon ve polimorfizim tespit edilmiştir
Özellikle 5 mutasyon tipi (M694V, M694I, M680I, V726A, E148Q) AAA hastalarındaki (Yahudiler, Türkler, Araplar ve Ermenilerde) mutasyonların %74 lük kısmını oluşturmaktadır. Bunlardan 4 mutasyon 10. ekzonda yer almaktayken E148Q 2. ekzonda yeralmaktadır (37). Mutasyonlar toplumlar arasında değişkenlik göstermektedir (bkz Tablo 1, şekil 2). Farklı 14 toplumun tüm AAA hastalarında saptanan MEFV mutasyon sıklığı % 71,2 ayrı ayrı bakıldığında, M694V (39.6%), V726A (13.9%), M680I (11.4%), E148Q (3.4%), M694I (2.9%) olarak bildirilmiştir (4). Türk hastalarında M694V sıklığı %51,4, M680I %14,4, V726A %8,6 saptanmıştır (14). Bazı nadir görülen mutasyonlar ırklara özel olarak görülebilmektedir. Bunlara örnek olarak lübnanlı bireylerde T177I, S108R ve E474K, batı avrupada I591T, Yunanlı toplumda E225K, Giritli bireylerde S702C mutasyonu verilebilir
Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı (AAA Nedir)
A AA ilk olarak 1900'lu yılların başlarında rapor edilmiştir (7). Ancak 1945 yılından itibaren hastalığın özellikleri tanımlanmaya başlanmıştır (8). AAA nın öldürücü bir komplikasyonu olan sekonder amiloidoz ise 1952 de tanımlanmıştır (9). Türkler ilk kez 1946 rapor etmiş (10) ve 1955 de 5 hastalık bir seri olarak Yarkın ve ark tarafından bildirilmiştir.
AAA özellikle Akdeniz popülasyonundaki bazı etnik gruplarda (Türkler, Askenazi Yahudilerinde, Sephardi Yahudilerinde, Dürziler, Araplar, Ermeniler ve diğer Akdeniz ülkelerinde) daha sık görülmektedir.
1992 yılında hastalıktan sorumlu tutulan gen 16. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır.1997 yılında klonlanarak MEFV (MEditerranean FeVer) geni olarak adlandırılmıştır (2, 3). Bu tarihten itibaren bir çok mutasyon saptanmış olup ve bu saptanan mutasyonlarında tanıda ve hastalığın seyrinde önemli bir rol aldığı anlaşılmıştır.
Akdeniz ateşi hastalığı belirtileri
AAA hastalığının tedavisinde kolşisin 1970’li yılların başlarında gündeme gelmeye başlamıştır (11, 12, 13). Bundan sonra yapılan çalışmalarla kolşisin hastalığın tedavisinde ve komplikasyonun önlenmesinde vazgeçilmez hale gelmiştir.
Hastalığın Türkiye’deki prevalansın 1/1000 ve taşıyIcılığın 1:5 olduğu tahmin edilmektedir (14). Erkek kadın oranı 1,5-2/1 olarak verilmektedir (15). Ülkemizde en sık orta Anadolu, Karadeniz ve Doğu Anadolu bölgelerinde görülmektedir (14).
Hastalık, Yahudiler arasında sıktır. Hastalığın dünya genelinde yaklaşık 150.000 kişiyi etkilediği düşünülmektedir (16). Tahmini taşıyıcı oranı, Kuzey Afrika Yahudilerinde 1/6 iken, Askenazi Yahudilerinde 1/135’tir (17). Özellikle Sefardik Yahudileri bildirilen olguların %60’ını oluşturur. Yunanistan, İtalya, İspanya, Lübnan, Japonya ve Avusturya’da da hastalık mevcuttur (18-22). Portekiz, Çin, Afganistan, Mısır ve Macaristan kökenli olgu bildirimleri de görülmüştür.
Ailevi Akdeniz Ateşi fmf Patojenez
Günümüzde AAA hastalığının etyopatojenezi tam olarak kesinleşmemiştir. Mutant MEFV gen ürünü olan pyrinin veya Marenostrinin bozulmuş fonksiyonu, azalmış MEFV mRNA ekspresyonu C5a inhibitör proteininin yetersizliği, lipokortin yetersizliği, katekolaminlerin depolanma ve salıverilme biyoritminde dengesizliği, inflamasyonun rolü, fiziksel ve emosyonel stres, menstürasyon ve enfeksiyonların rolü üzerinde durulmaktadır.
Nötrofiller için kemotaktik etkili olan C5a varlığı güçlü bir inflamasyona neden olmaktadır. Bu inflamasyon belli bir noktadan sonra C5a inhibitör proteini tarafından baskılanmaktadır. Bu protein serozal yüzeylerde bulunan fibroblastlar tarafından üretilmektedir. Nötrofil aracılı inflamasyonu baskılarken İL-8 ‘i de inhibe etmektedir
Mutant olmayan MEFV geninden sentezlenen pyrin molekülü C5a inhibitör düzeylerini yüksek tutarak bazı inflamatuvar yanıtları baskılamaktadır. Mutasyonlara bağlı pyrin disfonksiyonunda inflamasyon tetiklendiğinde C5a inhibitör aktivitesi ve seviyesinin düşük seyretmesini sağlayarak atak gelişmesine neden olmaktadır (24).
M EFV geni, özellikle granülo sit ve mo nositlerde, ayr ıca eozino fil, dendrit ik hücreler ile cilt, sinovya ve peritondaki fibroblastlarda eksprese edilir (25, 26). Dalak, akciğer ve kasta da eksprese edilir (27). Matzner ve arkadaşları AAA hastalarının eklem, peritoneal sıvılarında C5a inhibitör proteinin düşük olduğunu göstermiştir (28, 29). Yine bu çalışmada bu hastalardaki C5a inhibitör düzeylerinin başka nedenli artritli olgulara göre de düşük bulunmuştur.
AAA hastalarının serozal ve sinoviyal yüzeylerde polimorf nüveli lökositlerinin baskın olduğu ve migrasyonunun artığı ve ataksız dönemde de bazı sitokinlerin (IFN-gama, TNF-alfa, IL-1, IL-6 ve IL-8) mRNA üretiminin artığı gösterilmiştir (29, 30, 31).Atak dönemlerinde ise TNF-alfa CRP, IL-6, soluble TNF reseptör süper ailesi IA ve IB, sIL-2r arttığı gösterilmiştir
Fosfalipaz A2 enzim inhibitörü olan lipokortinin genetik defekte bağlı olarak eksik olabileceği ve AAA hastalarında kortikosteroidle tedavinin başarısız olmasının buna bağlı olduğu ileri sürülmüştür (Shohat ve ark).
H ayashi ve Baraket iki araştırıcı katekolamin metabolizmasında düzensiz olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak bu durum diğer araştırmalarla desteklenememiştir.
Ety opatogenezde son zamanlarda pyrin domainleri üzerinde durulmaktadır. 781 aa lik proteinden oluşan pyrin dört farklı domain içermektedir (bkz şekil 1). Bunlar PYD, B30.2 (C terminalinde lokalizedir), B-box ve coiled-coil (CC) domainleridir (33). AAA mutasyonlarının çoğu B30.2 domaininde lokalizedir. Pyrin N terminal domain (PYD) den ASC ( apoptozis ilişkili speck protein ) ile etkilişime girmektedir. Bu protein CARD (caspas recruitment domain) denilen domain içermektedir (34). Pyrinle ilişkide olan ASC proteini caspase-1 ile etkilişime girerek IL-1 beta üretimini inhibe ederken caspase-8 ve NF –Κb ilede etkilişme girerek apoptosize neden olmaktadır. Mutant pyrin molekülünün ASC ile etkileşiminde yukarıda bahsedilen mekanızma işlemeyerek IL-1 üretiminin artması ve lökositlerde apoptozisin inhibe olmasıyla inflmasyon kontrol edilemiyecektir (35, 36).
Takayasu Arteriti Nedir
Takayasu Arteriti (TA), diğer adıyla ‘nabızsız hastalığı’, büyük damarları özellikle aort ve ana dallarını etkileyen kronik inflamatuar bir arterittir (26). Damar duvarında progresif fibrozis ve lümende daralmaya yol açar. Genellikle media tabakasına hasar vererek anevrizma oluşumuna neden olur. Sıklıkla ikinci dekatta başlar, genç kadın hastaları etkiler.
Etyopatogenez ve Takayasu Arteritis
TA’ nın nedeni tam olarak bilinmemektedir; ancak infeksiyonlar, otoimmünite ve genetik faktörlerin yol açabileceği düşünülmektedir (27). İnfeksiyöz etyolojiler incelendiğinde tüberküloz ve viral infeksiyonların vasküliti tetikleyebileceği gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda yöT hücreleri, a(3T hücreleri ve doğal öldürücü (natural killer) (NK) hücrelerinin vasküler hasarda yer aldığı bildirilmiştir. Tutulan damarların bu hücreler tarafından infiltrasyonu, edinsel (hücresel) immünitenin hastalık patogenezinde önemli rolü olduğunu göstermektedir (27). Önceki çalışmalar, dokularda yöT hücreleri ile birlikte 65-kD ısı şok proteini (Heat shock protein-HSP) ekspresyonunun, periferik kanda da CD4/CD8 oranının ve HLA-DR+ aktive lenfosit sayısının arttığını göstermektedir (28). Ayrıca patogenezdeki rolleri tam olarak açıklanamamakla birlikte, hasta serumunda anti-endotel hücre antikorları gösterilmiştir. Bu bulgular otoimmün hipotezi desteklemektedir.
TA’ nın monozigotik ikizlerde gösterilmesi genetik faktörlerin de hastalık etyolojisinde rolü olabileceğini düşündürmektedir. Farklı etnik gruplarda TA ile farklı HLA antijenlerinin birlikteliği ve bu antijenlerin farklı klinik fenotiplerle ilişkisi gösterilmiştir. Japonya’da HLA-B*52 ve B*39 ile, Meksika ve Kolombiya’da ise HLA-DRB1*1301 ve HLA-DRB1* 1602 ile ilişki saptanmıştır (29, 30). Ülkemizde de HLA-B*52 ile TA arasında zayıf bir ilişki grubumuzca gösterilmiştir
Klinik
TA hastalık süreci 3 fazda incelenebilir:
1. Erken faz: Konstitüsyonel semptomlar (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, başağrısı, halsizlik)
2. Vasküler faz: Stenoz/oklüzyon ve anevrizmaya bağlı semptomlar
3. Final fazı: Klinik remisyon, oklüzyona bağlı komplikasyonlar Tablo 3’de TA’ nın en sık semptomları sıklıkları ile belirtilmiştir.
Sınıflandırma
1990 ACR sınıflandırma kriterleri, TA tanısında kullanılmaktadır (32).
1. Hastalık başlangıcının 40 yaş altı olması
2. Ekstremite kladikasyosu
3. Brakiyal arter nabzında azalma
4. Her iki kol arasındaki sistolik kan basıncı farkının >10 mm Hg olması
5. Subklavian arter veya aortta üfürüm
6. Arteriyogramda anormallik olması
TA tanısı için bu kriterlerden üçünün sağlanması gerekmektedir. Kriterlerin duyarlılık ve özgüllüğünün % 80’in üstünde olduğu bildirilmiştir.
Tanı
Anjiografi, bilgisayarlı tomografi, nükleer manyetik rezonans (özellikle MR anjiografi), PET (pozitron emisyon tomografisi), dopler ultrasonografik incelemeler vasküler lezyonlara tanı konulması amacı ile kullanılabilir.
Tedavi
TA’ da tedavi 2 basamaktan oluşmaktadır
1. Farmakolojik tedavi
2. Vasküler sorunların non-farmakolojik tedavisi (cerrahi/girişimsel)
Medikal tedavide birinci sırada kortikosteroidler kullanılmaktadır. Ancak sadece hastaların yaklaşık yarısında tam yanıt alınabildiği ve sıklıkla steroidlere bağlı komplikasyonlar geliştiği için immünsupresif ajanlar denenmiş ve etkili bulunmuştur. Steroidlere dirençli ve steroid bağımlı hastalarda siklofosfamid (1-2 mg/kg/gün), azatiyoprin (1-2 mg/kg/gün) veya metotreksat (10-15 mg/hafta) kulanımının faydalı olduğu gösterilmiştir. Sistolik kan basıncı yüksek olan hastalarda anti-hipertansif tedavi, gerekirse renal arter stenozunun cerrrahi/girişimsel yöntemlerle düzeltilmesi önerilmektedir.
Cerrahi tedavi, stenoz ve oklüzyona bağlı komplikasyonlar gözlendiğinde veya anevrizma gelişiminde gerekmektedir. Cerrahi uygulamalar inflamasyona bağlı komplikasyonların önlenmesi amacı ile sadece remisyonda olan hastalara uygulanmalıdır. Stenoz ve oklüzyonların tedavisi için cerrahiye alternatif olarak endovasküler girişimsel tedaviler de uygulanabilmektedir.
Romatoid Artrit Genel Bilgiler
RA toplumda sık görülen kronik, eroziv, inflamatuar bir poliartrittir. Primer olarak eklem tutulumu ile karşımıza çıkmakla birlikte çeşitli eklem-dışı tutulumlarla giden sistemik bir hastalıktır (1, 2). Hastalık sürecinde görülen artrit remisyonlar gösterebilmektedir, ancak genellikle uzun dönemde progresif eklem yıkımına, deformiteler ile birlikte yaşam kalitesinde belirgin bozulmaya ve yaşam süresinde kısalmaya neden olmaktadır.
Epidemiyoloji
İnsidans ve prevalans
RA yaklaşık olarak erişkin popülasyonunu % 0,5-1 oranında etkilemektedir (5). Hastalığın başlangıç yaşı, altıncı ve yedinci dekatlarda pik yapmakta ve kadınlarda erkeklere göre 2-4 kat daha fazla görülmektedir (5, 6, 7, 8). RA prevalansı coğrafik bölgelere göre değişmekte, ancak bütün toplumlarda görülmektedir. Bu bulgu, genetik ve çevresel faktörlerin hastalık gelişiminde birlikte etkili olabileceğini düşündürmektedir (6).
Risk faktörleri
Genetik Faktörler: RA ile ilgili epidemiyolojik çalışmalar genetik etkinin varlığını işaret etmektedir. Hastalık bazı topluluklarda sık görülürken, bazı topluluklarda prevalansı düşüktür. Genel popülasyonla karşılaştırıldığında ailesel olarak hastalık görülme riskinde bir miktar artış bildirilmektedir. İkiz çalışmalarında da artmış risk gözlenmektedir.
HLA Sisteminin Rolü: Birçok genetik faktör ile hastalık arasında ilişki kurulsa da RA ile tutarlı bir ilişki gösteren tek genetik bölge MHC (Majör doku uyumluluğu kompleksi -Major Histocompatibility Complex) dir. Altıncı kromozomun kısa kolunda bulunan MHC genlerinin büyük bölümünü HLA genleri oluşturmaktadır. Bu genler bireyin doku tipini belirler ve sınıf I ve sınıf II olarak iki bölüm içerir. Sınıf II HLA genlerinden olan HLA-DRB1 ile RA arasındaki ilişki birçok çalışmada gösterilmiştir (9). HLA-DRB1 alt grubu olan HLA-DR4 pozitif RA’ lı bireylerde özellikle şiddetli hastalık için artmış risk saptanmıştır (10). HLA-DR molekülü sabit bir alfa zinciri ve yüksek düzeyde polimorfik bir beta zinciri içerir ve antijenik peptidlerin sunulduğu ve immün sistem tarafından görüldüğü bir platform oluşturur. RA’ lı bireylerde bazı HLA-DRB1 molekülleri daha sık bulunur. Bu moleküller bunlara bağlı olan peptidleri etkileyen ve dolayısıyla immün sistem tarafından görülen bir bölümlerinde ortak bir dizilimi paylaşırlar. Bu temel aminoasit dizilimi ‘ortak epitop’ olarak isimlendirilir. Ortak epitop, hastalığa yatkınlık faktörü olmaktan çok hastalık şiddetini etkilemektedir. Ortak epitop ile ilişkili aleller DRB1*0101, *0102, *0401, *0404, *0408, *0409, *1402 ve *1406’dır (11). Türk RA’ lı hastalarda yapılan bir çalışmada DRB1*0404, *0401 ve *0408 alelleri daha sık görülmüş, hastaların %70’ inde ortak epitop varlığı saptanmış ve iki ortak epitopu olan bireylerin daha ciddi hastalık tablosuna sahip olduğu belirlenmiştir (12).
MHC Dışındaki Genler: İkiz çalışmalarından elde edilen veriler, RA’ da genetik katkının yalnızca %50’ sinin HLA ile açıklanabileceğini ortaya koymaktadır (13). Dolayısıyla HLA-dışı genler de birçok çalışmada araştırılmıştır. HLA olmayan genler araştırıldığında karşımıza çıkan en popüler genler CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) (14), PTPN22 gen polimorfizmi ve MIF (Macrophage migration inhibitory factor) (15, 16) polimorfizmleridir.
Tedavi
Tedavide kullanılan ajanlar 4 grupta incelenir: steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler, hastalık seyrini değiştirici antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ve biyolojik ajanlar
Ağrı ve tutukluluğun tedavisinde etkili olan NSAİİ’ ler hastalık progresyonunu yavaşlatmadıkları için mutlaka DMARD’ ların yanında verilmeleri gereklidir. İnflamasyonun potent baskılayıcıları kortikosteroidler, düşük dozlarda (prednizolon günlük 10 mg ve altında dozlarda) hastaların çoğunluğunda kullanılmaktadır.
DMARD’ lar RA progresyonunu yavaşlatan veya durduran ilaçlardır. En sık kullanılanları metotreksat, sulfasalazin, leflunamid ve antimalaryallerdir.
RA tedavisinde TNF-a’ nın etkilerini inhibe eden infliksimab, etanersept ve adalimumab ile interlökin-1 inhibitörü (anakinra) gibi biyolojik ajanlar da kullanılmaktadır. Ayrıca CTLA-4 antikoru (abatacept) ve anti-CD20 antikoru (rituksimab) da dirençli hastalarda başarılı sonuçlar vermektedir.
Behçet Hastalığı Epidemiyolojisi
Irksal ve coğrafi dağılım
BH'nin, dünya üzerindeki coğrafi dağılımı belirgin farklılıklar gösterir. Özellikle tarihi İpek Yolu üzerinde prevalansı en yüksektir (Türkiye, İran, Kore, Japonya vb.). Bu bölgeler içinde hastalığın prevelansı en sık Türkiye’dedir ve yaklasık 80-370/100000dir. Japonya, Kore, İran, Irak ve Suudi Arabistan‟da hastalık sıklığı 13.5-20/100000 arasında değişmektedir. Ancak hastalık sadece bu bölgelere sınırlı değildir ve hemen her ırkta görülebilmektedir Hastalıktaki bölgesel dağılım sadece hastalığın sıklığını etkilemekle kalmamakta, aynı zamanda şiddetini ve organ tutulumlarını da etkilemektedir. Örneğin Türk populasyonunda gastrointestinal tutulum sıklığı az iken, Japonya ve Kore‟de GIS tutulumu daha sıktır. Ayrıca tarihi İpek yolu diye anılan bölgede hastalık daha ciddi seyretmektedir.
Yas ve cinsiyet, Behçet hastalığı bulaşıcımıdır
Hastalığın tanısı genellikle 20-30‟lu yaşlarda konur. Hastalığın puberte öncesinde ve 40 yaşından sonra başlaması nadirdir. Juvenil başlangıçlı vakalarda (16 yaş öncesi) ciddi komplikasyon oranı daha az ve aile hikayesi daha sık olarak bulunmuştur [10]. Hastalığın erkek/kadın oranı 2313 hastalık bir vaka serisinde 1.03 olarak gözlenmiştir. Erkek/kadın oranı yaklaşık aynı olmasına rağmen hastalık erkeklerde daha ciddi komplikasyonlarla seyretmektedir ve prognozu erkeklerde kadınlara göre daha kötüdür
Behçet Hastalığında Tanı
Behçet hastalığında tanı koymak için spesifik bir test yada laboratuar yöntemi yoktur. Kliniğe göre tanı konur. Bu amaçla 1990 yılında belirlenmiş Uluslararası Çalışma Grubu Kriterlerinden (International Study Group Criteria-ISGC) yararlanılmaktadır. Kriterlerin duyarlılık ve özgüllüğü % 85-90 dolayındadır. Tanı konulması için rekürren oral ülserlerle birlikte minor kriterlerden 2 tanesinin bulunması yeterlidir.
Behçet Hastalığında Klinik Bulgu ve Behçet hastalığı belirtileri
Oral aft
Tekrarlayan oral aftlar BH‟nın olmazsa olmaz bulgusudur. Genellikle hastalığın ilk bulgusu olarak karşımıza çıkar ve diğer sistemik semptomlar ortaya çıkana kadar yıllarca tek bulgu olarak kalabilir. Yaklaşık 10-20 yıl içinde sıklığında spontan azalma gözlenebilir BH oral ülserleri klasik aftöz ülserlere göre daha fazla sayıdadır, daha ağrılıdır ve daha sık nükseder, ancak görüntü ve lokalizasyon olarak aralarında fark yoktur. En sık dil, dudaklar, gingiva ve yanak mukozasında yerleşirler, daha nadir olarak damak, tonsillalar ve farinks de tutulabilir. Dudakların dış kısımları tutulmamaktadır. Ülserler morfolojik olarak “majör” (1 cmden büyük), “minör” (1 cmden küçük) ve “herpetiform” ülserler olmak üzere üçe ayrılırlar.
Boyutları birkaç milimetreden 2 cm‟ye kadar olabilir. En sık rastlanan klinik form minör ülserlerdir ve tüm oral ülserlerin yaklasık %90‟ını teşkil ederler. Oral ülserler yaklaşık 1-3 haftada spontan skar bırakmadan iyileşme gösterirler. Oral ülserler sigara içenlerde daha seyrek olarak gözlenir
Ürogenital lezyonlar ve Behçet hastalığı pdf
Genital ülserler vakaların yaklaşık % 75inde izlenir. Asemptomatik bir papül veya püstül şeklinde başlayıp, kısa süre içinde ağrılı bir ülsere dönüşen lezyonlardır. Genellikle morfolojik olarak oral ülserlere benzer lezyonlar olmalarına rağmen, oral ülserlerden farklı olarak iz bırakarak daha uzun sürede iyileşirler ve hastalık seyrinde oral ülserlere göre daha az nüks ederler. Genellikle daha derin ve geniş erozyonlardır. Erkeklerde skrotum ve peniste; kadınlarda vulva, vajen ve servikste gözlenirler. Her iki cinste inguinal, perianal ve perineal bölgelerde de ülserler görülebilir.
Diğer ürogenital lezyonlar olarak hastalığın seyrinde orşit, epididimit, salpinjit görülebilir Üretrit oldukça nadir bir bulgudur.
Cilt lezyonları
Cilt lezyonları akneiform lezyonlar, papüller, püstüller, vesiküller,
psödofollikulit, eritema nodozum (EN) benzeri lezyonlar, pyoderma gangrenozum, superfisiyal tromboflebit ve eritema multiforme şeklinde olabilir. Hastalarda izlenen EN lezyonunun patolojik incelemesinde orta damar vasküliti ile birlikte septal pannikülit izlenmektedir. Bu da BH'da izlenen EN benzeri lezyonlarının EN‟dan ayrımında en önemli bulgudur [15]. EN bayanlarda daha sıktır. Genellikle alt ekstremitelerin dizden aşağıda kalan kısmında yerleşir. Lokal ısı artışı gösteren ve ağrılı olan bu lezyonlar genellikle ülserleşmeden ve eritrositlerin damar dışına çıkmasına bağlı olarak pigmentasyon bırakarak birkaç haftada iyileşirler.
Akneiform benzeri lezyonlar; papüller, püstüller ve veziküllerden oluşurlar. Lezyonlar genellikle papül halinde başlayıp 24-48 saat içerisinde püstüle dönüşürler. Morfolojik olarak ergenlik aknesi ile aynı olan bu lezyonlar normal aknelere göre daha yaygındırlar ve yüz, sırt ve kalçaların yanında kol ve bacakları da tutarlar. Yapılan bir çalışmada Behcet hastalarındaki püstüllerin steril olmadığı, püstül materyalinde Staphylococcus aureus ve Prevotella ürediği gösterilmiştir. Fakat bunların sekonder enfeksiyon olup olmadığı ve patogenezdeki rolleri tam olarak bilinmemektedir.
Yüzeyel tromboflebit BH'ında sık görülür, erkeklerde görülme oranı kadınlardan daha yüksektir. 2319 vaka ile yapılan bir seride % 53.3 oranında gözlenmiştir Eritemli, hassas, çizgisel cilt-altı nodüller seklindedir. Önce tromboze olan ven, daha sonra skleroze olma eğilimindedir. Biyopside merkezi yerleşimli tromboze venin görülmesi ile tanı konulabilir.
Tırnak yatağı kapillerlerindeki değişiklikler yapılan bir çalışmada BH‟nin yaklaşık % 75inde tespit edilmiştir. Aynı çalışmada kontrol grubunda bu oran % 7de kalmıştır
Paterji testi lokal cilt hasarı sonrası papül oluşumu gösteren ve BH‟nin tanı kriterleri arasında yer alan bir testtir. Testin pozitifliği coğrafik özelliklere göre değişir. Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde testin pozitifliği diğer populasyonlara göre daha düşüktür. BH‟na özgü bir bulgu olan paterji reaksiyonu, minör bir travmayı takiben gelişen derinin nonspesifik bir hiperreaktivite reaksiyonu olarak tanımlanmaktadır. BH‟nın karakteristik bir bulgusudur ve genellikle tanı koymada yol göstericidir. Paterji testinin klasik uygulama biçimi, steril şartlar altında, 20 Gaugelik bir iğnenin ön-kol derisine, 45 derecelik açı ile pikür yapılarak uygulanmasıdır. En az 2 ayrı noktaya uygulanması önerilmektedir. Uygulama alanında 48 saat sonra ortaya çıkan papül veya püstül pozitif cevap olarak, endurasyon olmadan görülebilen eritem ise negatif cevap olarak kabul edilir. Kalın iğne kullanılması ile testin pozitif çıkma ve kuvvetli reaksiyon ile püstül oluşumu görülme olasılığı artmaktadır. İşlem sayısı arttırılarak (3-6 adet) yanlış negatiflik oranı azaltılabilir Yapılan bir çalışmada cinsiyetin de verilen reaksiyon açısından önemli olduğu görülmüş ve erkeklerde daha şiddetli reaksiyon izlenmiştir
Hastalık şiddeti ile Paterji reaksiyonu şiddeti arasında bir ilişki yoktur. Paterji reaksiyonu coğrafi bölgeler arasında farklılık gösterir. Türkiye, Japonya ve Akdeniz ülkelerinde paterji reaksiyonu pozitiflik oranı yüksek iken; İngiltere, Amerika gibi ülkelerde pozitifliğe pek rastlanmaz. Bu fenomenin patogenezi hala tam olarak bilinmemektedir. Pozitif deri testinin histopatolojik bulguları, hafif lökositoklazi ile birlikte, polimorfonükleer lökosit (PMNL) ve mononükleer hücrelerden oluşan bir inflamatuar hücre infiltrasyonudur. Hücre popülasyonu başlıca lenfositler ve monosit /makrofajlardan oluşur, geç dönemde lenfositler ve vasküler infiltrasyon da eşlik edebilir.
Göz lezyonları
BH seyrinde göz tutulumu oranları farklı populasyonlara bağlı olarak %40-60 arasında değişmektedir. Yapılan bir çalışmada Türkiyede erkeklerde %38.1, bayanlarda ise %19.8 olarak bulunmuş ve erkeklerde daha ağır seyirli olduğu gözlenmiştir [11]. BH‟nda görülen göz tutulumu genelikle bilateraldir, çoğunlukla panüveit olarak ortaya çıkar, erkeklerde kadınlardan daha sık gözlenir ve daha kötü seyirlidir. Erkek hastalarda körlüğe neden olma olasılığı kadın hastalardan daha yüksektir. Hastalık başlangıcından sonra ilk 2-3 yıl içerisinde başlaması sıktır. Hem ön, hem de arka üveayı tutabileceği gibi tüm üveayı tutup panüveite de neden olabilir. Çoğunlukla kronik ve tekrarlayıcıdır. Hastalardaki bulgular kalıcı ve kalıcı olmayan şeklinde iki gruba ayrılabilir. Kalıcı bulgular arasında sineşiler, arka segmentte vitröz atrofi, optik atrofi ve vitröz opaklaşma sayılabilir. Konjunktival hiperemi, ön kamarada hücre varlığı, hipopyon (ön üveit ile birlikte ön kamarada pü varlığı, BH'nin karakteristik bir bulgusudur), retinada petesiyal kanamalar, retina ödemi ve optik disk ödemi hastalığın aktif olduğunu gösteren ve tedavi gerektiren bulgulardır. Arka üveit, retinal vaskülit, vasküler oklüzyonlar ve optik nörit sistemik immünsupresif tedavi gerektiren durumlardır ve tedavi edilmedikleri taktirde körlüğe neden olabilirler. Diğer daha nadir oküler lezyonlar arasında iridosiklit, sklerit, keratit, vitröz kanama ve optik nörit sayılabilir.
Isı soku proteinleri (HSP)
Isı şoku proteinleri intraselüler proteinler olup, stress altında diğer hücre-içi proteinlerin parçalanması ile ortaya çıkan artıkların temizlenmesinde çöpçü (şaperon) rolleri mevcuttur. Stress durumlarına örnek olarak infeksiyonlar, hipoksi, travma ve toksik ajanlar sayılabilir. Fizyolojik rollerinin yanı sıra romatoid artrit, multipl skleroz gibi otoimmün hastalıkların, ateroskleroz ve tüberküloz gibi infeksiyöz hastalıklarının patogenezinde rol oynadıkları düşünülmektedir. HSP60 moleküler ağırlığı 60 kD olan ve özellikle mitokondride eksprese edilen bir ısı-şoku proteinidir. BH'nda lokal HSP60'ın EN gibi aktif cilt lezyonlarında artmış ekspresyonu gösterilmiştir [45]. Mikobakteriyel HSP65'e ait 4 epitopun BH'larından elde edilen gamma/delta + lenfositleri spesifik olarak uyardığı gösterilmiştir. Yine mikobakteriyel HSP epitoplarına karşı artmış antikor varlığı BH'nda gösterilmiştir ve bunların bir kısmının insan HSP'leri ile belirgin oranda homolojisi dikkat çekmiştir. Artmış anti-HSP65 antikor cevapları santral sinir sistemi parankimal tutulumu olan BH'nın serebrospinal sıvılarında da gösterilmiştir
Gamma delta+ T hücreler, T hücre populasyonunun çok küçük bir kısmını oluştururlar ve gamma ve delta heterodimerlerini içeren T-hücre reseptörleri eksprese ederler. BH'da artmış oranda bulunurlar ve hastalık aktivitesi ile ilişkilidirler
Hayvan modellerinde, HSP’nin sıçanların cilt altına inokulasyonunun diğer semptomlar olmaksızın üveite neden olduğu gösterilmiştir [48]. Ayrıca bu peptidlerin oral yolla uygulanması da benzer sonuçlar ortaya çıkmasına neden olmuştur [49]. Bu bulguları destekleyen diğer bir ilginç veri de, sıcak şokunun farelerde S. Sanguis kolonizasyonunu arttırması ve iridosiklite neden olmasıdır. Bu gözlemler stresin, mukozal defansın kırılmasında ve anti-HSP reaktivitesinde önemli olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. HSP60 dışında diğer bazı HSP’lerin de BH patogenezinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Örneğin HSP70’e karşı oluşan antikorlar da BH’de yüksek bulunmuştur
aB kristalin, omurgalılarda beyin, lens, çizgili kas ve böbrek gibi çeşitli dokulardan salgılanan küçük bir stres proteinidir. Yapılan araştırmalarda parankimal tipte beyin tutulumu olan BH’larında, serum ve beyin omurilik sıvısında anti-ap kristalin antikorları yüksek saptanmıştır [51]. Beyin omurlik sıvısında HSP65 ve aB kristaline karşı oluşan immün yanıtın paralellik göstermesi, her ikisinin de ortak mekanizmalar ile etkili olduğunu düşündürmektedir.
HSP’lerle insan lökosit antijen (HLA) moleküllerinin, özellikle BH ile ilişkisi bilinen HLA-B51’in, ilişkisi tam olarak bilinememekle birlikte bu birlikteliğin patojenik immun cevapta rol oynayabileceği düşünülmektedir.
Sonuç olarak insan ve bakteri HSP’lerinin arasındaki moleküler benzerlikler ve çapraz reaktivite BH patogenezinde rol oynayabilir
NALP3 İnflamasom Nedir
NALP3 proteini pirin içeren NALP ailesinin bir üyesidir. NALP ailesinin içinde 14 ayrı NALP mevcuttur. Birden ondörde kadar sıralanan NALP üyeleri ayrı hücrelerde bulunurlar. NALP1 dalak, böbrek, timus ve karaciğerde bulunurken, NALP3 immün hücrelerde eksprese edilmektedir. NALP3 için çeşitli gruplar tarafından krioprin, PYPAF1 gibi çeşitli adlandırmalar kullanılmıştır. NALP3‟ü kodlayan gen NLRP3 olarak 2001 yılında Hoffman ve arkadaşları tarafından bulunmuştur. NLRP3 geni CIASI olarak da adlandırılmaktadır. NLRP3 geni 1q44 kromozomunda bulunur ve 9 ekzon içerir.
NALP3, ASC ve TUCAN (CARDS 8) ile inflamasom kompleksini oluşturarak kaspas-1 proteinini aktive eder ve IL-1beta oluşumuna neden olur
2001 yılında herediter periyodik ateş sendromları içinde yer alan ve artmış IL-1 salınımı ile karakterize Ailesel soğuk ilişkili sendrom (FCAS), Muckle-Wells sendromu ve CINCAnın NLRP3 genindeki mutasyonlar sonucu olduğu ortaya çıkmıştır [70]. Bu hastalıklardaki mutasyonlar ekzon 3 ile ilişkili bulunmuştur ve bir hastalığın değişik spektrumları olduğu düşünülen bu hastalıklara ortak olarak “kriopirin ilişkili periodik sendromlar” denmiştir. Hastalıklarda bulunan artralji, tekrarlayan ateş ve sistemik inflamasyon gibi semptomların nedeni olarak NLRP3 genindeki mutasyonun NALP3 aktivitesini arttırması ve yoğun miktarda IL-1 sentezine neden olması düşünülmektedir. IL-1 antagonisti olan anakinra tedavisine yanıtın iyi olması da bunu desteklemektedir. Bu mutasyonlar dışında intron ve ekzonları etkileyen 100‟den fazla NLRP 3 gen mutasyonu tanımlanmıştır.
İnflamasom kompleksi (NALP3, ASC, TUCAN), Tschopp ve arkadaşları tarafından 2002‟de tanımlanan bir protein kompleksidir ve daha önce de belirtildiği gibi kaspas-1‟i aktive ederek proinflamatuar sitokin salınımını sağlar. Kaspas-1‟in substratları pro-IL-Iβ, pro-IL-18 ve büyük olasılıkla pro-IL-33‟dür. Kaspas-1 proinflamatuar sitokinleri aktifleştirerek inflamasyonda önemli görev almaktadır. Kompleksteki NALP3 proteininin hiper-aktivasyonunun yüksek oranda IL-1 üretimi ve inflamasyona neden olduğu ve otoinhibitör bir mekanizma ile inaktive edildiği düşünülmektedir.
Bu hipoteze göre NALP3‟ün LRR kısmı diğer domainlerin üzerine katlanarak kompleksi inaktive etmektedir. Herhangi bir uyaran ile aktive olan komplekste LRR‟in inaktive olması sonrası protein kompleksi aktif hale geçmektedir [71]. NALP3‟ün yapılan çalışmalarda farklı uyaranlarla ile aktive olabildiği gösterilmiştir. Gut ve psödogutta gözlenen monosodyum ürat ve kalsiyum pirofosfat kristalleri [72, 73], aşılarda kullanılan alimunyum adjuvanları [74], akciğer hastalığına neden olan silika partikülleri ve Alzheimer hastalığında gösterilen amiloid beta depositleri [76] bu uyaranlar arasındadır.
Sitokinler ve IL-1 Nedir
Sitokinler; aktive olmuş lenfositler ve makrofajlar başta olmak üzere birçok hücreden sentezlenen ve diğer hücrelerin fonksiyonlarının düzenlenmesinde mesaj alıp-verici olarak rol oynayan peptid yapısındaki maddelerdir. Enfeksiyon hastalıklarında, hematopoezde, hücreler arası etkileşimde, hücre farklılaşması ve aktivasyonunda, embriyogenez-organ gelişiminde ve immün cevabın düzenlenmesinde önemli biyolojik rolleri vardır. İmmün yanıtta rol alan lenfoid, hematopoetik ve inflamatuar hücreler arasındaki ilişki de sitokinlerce sağlanır. Mitoz, farklılaşma, hücre göçleri, hücre yaşamı ve hücre ölümü olaylarında düzenleyicidirler. Sitokinler; IL-1, TNFalfa ve beta, IFN-gama ve kemokinler başta olmak üzere inflamatuar yanıt oluşumunda etkilidir. Sitokinler üretildikleri hücreler (otokrin etki) ve yakındaki diğer hücreler üzerine (parakrin etki) etkili oldukları gibi, sistemik etki de gösterebilirler
Sitokinler hedef hücrede kendi reseptörlerine bağlanarak etkili olurlar. Yarı ömürleri kısa olduğundan etkileri sınırlı bir zaman diliminde oluşur. Bir sitokin başka bir sitokinin salgılanmasını ve etkisini arttırabildiği gibi, inhibe de edebilir.
IL-1 sitokin ailesinin bir üyesi olup immünolojik reaksiyonların ve inflamasyonun başlaması için önemli bir mediatördür. IL-1 vücut ısısının yükselmesine yol açtığı için “endojen pirojen” olarak da adlandırılan en güçlü inflamatör sitokindir. Enfeksiyon, travma, iskemi veya toksinler ile uyarıldığında, lokal inflamasyon bölgesinde üretilen IL-1 ve TNF hedef endotelde inflamatör mediatörlerin oluşumunu başlatır.
IL-1'in etki edebilmesi için hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanması gerekmektedir. Akut enfeksiyon döneminde akut faz protein sentezi üzerine etkilidir.
Kan dolaşımında bulunan IL-1 ateş, akut faz protein sentezi ve kaşeksi yapar. IL-1 alfa ve beta olmak üzere subtiplere ayrılır. IL-1β‟nın prekürsörü (pro IL-1β)‟nün olgun IL-1β haline gelmesi için interlökin dönüştürücü enzim olarak da bilinen kaspas-1 tarafından aktive edilmesi gerekir. Bu dönüşümde de, daha önce bahsedildiği gibi, NALP3 etkili olmaktadır. IL-1 reseptör antagonisti olarak bilinen IL-1 Ra, IL-1 α ve IL-1β‟nın da bağlandığı IL-1 reseptörlerine bağlanıp IL-1 α ve IL-1β‟nın bu reseptörlere bağlanmasını engeller, ancak sinyal iletimini gerçekleştiremediği için anti-inflamatör özellik sergiler. Yapılan birçok çalışmada IL-1 ailesinde bir çok polimorfizm tespit edilmiş ve bu polimorfizmlerin hastalıklar ile ilişkileri ortaya konulmaya çalışılmıştır. Yapılan bir çalışmada IL-1Ra geninde tespit edilen ve eksikliğine neden olan bir mutasyonun yoğun inflamasyonla giden otozomal resesif bir hastalığa neden olduğu gösterilmiş ve IL-1Ra olan ankinra tedavisinin bu hastalıkta etkili olduğu belirtilmiştir. Yine otoinflamatuar hastalıklarla ortak özellikleri olan Behçet hastalarında da IL-1‟in artmış olduğunun gösterilmesi ile birlikte bu hastalıkta da IL-1 polimorfizmleri çalışılmaya başlanmış ve anlamlı sonuçlar gözlenmiştir
NALP 3 ve Q705K Polimorfizmi
NALP3 proteinini kodlayan NLRP3 geninde 705. pozisyonda yer alan glutaminin lizin ile yer değiştirmesi Q705K tek nükleotid polimorfizmi (single-nucleotid polymorphism) olarak adlandırılır. Bu polimorfizm NLRP geninin 3. ekzonuna karşılık gelir. DNA bankalarında kontroller ile yapılan çalışmalarda bu allelin sıklığının % 6.5 olduğu görülmüştür. Mutasyon sıklıkları çoğunlukla %1in altında olma eğiliminde olduğu için “polimorfizm” teriminın kullanımı “mutasyon” teriminden daha uygundur.
Literatürde 2 çalışmada Q705K gen polimorfizmi çalışılmıştır. Yapılan çalışmalardan bir tanesi; sistemik kronik inflamatuar semptomlar ve inflamasyona ait laboratuar bulguları ile başvuran 29 yaşında bir erkek hastanın verileridir. Hastada inflamasom protein kompleksinde yer alan NALP3‟te Q705K gen polimorfizmi ve yine aynı protein kompleksinde bulunan TUCAN proteinini kodlayan CARDS8 geninde C10X polimorfizmi tespit edilmiştir. Bu iki polimorfizmin hastalığın semptomları ve laboratuar bulgularının (eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, artmış IL-1 yanıtı vb) gelişmesinde rol oynadığı düşünülmüştür.
Diğer çalışmada ise kronik inflamatuar bir hastalık olan romatoid artrit hastalarında aynı polimorfizmler çalışılmış ve yatkınlık ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkili bulunmuştur.
Sonuç olarak bu genlerdeki polimorfizmler çeşitli kronik inflamatuar hastalıklara tek başlarına veya birlikte sinerjistik etki ile yatkınlık yaratabilirler. Araya giren bir uyaran ile inflamasyon aktiflenebilir ve kontrolsüz IL-1beta salınımına neden olabilir. Bu polimorfizmleri taşıyan hastaların tanımlanması anakinra gibi anti-IL-1 tedavilerden yarar görebilecek hastaların da seçilmesini sağlar.
Behçet Hastalığı da inflamatuar hastalıklar ile ortak özellikleri olan ve IL-1‟in arttığının gösterildiği hastalıklardan biridir. Bu bilgiler ışığında biz de bu çalışmamızda BH‟larında ilk kez Q705K gen polimorfizmini çalıştık
Polimorfizm Nedir ve Önemi
Bir polimorfizmin etkisi o polimorfizmin yerleşimine bağlıdır. Genin kodlanan bölgesinde, yani eksonunda meydana gelen farklılıklar protein dizisini etkileyebileceğinden proteinin yapısı ve fonksiyonu değişebilir. Ayrıca proteini kodlayan bölgelerin dışında, genin sonundaki düzenleyici bölgede veya intronik dizilerde de nükleotid değişiklikleri gözlenebilir. Genin promoter bölgesinde transkripsiyon faktörlerinin bağlanması için uygun DNA motifleri vardır. Bu bölgede meydana gelen polimorfizmler transkripsiyon faktörlerinin bağlanmalarını veya bağlanma etkinliklerini değiştirebilir. Böylece genin transkripsiyon aktivitesi artabilir veya azalabilir. mRNA kopyasının kalıcılığı ve dayanıklılığını ise 3´UTR bölgesi etkiler. Bu bölgedeki polimorfizmler, mRNA kalıcılığını düzenleyen proteinlerin mRNA‟ya bağlanmasını etkileyebilir ve sentez edilen protein miktarının değişmesine neden olabilir.
Polimorfizm ve hastalık ilişkisini araştıran çalışmalarda kullanılan hasta ve kontrol grubunun etnik kökeni önemlidir. Çünkü genetik çeşitlilik, farklı etnik gruplarda farklı allel frekanslarının ve farklı hastalık risklerinin ortaya çıkmasına neden olur. Dolayısıyla oluşan polimorfizmlerin hastalık üzerindeki etkileri de çalışma grubunun etnik kökenine göre değişebilir.
Seronegatif Spondiloartropati ve Görüntüleme Hakkında
Tendon, ligamanlar ve eklem kapsüllerinin kemiğe yapışma yerinin inflamasyonu olan entezit SpA’da asıl patoloji; sinovit ve osteit ise buna ikincil gelişen değişiklikler olarak düşünülmektedir (30). Aşil tendonunda olduğu gibi büyük tendonların enteziti çoğunlukla klinik olarak tanınabilir. Oysa küçük eklemlere ya da fizik muayene ile değerlendirilmesi kolay olmayan derin yerleşimli büyük sinovyal eklemlere komşu ve spinal kanal etrafındaki entezitler ancak görüntüleme yöntemleri ile tanınabilir. Tarihsel olarak “altın standart” kabul edilen konvansiyonel radiografiler erken dönem değişiklikleri saptamada başarısızdır ve sakroiliitin de dahil olduğu radyolojik değişikliklerin yavaş gelişiyor olması alternatif, duyarlılığı daha fazla olan görüntüleme yöntemlerinin geliştirilmesini zorunlu kılmıştır. Biyolojik ajanların gündeme gelmesi ile SpA’larda ilk kez hastalığın seyrine etki edilebileceği düşüncesi de gelişmektedir. Bu da inflamatuar değişikliklerin daha erken farkedilmesi, dinamik olarak değişikliklerin izlenebilmesi ve farklı prognoza sahip hasta gruplarının tanımlanması gereksinimini doğurmuştur.
Konvansiyonel radiografi
Psöriatik Artrit
SpA ile RA’nın radyolojik bulguları bazı açılardan farklılık gösterir: PsA’da fibrokartilajinöz ve yoğun entezeal yapısından kaynaklanan sebeplerle en sık omurga ve sakroiliak eklem tutulur, dağılım asimetrik olma eğilimindedir ve yeni kemik oluşumları sıklıkla eşlik eder.
PsA hastalarının görüntülemelerinde yeni kemik oluşumları, erozyonlar, eklem aralığında daralma, periostit, ankiloz ve osteolizis görülebilir; spinal ve sakroiliak tutulum % 25 oranında eşlik edebilir. AS’e göre değişiklikler daha yaygın ve asimetriktir (31). Hastalığın prezente olduğu PsA alt tiplerine göre radyolojik tutulum patterni de değişiklik gösterebilir: distal ve/veya proksimal interfalangeal eklem tutulumu; RA benzeri eroziv/simetrik tutulumla giden tablo (32), daktilite işaret eden yumuşak doku şişliği, ya da ayak bileği/diz/omuzun daha çok tutulduğu tutulduğu asimetrik artrit olabilir Erken PsA’da asimetrik, iyi sınırlı marjinal erozyonlar beklenir. Bu erozyon görüntüsü RA ile karışabilir; eşlik eden kemik oluşumlarının erozyona dikensi çıkıntıları olan sınırlar kazandırması ayrıma yardımcı olabilir. Hastaların yarısında başvurudan sonraki iki yıl içinde erozyon gelişir (33). Erozyonlar sinovyal kaviteden uzakta, kapsüler insersiyon/entezeal erozyonlar şeklinde görülebilir; yine de yaygın küçük eklem tutulum yapabileceği ve örtüşen bulguları nedeniyle konvansiyonel radyografi PsA ve RA’yı ayırdetmede yetersiz gibi gözükmektedir. Erken dönmede erozyonların dışında daktilit, periostit ve spondilit gözlenebilir.
Progresif hastalıkta daha ileri dönemlerde karakteristik irregular, sınırları daha belirsiz erozyonlar ve ve ‘pencil-in-cup’ deformitesi (proksimal falanksın distal ucunun sivrilmiş ucu distal falanksın genişlemiş tabanına doğru protrude olması) görülebilir. Entezis noktalarında yeni kemik oluşumları-entezofitlerde PsA’da direk grafide görülebilecek bulgular arasındadır.
Ankilozan spondilit
AS’de ilk patolojik değişiklikler sıklıkla sakroiliak eklemde görülür. Simetrik sakroiliit sıktır ve hala hastalığın diagnostik kriterlerinden birisidir. Sakroiliak eklem pozisyonu ve anatomisi nedeniyle zor değerlendirilen bir eklemdir, bu da ciddi oranda intra-observer değişkenliğe yol açmaktadır (34). Modifiye Ferguson çekimi eklemin sinovyal-anteroinferior kesiminin görüntülenmesini sağlar. İlk radyografik bulgu, kartilajın daha ince olduğu inferior ve iliak yüzde subkondral erozyondur. Bu durum ilerledikçe eklem aralığında genişleme görüntüsüne yol açabilir. Daha sonra yeni kemik oluşumları skleroz ve zamanla ankiloza giden görüntü yaratır. Ankiloz geç dönem bulgusudur ve erken hastalıkta çok beklenmez. AS’de görüntü sıklıkla simetrik ve bilateraldir. Üst-arka kısım ise daha çok ligamanlarla birarada tutulan bir yapıdır ve sık ossifiye olur. Bu ligamanların ossifikasyonu önünde yer alan eklem yapısının değerlendirilmesine de engel teşkil eder. AS tanısında yaygın olarak kullanılan modifiye New York kriterlerinden daha önce bahsedilmişti.
Ferguson grafisinin yanı sıra AP pelvis grafisi de tanıda yardımcı olabilir. Benzer şekilde kartilajinöz yapıdaki pubis simfiziste erozyon ve proliferasyonlar, pelvis etrafındaki entezitlere ikincil değişiklikler gözlenebilir. Omurga görüntülemesinin de AS hastalarının tanı ve takibinde önemli bir yeri vardır. İlk değişiklikler en sık torakolomber bileşkede ve vertebranın köşelerinde erozyon, bunu takip eden doku tamiri ve proliferasyon şeklinde gözlenir. Bu görüntü “shiny corner-Romanus belirtisi” olarak bilinir. Periostal yeni kemik oluşumunun vertebra korpusunun ön duvarı boyunca yayılması karelenmeye yol açabilir. Buna ilave olarak longitudinal ligamanlar ve annulus fibrozusun dış fibriller ossifiye olarak sindezmofit görüntüsüne yol açabilir. Vertikal yeni kemik oluşumları AS’nin karakteristik görüntüsüdür ve ilerledikçe bambu kamışı görünümüne yol açacaktır. Buna karşılık spondilofitler, periferik eklemlerdeki osteofitlerin benzeri olarak vertebra korpusunun yüzeyinin uzantısı olarak horizontal uzanım gösterir. AS hastalarında komşu paravertebral doku kalsifikasyonu gözlenebilir. Bunun en tipik olanı posterio interspinöz ligamanın kalsifikasyonudur ve AP grafide orta hatta vertikal beyaz çizgi olarak gözlenir. İntervertebral diskte kalsifikasyon gözlenebilir. Eşlik eden komşu vertebra sklerozu ile olan disko-vertebral lezyonlar Anderson lezyonu olarak tanımlanır.
AS’de kalça, omuz, diz, metatarsofalangeal ve tüm entezeal bölgeleri de içeren geniş bir sahada periferik iskelet sistemi tutulumu gözlenebilir. Kalça tutulumu sıktır, genellikle bilateral ve simetriktir. Kalça eklemi yaygın olarak daralabilir, osteofit oluşumu eşlik edebilir ve femur başı aksiyal migrasyona uğrayabilir. Hastaların 1/3 kadarında asetabulum protrüzyonu olabilir. Yine hastaların 1/3’ünde simetrik ve bilateral omuz tutulumu eşlik edebilir.
Periferik tutulumda eklem aralığında daralma, erozyonlar, ligaman yapışma yerlerinde kemik oluşumları ve sonuçta ankiloz gelişebilir.
Bilgisayarlı Tomografi ve Sintigrafi
MRI’ın yaygınlaşmasından önce hem bilgisayarlı tomografi (BT), hem de sintigrafi aksiyal görüntülemede yaygın olarak kullanılmıştır. BT, konvansiyonel radyografinin bir uzantısı gibi görülebilir. Sakroiliitin saptanmasında tanısal değeri yükseltmiştir. Eroziv ve sklerotik değişiklikleri güvenilir ve direk grafiye göre oldukça erken bir aşamada saptayabilir (35). Ancak kemik yapı dışında bilgi vermemesi ve radyasyon kullanımı, subkondral kemik ödemini saptayarak hastalığın erken dönemde tanınmasını sağlayan MRI’ın önüne geçememesine ve ön plandaki kullanım alanının kemik yapı değerlendirmesi ile sınırlı kalmasına yol açmaktadır (36, 37). Buna ilave olarak yumuşak doku ve nöronal yapıların değerlendirilmesinin önemli olduğu spinal inceleme için de, BT MRI’ın önüne geçememektedir.
Sintigrafi geçmişte SpA’nın değerlendirilmesinde sık kullanılmıştır ve erken dönemde değişiklikler meydana gelebileceği gösterilmiştir. Ancak sadece sakroiliiti olan hastalarda tutulumun normal tutulumdan (uptake) farklı olduğunun ayrımını yapmak kolay değildir (38). Bunun dışında ekstermite görüntülemesi için kullanıldığında, eklem bulgusu olmayan psörizis hastalarında da subklinik perikapsüler tutulum olduğu gösterilmiştir (39-41). Sintigrafi daha sık olarak omurga ve sakroiliak bölgedeki tutulumu değerlendirmek için kullanılmıştır, ancak bulguların özgüllüğü çok düşüktür (42). Öte yandan sintigrafi anatomik detay vermekte yetersiz bir yöntemdir.
Magnetik rezonans görüntüleme
SEC hipotezinin de öne sürdüğü şekilde SpA’daki ideal bir görüntüleme sisteminin hem yumuşak doku, hem de kemik yapının içinde olduğu entezis organının tamamına ait patolojik değişiklikleri farkedebiliyor olması gerekir. Direk grafi yumuşak doku değişikliklerini göstermede zayıftır, MRI ise tüm bu anatomik yapılara ait bilgi vermesi nedeni ile diğer görüntüleme yöntemlerinden üstündür. MRI’ın enteziti saptamadaki-US ile eş sayılabilecek üstünlüğü çalışmalarda gösterilmiştir (43, 44).
Entezitin görülebileceği geniş bir sahayı tarama imkanını iyi bir rezolüsyonla vermesi, tercih edilebilecek bir görüntüleme yöntemi olmasını sağlamaktadır (45, 46).
Aksiyal sistem MRI
Diğer görüntüleme yöntemleri ile karşılaştırıldığında MRI aksiyal sistemin görüntülenmesinde en güvenilir yöntemidir (47).
SpA alanında MRI’ın kullanımı özellikle sakroiliak eklemin görüntülenmesinde ek katkı sağlamaktadır. Sakroiliitin gösterilmesinde konvansiyonel radyografi, tomografi ve sintigrafiye göre daha duyarlı olduğu bilinmektedir (47)(48). Kontrast kullanımı MRI duyarlılığını arttırmaktadır (42).
SpA’da spinal inflamasyon vertebra köşelerinde Romanus lezyonları, vertebral end plate sınırında, spinöz proses ve faset eklemlerde kendini gösterebilir (49).
Omurga ve sakroiliak eklem inflamasyonu T1 ağırlıklı kesitlerde düşük sinyal ile kendini gösterir. Son yıllarda kontrast kullanımı gereksinimini ortadan kaldıracak şekilde yağ baskılamalı-STIR sekanslı MRI kemik iliği ödemi, dolayısıyla erken ödem inflamasyonu göstermede çok başarılı bulunmuştur (50, 51).
MRI bulgularının altın standart olarak histoloji ile korelasyonu da gösterilmiştir, ancak aynı çalışmalarda MRI’ın erken, hafif inflamatuar değişiklikleri saptayamadığı da farkedilmiştir (52, 53). Küçük sindezmofitleri farketmiyor oluşu MRI’ın duyarlılığını azaltmaktadır (54).
MRI’ın spinal tutulumu değerlendirmede, tanı ve tedavi yanıtında kullanılması için farklı skorlama sistemleri denenmiştir (55-60). Osteit ve entezit bulguları genellikle yaygın ve belirgin olduğu için skorlama sistemleri sıklıkla başarılı gözükmektedir
Seronegatif Spondiloartropati
Spondiloartropatiler (SpA) omurga tutulumu, periferik artrit ve entezit ile karakterize, seronegatif bir inflamatuar artrit grubudur. Ankilozan spondilit (AS), psöriatik artrit (PsA), reaktif artrit ve inflamatuar barsak hastalığı ile ilişkili artropatilerin dahil edildiği bir grup hastalıktan oluşur. Bu alt gruplar arasındaki ortak özellikler SpA’ların ortak fenotipik karakterine yol açmaktadır. Bu ortak özellikler nedeniyle hastalıkların aynı başlıkta incelenmesi görüşü yanında son yıllarda alt gruptaki hastalıkların patogenez, klinik ve prognoz olarak birbirinden net ayrıldığı noktalar olduğu ve aynı şemsiye altında yer alsalar bile, farklı hastalıklar olduklarını kabul etmek gerektiğine dair görüşler ve gözlemler de bulunmaktadır.
Seronegatif artrit
SpA patogenezindeki gelişmeler:
SpA patogenezindeki en önemli soru işaretlerinden birisi inflamasyonunun kaynaklandığı anatomik yapıdır. Hem sinovyum, hem de entezis bölgelerinin hastalıkta, alt gruplarda değişen ağırlıkta olmakla birlikte, hedef doku olabildiği bilinmektedir. Bu ayrım, hastalıkların fenotipik özelliklerine katkıda bulunmaktadır.
Hem romatoid artrit (RA), hem de SpA’larda sinovyal dokuda birçok patolojik değişiklik tanımlanmıştır. Her iki hastalık grubunda da sinovyumun derin tabakasında makro ve mikrovasküler yapılarda artış olduğu ve inflamatuar hücre infiltrasyonu olduğu bilinmektedir.
İki hastalık grubunda sinovyal değişikliklerin karşılaştırıldığı çalışmalarda SpA’da damarlanma artışının belirgin olarak daha fazla, buna karşın sinovyumdaki lenfosit (CD3+ T hücresi, CD4+ T hücresi ve CD20+ B hücresi) ve makrofajlardan oluşan major hücre grubunun RA’dakine göre daha az miktarlarda olduğu gözlenmiştir (1-5). Sinovyal T hücrelerinden eksprese edilen beta-7 integrinler gibi adezyon moleküllerinin de farklı olduğu, fonksiyonel olarak da bu hücrelerin farklı davrandıkları, azalmış Th1/Th2 oranı ile gösterilmiştir (6-8). SpA alttipine bağlı olarak CD68 + makrofajların sayısı da RA’ya benzer ya da hafif derecede az bulunabilir (3, 9-11). Öte yandan CD163 eksprese eden bir makrofaj alt grubu selektif olarak SpA sinovyumunda artmıştır (12). Dikkat çekici olarak aynı hücre grubunun SpA’da inflame olmayan barsak duvarında da arttığı gösterilmiştir. Baeten ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada global hastalık aktivitesi ile sinovyumdaki CD163 + makrofaj ve polimorfonükleer hücre sayısı arasında bağlantı saptanmıştır (13).
SpA’da hedef doku olduğu düşünülen diğer önemli yapı entezistir (14). Yerleşim ve yapısına göre iki tip entezis olduğu bilinmektedir: Fibröz entezisler daha çok uzun kemiklerin metafiz ve diafizinde yer alırken fibrokartilajinöz yapıdakiler epifizde yerleşme eğilimindedir. Fibrokartilajinöz yapı yoğun fibröz konnektif doku, ankalsifiye- kalsifiye fibrokartilaj ve kemik olarak dört katmandan oluşur. Fibrokartilaj yapı, entezislerin gerilme ve mekanik zorlamaya karşı koymasını sağlayacak şekilde özelleşmiştir ve özellikle fibrokartilajinöz yapıdaki entezisin klinik bulgularda önemli olduğu bilinmektedir (15). Bu tür entezisler içinde de Aşil tendonu ve plantar ligamanın kalkaneusa yapışma noktalar ı önemli bir yer işgal et mektedir.
Son yıllarda yapılan görüntüleme çalışmaları, entezitin sanıldığının aksine fokal bir patoloji olmaktan çok yaygın bir inflamasyonun parçası olduğunu desteklemektedir. Komşu yumuşak dokudaki ödem, kalsifikasyon, subentezeal osteopeni gibi değişiklikler, inflamasyonun çevre dokulara yayıldığını göstermektedir. “Entezis organ” konsepti McGonagle ve ark. tarafından bu görüşten yola çıkarak öne sürülmüştür (16, 17). Aşil tendonu bu hipotez için prototip olarak alınabilir: Aşil tendonunun hem ön cidarını oluşturan, hem de kalkaneusu saran fibrokartilajinöz yapı, retrokalkaneal bursa ve retromalleolar mesafedeki yağ dokuyu saran sinovyal dokunun içinde yer aldığı bir anatomik yapı “sinovyo-entezeal kompleks” (SEC) olarak tanımlanmış ve bu yapıların fonksiyonel olarak aynı süreçte görev aldıkları öne sürülmüştür (17). Entezis ve sinovyum arasındaki ilişkinin gösterilebildiği tek bölge Aşil tendonu değildir. Kemiğe yapışan bir çok ligaman yapısının komşuluğunda sinovyal doku yer almaktadır. Bu hipotez, entezitle giden bir hastalıktaki sinovit varlığına ışık tutabilir.
Son yıllarda entezite yol açan patogenetik mekanizmalar araştırılmaktadır. Benjamin ve ark. nın yaptığı kadavra çalışmalarında entezis bölgelerinde mikrohasar ve yeni kemik oluşumları saptanmış, yumuşak doku ile birlikte kemiğin trabeküler yapısının da fissürler ve vasküler yapıda değişkilikler ile sürece katıldığı gösterilmiştir (18). Canlılarda entezeal dokunun teminin zorluğu, bu alandaki histolojik verinin zayıf kalmasına yol açmaktadır.
Tüm bu bulguların ışığında entezitin SpA patogenezindeki rolü ile ilgili öne sürülen mekanizma entezise etki eden mekanik veya diğer travmaların inflamatuar mediatörlerin yer aldığı kaskadı tetiklemesi, sinovyal makrofajlardaki Toll-benzeri ve diğer reseptörleri aktive ederek komşu sinovyumdaki inflamatuar yanıtı ortaya çıkarttığı şeklindedir.
Kemik iliği inflamasyonu SpA seyrinde görülebilen başka bir patolojik bulgudur ve kimilerine göre SpA’da süreci tetikleyen faktör kemik iliği ödemidir (19). İnflamasyon hem sakroiliak bölge, hem de omurgada fokal ya da difüz olarak gözlenebilir ve mononükleer hücre infiltrasyonu ile seyreder. Magnetik rezonans (MRI) incelemesi kontrast ajan kullanılarak çekilen T1 ağırlıklı kesitler ile yağ baskılamalı (STIR) T2 kesitlerde kemik iliği ödemini göstermede başarılıdır (20). Son yıllarda araştırmalarda MRI kullanımının yaygınlaşması ile bulguların ileriye yönelik tanısal ve prognostik önemine dair veriler ve gözlemler giderek artmaktadır.
SpA tanısındaki güçlükler:
SpA tanısı sıklıkla geç konulmakta ve geri dönüşümsüz hasarların oluşması engellenememektedir.
Gecikmelerin nedenleri arasında klinik bulguların düşük duyarlılığı ve özgüllüğü, tanı kriterlerinin ancak hastalığın geç döneminde ortaya çıkan radyolojik tutulumu da içermesi ve tanıya yardımcı olacak serolojik testlerin yokluğu sayılabilir.
AS tanısının konulabilmesi için öncelikle inflamatuar bel ağrısının diğer bel ağrısı sebeplerinden ayrılabilmesi gereklidir. Ancak ağrının inflamatuar karakterde olduğunu düşündürecek bulgulardan hiçbirisi tek başına kullanıldığında mekanik bel ağrısından ayrımda yeterince başarılı değildir (21).
Bu bulguların farklı kombinasyonlarda birlikte kullanılması ile inflamatuar ağrının daha doğru tanınması sağlanmaya çalışılmıştır. Buna göre 30 dk’yı aşan sabah tutukluğu, egzersizle düzelen ancak istirahate yanıt vermeyen bel ağrısı, gecenin ikinci yarısında bel ağrısıyla uyanma ve alterne eden kalça ağrısı semptomlarından 2’sinin varlığı % 70.3 duyarlılık, % 81.2 özgüllük ve 3.7 likelihood ratio’ya ulaşmıştır. Üç kriterin varlığı pozitif likelihood ratio değerini 12.4’e çıkartmakla birlikte duyarlılık % 33.6’ya düşmektedir (21).
Almanya’da yapılan bir araştırmada AS’ye yönelik şikayetlerin başlaması ile tanının konulması arasındaki zaman kadınlar için ortalama 9.8, erkekler için ise 8.4 yıl olarak bulunmuş ve aradaki fark istatiksel olarak anlamlı saptanmıştır (22). Buna neden olarak hastalığın erkeklerde daha sık rastlanmasına bağlı olarak kadınlarda tanıda öncelikle düşünülmemesi öne sürülmüştür. Bunun
dışında tanıdaki gecikmelere bir diğer neden radyolojik olarak sakroileitin hastalığın geç dönemlerinde gösterilebilmesidir. Tanımlama için 1984 yılında modifiye edilen New York kriterleri kullanılmaktadır (23):
1. En az 3 aydır süren, egzersiz ile azalıp istirahate yanıt vermeyen bel ağrısı
2. Lomber vertebraların sagittal ve frontal düzlemde hareketlerinin kısıtlanması
3. Göğüs duvar ekspansiyonunda azalma
4. Bilateral sakroileit – grade 2-4
5. Unilateral sakroileit – grade 3-4 AS tanısı 4. veya 5. kriter ve ilk 3 kriterden birisi ile konulur.
Seronegatif Spondiloartropati
Behçet Hastalığı Belirtileri ve Tanısı
Nalp3 ve Q705K Polimorfizm
Romatoid Artrit
Takayasu Arteriti
Akdeniz Ateşi Hastalığı
Amiloidoz
Kolşisin Tedavisi
Erişkin Still Hastalığı
Sistemik Skleroz
Ankilozan Spondilit
Ailevi Akdeniz Ateşi
Fibromiyalji Sendromu
Balneoloji ve Balneoterapi
Periodontal Hastalık
Mikrobiyal Dental Plak
Romatiod Artrit ve Patogenez
Renkli Doppler Ultrasonografi Fiziği
Sistemik Lupus Eritematoz
Ateroskleroz
Sjögren Sendromu
T Lenfosit Toleransı
Etiketler: Romatoloji
Glutatyon Nedir
Glutatyon, gama glutamat, sistein ve glisin amino asitlerinden oluşmuş bir tripeptittir. Glutatyon, redükte halde sentezlenir. Sentez intraselüler ortamda gerçekleşirken, hidrolitik yıkımı gama glutamil transferaz ve peptidazlar ile hücre zarının dış kısmında gerçekleşir. Sentezi ATP'ye bağımlı olup GSH tarafından "feed-back" inhibisyona uğrar. GSH'nm yapısındaki sistein, sistationin yolunda S-adenozil metionin reaksiyonundan sağlamr. Bu reaksiyon ATP'ye karşı yüksek Km'e sahip olduğundan hipoksiden önemli ölçüde etkilenir. Bu nedenden dolayı hepatik oksijenizasyonundaki bir yetersizlik GSH sentezinde azalmaya yol açar.
Glutatyon S Transferaz
GSH'nm oksidasyonu hem non-enzimatik olarak hem de glutatyon peroksidaz (GPx) enzimi ile olur. Oluşan okside glutatyon (GSSG) pentoz fosfat yolundan sentezlenen redükte nikotinamid adenin dinükleotid fosfatı (NADPH) kullanarak glutatyon redûktaz (GR) ile redüklenir. Pentoz fosfat yolundaki bir aksama glutatyon metabolizmasına da zarar verir.
GSH, radikallerin oluşturduğu hasara karşı hücreyi savunmada önemli görevler üstlenir. Koruyucu etkisini 3 yolla gerçekleştirir:
1. Radikalleri, direkt olarak vitamin E'ye bağımlı olarak yok eder.
2. Peroksidazlarla lipid peroksit radikallerini yok eder.
3. Proteinlerin disülfît konumlarına tiol sağlayarak onları korur.
Hücrelerde GSH içeriğini etkileyen faktörler bu koruma oranını değiştirebilir. Hücreden hücreye GSH içeriği, hem sentez, hem de alım bakımından değiştiğinden, farklı hücrelerin oksidan strese karşı cevabı da farklıdır.
Glutatyon, eritrositte demiri Fe+2 durumunda korumaktan da sorumludur. Diğer bir görevi ise glutatyon-S-transferaz enzimi yardımı ile xenobiotikler ve sitokrom p450'ye bağımlı oksidazlarca üretilen elektrofillerin detoksifîkasyonudur.
Glutatyon Redüktaz
Oksidasyon-redüksiyon reaksiyonları hücre fonksiyonlarının gerçekleşmesi için önemli reaksiyonlardır. GSH, güçlü bir nükleofil olup radikallerle direkt reaksiyona girerek tiol içeren proteinleri ve diğer okside ürünleri indirger. Özellikle serbest radikallerce ve peroksitlerce oluşturulan hasara karşı selüler cevapta önemli rol oynar.
Anoksi, metabolik transport reaksiyonlarım inhibe ederek hücrenin mitokondrial Ca+2 konsantrasyonunu düşürüp, ATP sentetaz aktivitesini azaltarak GSH ve NADPH sentezinde azalmaya yol açar. Anoksi sonrası hücreler, metabolik kapasitelerini ve hücresel antioksidanlarla detoksifikasyon güçlerini yitirirler.
İskemi – Reperfüzyon İle Oluşan Doku Hasarı
İskemi-reperfüzyon esnasında ortaya çıkan süperoksit anyonu (02), hidroksil radikali (OH) ve hidrojen peroksit (H2O2) gibi serbest radikaller yağ asitlerini etkileyerek membranda lipid peroksidasyonuna, proteinleri etkileyerek amino asit yapı bozukluğuna, sülfîdril gruplarmm oksidasyonuna ve polipeptid zincirinin kopmasına yol açar (27). iskemi sırasında hücre içinde aerobik metabolizma hızla anaerobik metabolizmaya dönüşür. Hücrede protonlar, laktat ve inorganik fosfatlar birikir. Hücre içi asidoz Na-K-ATPaz pompasının bozulmasına neden olur. Hücre içine Ca+2, Na+ ve Cl" iyonlarının girişi artar, K+ iyonu azalır, iskemi sırasında hücre içine kalsiyum girişinin artması endojen fosfolipazlarm aktivasyonuna ve hücre membran bütünlüğünün bozulmasına neden olur. Membran lipidlerinin yıkımı sonucu artan araşidonik asit miktarı reperfüzyon sırasmda lipooksijenaz ve siklooksijenaz enzimleri aracılığı ile prostaglandin ve tromboksanları oluştururken süperoksit üretimine de neden olur.
İskemik periyod esnasmda yeterince oksijen sağlanamaması ve metabolitlerin birikmesi de hücre hasarına katkıda bulunur. Hücresel enerji düzeyinin hızla düşmesi mitokondrial fonksiyonların bozulmasına, protein sentezinin azalmasına ve hücresel membran fonksiyonlarının etkilenmesine yol açar
İskemi-reperfüzyon esnasmda ortaya çıkan serbest radikallerin kaynağı doku ve organlara göre değişmekle beraber başlıca mekanizmalar şunlardır ;
1) Mitokondriyal elektron transport sisteminin bozulması
2) Ksantin oksidaz enziminin aktivasyonu
3) Nötrofil aktivasyonu
4) Araşidonik asit salınımının artması
5) Katekolaminlerin otooksidasyonu
6) NOsahnımı
Mostafa ve ark., infertilite nedeniyle varikoselektomi yapılan 68 hastada yaptığı çalışmada varikoselektomi sonrası seminal plazmada serbest oksijen radikallerinde anlamlı derecede düşüş, yine seminal plazmada antioksidan seviyelerinde anlamlı derecede artış tespit etmişlerdir. Koca ve ark. 30 infertil ve 20 fertil hastada yaptığı bir çalışmada fertil grupta seminal plazmada antioksidan kapasitenin anlamlı derecede yüksek olduğu izlenmiş, seminal plazmadaki azalmış antioksidan kapasitede sperm fonksiyonlarmda özellikle motilitede anlamlı bozulma saptamışlardır
Biz de klinik varikosel ile birlikte infertilitesi olan veya olmayan varikoselektomi yapılacak erkeklerde periferik venöz ve teşriktiler venöz kan örneğinde serbest oksijen radikallerini tespit etmeyi amaçladık.
Lipid peroksidasyonu ve İskemi İle İlişkisi
Lipid peroksidasyonu, hücre hasarının başlıca nedenidir ve iskemi dışında ısı, ışık, radyasyon, detoksifikasyon ve hızlı hücre bölünmesi gibi diğer etkenlerle de oluşmaktadır. Biyolojik membranlar, poliansatüre yağ asitleri, oksijen ve metal iyonları yönünden oldukça zengin olduğundan oksidatif hasara açıktır.
Lipid peroksidasyonu başlangıç, ilerleme ve bitiş olmak üzere üç fazda oluşur. Başlangıç döneminde reaktif elemanlar, özellikle hidroksil radikali ve oksijen radikalleri, poliansatüre yağ asitlerinden hidrojen alırlar. Böylece lipid radikalleri oluşur. Bunlar oksijen ile reaksiyona girerek lipid peroksi radikallerini oluştururlar. Çift bağların tekrar oluşturulmasıyla konjuge dienler (CD) oluşur. İlerleme döneminde zincirleme reaksiyonlar oluşarak yeni radikaller ortaya çıkar. Oksidatif hasar, membranlarda yağ asitlerinin birbirlerini etkileyebilecek kadar yakın yerleşmesinden dolayı komşu yağ asitlerine sıçrar. Bu ilerleme döneminde başlangıcı takip eden binlerce reaksiyon, geniş bir hasar oluşturur. Lipid peroksidasyonu, radikallerin malondialdehide (MDA) dönüşümü ile sonlanır, in vitro membran lipid peroksidasyonunu tespit etmek için MDA düzeyinin ölçülmesi oldukça sık kullanılan bir metottur (Şekil 7). Ancak MDA'nın in vivo şartlarda metabolize olması nedeniyle bu şartlarda ölçülmesi uygun değildir. CD'lerin tespiti daha duyarlı bir yöntem olup hem in vivo hem de in vitro şartlarda kullamlabilir.
Lipid peroksidasyonuna maruz kalan membrandaki poliansatüre yağ asitleri membran yapısını değiştirerek permeabilitenin artmasına ve böylece transport fonksiyonlarının bozulmasına yol açar. Bunun yanında mitokondri membranının geçirgenliğindeki değişim hücre oksidatif fosfonlasyonunun bozulmasına, lizozomal membranlardaki geçirgenliğin bozulması da hidrolitik enzimlerin lizozom dışına çıkmasıyla hücre hasarına yol açarlar. Membran üzerindeki peroksidatif hasar hücre içi ve dışı iyon dengelerinde değişime neden olur. Intraselüler Ca konsantrasyonu artarak hücre içinde kalmoduline bağlı intraselüler proteazları aktive eder. Bu yolla hem ksantin dehidrogenazın (XD), ksantin oksidaza (XO) dönüşümünü hem de fosfolipaz A2H aktive ederek membran lipidlerinden araşidonik asit salınımına yol açarlar. Bu yolla prostaglandin metabolizması, dolayısı ile siklooksijenaz ve lipooksijenaz yolları da aktivite kazanır
Varikosel ve Mikrocerrahi Varikosel Ameliyatı
Varikosel erkek infertilitesinin en sık görülen ve düzeltilebilir nedenleri arasında yer almaktadır. İlk kez Celcus tarafından 1. yüzyılda tanımlanmıştır. Anadolu'da Şerafeddin Sabuncuoğlu, Cerrahiyet'ül Haniye (1483) adlı eserinde varikoseli 'devali' olarak adlandırmış ve hastalığı testis damarlarının bükülüp, üzüm salkımına benzer şekil alması olarak nitelendirmiştir. Ayrıca, aynı eserinde hastalığın cerrahi tedavisini de tanımlamıştır.
Varikosel, spermatik kord içinde pampiniform pleksusu oluşturan spermatik venlerin dilate ve tortuöz hal alması olarak tanımlanmaktadır. Bu dilate verilerin, fizik muayene ile palpabl olduğunun görülmesi ile klinik varikosel, sadece yardımcı tekniklerle tespit edilmesiyle subklinik varikosel tanımlan kullanılır. Erken erişkin dönemde prevalansı %15 gibi oranlara çıkan varikosel, 10 yaş altmda nadiren tespit edilir. Infertilite şikayeti ile başvuran erkeklerde bu oran %20-40 oranlarına ulaşmaktadır.
Tedavi edilebilir infertilitenin en sık sebebi varikoseldir. Sol tarafta görülme oram yaklaşık %90'dır. Çoğu çalışmada bilateral varikosel görülme oram %10'lar civarında bildirilmektedir. Yalmzca sağ tarafta görülme oram %2'den azdır ve genellikle vena kava inferior yada spermatik vende kompresyona veya obstruksiyona (tromboz) sekonder olarak oluşmaktadır (9). Primer infertilite ile kıyaslandığmda sekonder infertilite şikayeti ile başvuranlarda daha sık tespit edilmektedir.
Mikrocerrahi varikosel ameliyat
Vena spermatica interna'mn sağda ve solda farklı drenaj ve anatomik özellikleri solda varikoselin daha sık görülmesine neden olmaktadır. Sol internal spermatik ven, renal vene dik açıyla drene olurken, sağ internal spermatik ven vena cava inferiora oblik olarak drene olur. Sol internal spermatik ven sağa göre 10 cm. daha uzundur. Solda hidrostatik basmç artışına neden olan bir diğer mekanizmada nutcracker fenomenidir (10). Bu fenomenin 2 tipi vardır. Proksimal tipte (klasik tip) sol renal ven, a. mesenterica superior ile aorta arasında kompresyona uğrayarak internal spermatik vende hidrostatik basınç artışına neden olmaktadır. Distal tipte ise a. iliaca communis, sol v. iliaca communise bası yaparak eksternal spermatik vende hidrostatik basıncı arttırır. Varikosel etyolojisindeki bir diğer teori pleksus pampiniformise olan reflüdür (11). Reftüye yol açan iki mekanizma vardır. Bunlardan birincisi v. spermatica internadaki valvlerin yokluğudur. Ahlberg'in 1965 yılında rastgele seçilen 79 kadavrada yaptığı çalışma, sol internal spermatik venin kranial kısmında %46 oranında valv olmadığını göstermiştir (1). Yapılan çalışmalarda valvlerin yokluğunun yada yetersizliğinin solda sağa göre daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Bir diğer mekanizma ise venöz kollaterallerin varlığı halinde kan akımının normal gonadal venöz sisteme olan reflüsüdür. Pleksus pampiniformisle kollateral oluşturan başlıca iki venöz sistem vardır. Yüzeyel venöz sistem skrotal, eksternal spermatik, epigastrik, safen ve femoral verileri içerir. Derin venöz sistem ise penil, krural, pelvik, lumbal ve renal venöz sistemi içerir.
Varikosel çeşitli mekanizmalarla testikûler disfonksiyona yol açmaktadır;
1- Çeşitli mekanizmalarla oluşan venöz staz sonucunda testikûler ısıda artış spermatogenezde inhibisyona yol açmaktadır. Normalde skrotal ısı vücut sıcaklığından daha düşüktür. Vücut ısısı ile skrotal ısı arasındaki bu fark varikoseli olan kişilerde azalmıştır. Yapılan çalışmalarda oligozoospermik varikoselli kişilerde, varikoseli olmayanlara göre intraskrotal ısının 0,6-0,8°C, intratestiküler ısının ise 0,78°C daha fazla olduğu gösterilmiştir (12). Varikoselin tek taraflı bulunması halinde bile her iki testiste testikûler ısı artmaktadır. Wright ve arkadaşları 1997 yılında yaptıkları çalışmada varikoseli olanlar hastalarda, kontrol grubuna göre skrotum cildi ısı artışı yüksek bulunmuş ve varikoselektomi sonrası ısının kontrol grubuna göre azaldığım tespit etmişlerdir
Erkeklerde varikosel
2- Adrenal gland ve böbreklerden toksik metabolitler retrograd akım sonucunda testise ulaşarak speımatogenezi olumsuz yönde etkileyebilir. Yapılan çalışmalarda varikoselli hastalarda internal spermatik vende katekolamin seviyeleri kontrol gruplarına göre daha yüksek bulunurken kortizol ve renin düzeyleri kontrol grupları ile aynı bulunmuştur (11). Bir diğer çalışmada böbrekten reflü olduğu düşünülen PGE2 ve PGF2oc'nın internal spermatik ven düzeyleri periferik venöz kana göre daha yüksek bulunmuştur (14). Varikoselektomi sonrası semende fosfolipaz A2 düzeyinin önemli derecede azalması bu teoriyi desteklemektedir. PGF2a hem vazokonstruksiyon ile testikûler kan akımını azaltarak, hem de testiste LH reseptörlerine bağlanarak hipospermatogeneze yol açmaktadır. Böbrekten reflü ile testise gelen diğer maddeler serotonin, angiotensin 1 ve fosfolipaz A2'dir.
3- Varikosel nedeniyle oluşan venöz staz, intratestiküler hipoksi, pH'da azalma ve pCCVde artmaya neden olarak hipospermatogeneze yol açmaktadır (15).
4- Varikosel nedeniyle hipotalamus-hipofız-gonad arasında hormonal disfonksiyon vardır. Tedavisi gecikmiş varikosel olgularında testis atrofisi gelişmişse spermatogenik yetmezlik ve GnRH stimulasyonuna cevapta anormallik
