İnsan Lökosit Antijen ile İlgili Faktörler
Romatoid artrite genetik yatkınlığın yaklaşık % 30-50'sinden İLA bölgesi sorumludur. Bununla beraber, İLA ile RA arasındaki ilişkinin özellikleri henüz tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Romatoid artrit ile İLA-DR4 arasındaki ilişki, bu bölgede tanımlanan en güçlü ilişkidir. İnsan lökosit antijen-DR4'ün RA'ya katkısının, hastalığa yatkınlıktan çok, hastalığın kronikleşmesi ve erozyon gelişimi üzerine olduğu da iddia edilmiştir. Homozigot olarak DR4 allellerini taşımak ağır hastalık gelişme riskini artırmaktadır (Gül 2002). Romatoid artritin karakteristik özelliği sinoviyal membranda T lenfosit infiltrasyonudur. Yüzeylerinde bulunan T hücre reseptörleri (THR) yoluyla antijen sunan hücrelerin (monosit-makrofajlar, dendritik hücreler) membranında bulunan ve “major histocompatibility complex” (MHC) tarafından kodlanan İLA, T lenfositlerin antijenleri tanımalarına yardımcı olur. Antijen sunucu hücre içinde parçalanan ve 8–12 aminoasitlik bir peptit haline getirilen antijen, İLA sınıf I ya da II molekülleri ile bağlanır ve yüzeye taşınır. Bu kompleks daha sonra yüzeyde kendisine uygun THR'lerini taşıyan T lenfositlerin uyarılmasını sağlar. Bu uyarı sonrası effektör mekanizmalar olan sitotoksik yanıtlar, sitokinler, yıkıcı enzimlerin (kollajenaz, metalloproteinazlar vb) salınımı ve otoantikor (romatoid faktör, RF) yapımı başlar. Peptid ve onunla özdeşleşen ortak epitop içeren İLA molekülü böylece patojeniteye yol açmaktadır. Başka bir görüşe göre de İLA sistemi timusta T hücrelerinin oluşumuna ve niteliğine yön vererek hastalığa zemin hazırlamaktadır (Direskeneli 2002).
RA'te periferik kan, mononükleer hücreleri artmış Ig sentezler. İmmün globülin sentezi ile T hücre aktivasyonu arasında iyi bir korelasyon vardır ve RA'da B hücre aktivasyonunun T hücre kaynaklı sitokinlerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Miktarları az da olsa IL-2, IL-4 ve IL-6, artmış B hücre aktivitesinden sorumlu olabilirler. Romatoid artritte IgM, IgG ve IgA RF yapımı vardır ve bu RF'ler serumda IgG1, IgG2 ve IgG4'e kuvvetli, IgG3'e ise zayıf bağlanırlar. Sinoviyumda üretilen RF'ler ise özellikle IgG3'e kuvvetli bağlanırlar. İmmün kompleksler oluşturabilen RF'lerin romatoid nodul, vaskülit ve artritten sorumlu olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde RF'si pozitif ve el bileği eklemlerinden en az birinde erozyon bulunan 101 RA’lı hastada yapılan incelemede İLA-DR4 allelleri, RA hastalarının % 51'inde, sağlıklı kontrollerin ise % 18'inde pozitif bulunmuştur (Saruhan ve Direskeneli 1998). Romatoid sinoviyumda ve kıkırdakta da RF içeren immün komplekslerin saptanması ve RF'si yüksek titrede olumlu olan olgularda kliniğin ağır seyretmesi, RF’nin hastalığın patogenezinde önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Ancak RF yüksekliğinin RA'da aktivite kriteri olarak iyi bir ölçü olmaması ve hastalık aktivitesinin RF ile izlenememesi düşündürücüdür. Ayrıca, her RF yüksek bulunan olguda da RA kliniği gelişmemektedir (Gümüşdiş 1999).
Sonuçta, İLA bölgesinin sağlamış olduğu genetik yatkınlıkta, İLA-DR en iyi tanımlanan lokus olmakla beraber, RA ile ilişkili allellerle bağlantı dengesizliği gösteren veya bağımsız olarak genetik yatkınlığa katkıda bulunan diğer lokuslar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (Gül 2002).
İnsan Lökosit Antijen Dışı Faktörler
Taranacak aday genleri hastalık patogenezi ile ilgili mevcut bilgiler belirlemektedir (sitokin gen polimorfizmleri, hücre içi iletişim ve programlanmış hücre ölümü ile ilgili genler, matriks yıkımından sorumlu enzimler, vd). Tüm genom taramalarında saptanan bağlantı bölgelerinin, bazı tip l diabetes mellitus genetik duyarlılık lokusları ile çakışıyor olması nedeniyle, otoimmün hastalıklara ortak genetik yatkınlığa neden olan genlerin olabileceği düşünülmüştür. Otoimmün duyarlılık genlerinin oluşturduğu genel genetik yatkınlık üzerine eklenen, hastalığa özgü diğer genetik yatkınlık faktörleri doku seçiciliğini ve hastalık türünü belirleyici olabilirler
Romatoid Artrite Yol Açabilecek Çevresel Faktörler
Rubella, sitomegalovirüs ve hepatit B gibi viral enfeksiyonlar özellikle prodromal dönemlerinde RA benzeri simetrik, poli-artiküler bir artrite yol açmakla beraber bu hastalıklarda genelde kronikleşme görülmez. Romatoid artrit etyopatogenezinde en çok araştırılan viral ajan, Epstein-Barr virüsü (EBV)’dür. Romatoid artritli hastaların EBV ile enfekte B hücre sayıları ve anti-EBV antikor fitreleri sağlıklılardan yüksektir. Olguların boğaz sürüntülerinde yüksek derecede EBV partiküllerinin bulunması da diğer bir bulgudur. Yine bu hastalarda EBV'ne karşı sitotoksik T lenfosit yanıtları sağlıklılara göre azalmıştır. Son yıllarda yapılan bir başka gözlem de, Escherichia coli dnaj proteine aittir. Bakteriyel ısı şok protein olan bu proteinin, bağırsak enfeksiyonu ile kronik artrit arasında iletişime yol açtığı konusunda bulgular vardır. Bu protein ile İLA DR4'ün üçüncü hiper değişken bölgesi (ortak epitop) aynı 11 aminoasitlik diziyi taşımaktadırlar. Romatoid artritli hastaların sinoviyal sıvılarındaki T hücrelerinde, bu proteine karşı artan bir proliferatif yanıta rastlanmıştır. Buna bağlı olarak dnaje karşı gelişen antikorların İLA'ya karşı yanıta yol açabilecekleri öne sürülmüştür
Romatoid Artritte Klinik Bulgular
Hastalık; olguların %75 kadarında yavaş ve sinsi olarak başlar. Haftalar veya aylar süren bir süreçte; artraljiler, sabah tutukluğu ve eklemlerde şişlikler oluşur. Tutulan eklem sayısı da yavaş yavaş artar. Özellikle de el eklemlerinin tutulması başı çeker. Hastalığın %25 kadarı, akut veya subakut başlangıç gösterir. En çok tutulan eklemlerin başında omuz, diz, dirsek, el bileği ve el parmakları gelir. Kalça, ayak bilekleri ve servikal bölgede de özellikle C1, C2 ve temporo-mandibüler eklem daha az tutulan eklemlerdir (Gümüşdiş 1999).
Çok yönlü bir hastalık olan RA tanısını kolaylaştırmak ve bir standarda bağlamak amacıyla “America Rheumatism Assocation” (ARA)'nın yaptığı sınıflama kriterleri oldukça yol göstericidir. Romatoid artrit teşhisi konulan bireylerde toplam yedi kriterden en azından dördünün olması ve ilk beş kriterin de altı haftadan beri devam ediyor olması gerekmektedir. Bu kriterler;
1. Eklemlerde ve çevrelerinde en az bir saat süren sabah tutukluğu
2. Üç veya daha fazla eklemde hekim tarafından gözlenebilen yumuşak doku şişliği- Artrit
3. Proksimal interfalanjial, metakarpofalanjial veya el bilek eklemlerinin artriti
4. Simetrik artrit olması
5. Deri altı nodülleri
6. RF olumluluğu
7. Radyografi: el veya bilek eklemlerinde periartiküler osteopeni veya erozyonların saptanması,
şeklinde sıralanmaktadır (Haris 1997). Genel klinik tabloyu ağrı, tutulan eklemde hassasiyet, hareketle ağrı, şişme, deformite ve eklem hareketlerinin kısıtlanması oluşturur.
Ağrı, RA'lı birçok hastanın en önemli problemidir ve tedavinin en önemli hedeflerindendir. Enflamasyonun devamı ile zaman içinde eklema ve destekleyici yapılarda hasarlanma ve buna bağlı eklem deformitesi gelişebilir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon, yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır. Bu, klinikte, hem eklemin anatomisinde bozukluk, hem de fonksiyonunda kayıp olarak dikkati çeker. Yapısal hasarlanma, geri dönüşümsüz ve ilerleyicidir. Deformite, hastaların %10'undan fazlasında hastalığın ilk 2 yılı içinde, üçte birinde ise hastalık süresince herhangi bir evrede gelişebilir. Kas-iskelet sistemi değişiklikleri RA’nın ana klinik bulgularını oluşturmaktadır. Ancak RA’nın sistemik enflamatuvar bir hastalık olması nedeniyle bu sistem dışında vücudun başka sistemlerinde patolojiler izlenebilmektedir. Anemi, deri altı nodülleri, akciğerlerde fibrozis ve nodüller, kalpte perikardit, gözde keratokonjunktivitis sikka, nöropatiler ve vaskülite bağlı sinir tutulumları, Felty sendromu ve amilodoz RA’nın başlıca sistemik bulgularıdır. Bu tür yıkıcı ve sistemik etkilerinden dolayı erken dönemde RA'in uygun tedavisinin vakit kaybetmeden başlanması önemlidir
Romatoid Artrit ve Patogenezi
Romatoid artrit (RA) etiyololojisi belli olmayan, sistemik bulgular gösteren, özellikle de eklemleri tutan kronik yıkıcı enflamatuvar bir hastalıktır. Enflamatuvar infiltratın sinovyal membranda artış göstermesi ve daimi olarak eklem bölgesine yerleşmesi sonucu sinovyitis ve devamında eklem yapısında yıkım meydana gelir. Dünya nüfusunun yaklaşık % 1’ini etkileyen RA’ya bütün ırklarda rastlanır ve daha çok kadınlarda tespit edilmiştir (kadın/erkek oranı 3/1). Genel olarak 30–50 yaşları arasında daha sık görülür. Kadınlarda 40–50 yaşları arasında başlama eğilimi daha fazladır. Bununla birlikte tüm yaşlarda da ortaya çıkabilir (Harris1997, Gümüşdiş ve Doğanavşargil 1999).
Patogenez
Romatoid artrit primer olarak sinoviyanın iltihabına yol açan bir hastalıktır. Anatomik olarak normal sinoviya; eklem aralığına bakan 1-2 hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ile az sayıda hücre ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabaka olmak üzere iki kısımdan oluşur. Bu iki tabaka ortak olarak çalışır. Glikozaminoglikanların yapımını ve vasküler yapılara filtrasyonunu sağlama temel görevleridir. Subintimal matrikste daha çok kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. İntimal tabakadaki sinoviyal hücreler makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinoviya romatoid sinoviyaya döndüünde bu hücreler T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar (Doğanavşargil 1999). İleri yapısal çalışmalara göre, sinoviyal hücreler makrofaj yapısında veya fibroblast yapısında olmak üzere iki tiptir. Makrofaj yapısında olan Tip A sinoviyositler, Fc reseptörleri içerirler ve fagositoz yapma yeteneğindedirler. Bu hücreler ayrıca, yüzeylerinde “insan lökosit antijen” (İLA) sınıf 2 moleküllerini de taşırlar. Köken olarak kemik iliği kaynaklıdırlar. Fibroblast yapısında olan Tip B sinoviyositler ise mezenşimal kökenlidir ve diğer hücre tipindeki yapısal özellikleri göstermezler (Direskeneli 2002).
Romatoid artrit sinoviyumunda bu iki hücre tipi başlangıçta birlikte artar. Ancak, olay kronikleştikçe ibre fibroblast tipi olan sinovyositlerin artmasına doğru kayar. Bu hücreler kısa zamanda çoğalarak pannusun esas hücre grubunu oluştururlar. Pannus, sinoviyumun kartilaj ve kemikle birleştiği bölgede bulunan hiperplastik karakterde, yüksek vaskülariteli prolifere olmuş villöz sinoviyal dokuya verilen addır. Eklemin anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında bu pannusler rol oynayan birinci nedendir. Pannuslerin etkili olduğu alan, kıkırdakla kemiğin birleştiği bölgedir. Büyüme faktörlerinden “Transforming growth faktörRomatoid sinovyumda histopatolojik olarak enflamatuvar yapı incelendiğinde, mononükleer hücreler; T lenfositler, makrofajlar ve plazma hücreleri ilk bakışta dikkati çeker. Anjiogenez başlangıçtan itibaren vardır. Anjiogenezin uyarılmasında makrofajlar, fibroblastlar ve lenfositlerden salınan büyüme faktörlerinin rolü vardır. PMNL’ler sinovyal dokuda az saptanırken sinovyal sıvının dominant hücresini oluştururlar. Bunun nedeni, sinovyal yüzey hücrelerine yapışmaları için gerekli adezyon moleküllerinden olan integrinlerin nötrofillerde olmamasıdır. Buna karşılık T hücreleri, içerdikleri adezyon molekülleri nedeniyle romatoid sinovyumda kolayca yerleşebilirler. PMNL’lerin sinovyal sıvıda oluşturdukları enzimler de eklem kıkırdağının yıkımında rol oynayan ikinci mekanizma olarak kabul edilmektedirler
