Epigenetik Nedir
Epigenetik terimi ilk kez 1942 yılında Condrad Waddinton tarafından genler arası etkileşimde çevresel faktörlerin fenotipte kendini göstermesi olarak kullanılmıştır. Gen ekspresyonuna dayanan kalıtsal bilgi epigenetik olarak sınıflandırılır. Bu, genetik bilginin aksine gen dizisi ile ilişkili değildir. Başka bir deyişle, gen fonksiyonlarında meydana gelen mitotik, mayotik, kalıtsal değişimlerdir ve DNA dizisinde meydana gelen değişimlerle açıklanamazlar
Epigenetik ilke
Yetişkin dönem kalıtımı ya da somatik hücre kalıtımı olarak da tanımlanabilir. Hücreler gen ifade kontrolünü nükleozomları kullanarak yaparlar. Nükleozomlar, DNA’nın globüler histon proteinleri etrafında sarılarak oluşturdukları eskiden kromomer olarak bilinen yapılardır. Nükleozomlar kromatin denilen yapıyı oluştururlar. Kromatin yapısındaki değişiklikler gen ifadesini kontrol eder. Kromatinin sıkılaşıp yo ğunlaşmış halde inaktif iken (heterokromatin), gevşek hali (eukromatin) ise aktiftir (Jenuwein 2001).
Kromatinin yapısındaki bu dinamik durum ise geri dönüştürülebilir olan, DNA metilasyonu ya da histon modifikasyonları ile sağlanan epigenetik paternler ile değiştirilir. Bu işlemlerde görevli olan enzimler arasında DNA metiltransferazlar (DNMT), histon deasetilazlar (HDAC), histon asetilazlar (HAC), histon metil transferazlar ve metil binding protein MECP2 sayılabilir. Epigenetik değişimler genlerin sessizleşmesine (silencing) neden olurlar. Bu da geni inaktive edici bir mutasyon veya delesyon gibi genetik bir mekanizmayla eşdeğerdir. Ancak epigenetik değişimler geri dönüşümlü oluşları ve DNA’nın baz dizisinde bir değişime neden olmamaları gibi özellikleriyle genetik değişimlerden ayrılırlar (Jones et al 2002).
Epigenetik Mekanizmalarla Sessizleştirilen Genler (epigenetik ppt)
DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu birlikte, epigenetik regülasyonda, genomik imprinting, X inaktivasyonu ve genomun yeniden programlanmasında görev alırlar ve transkripsiyel faktör olarak epigenetik mekanizmada görev yaparlar. Tümörlerde genler sıklıkla metilasyon tarafından sessizleştirilirler.
Hücre siklusunda etkili olan genler; RB1, p16INK 4a, p15INK4b (lösemi), p14 ARF (kolon, mide)
Sinyal iletiminde etkili olan genler; APC, LKB1/STK11, RASSF1
Apoptosisde etkili olan genler; DAPK (lenfoma), caspase–8
DNA tamirinde etkili olan genler; MGMT (beyin, akciğer, kolon ca. , lenfoma), BRCA1 (meme, over ca.), MLH1 (kolon, mide, endometriyum ca.),
Karsinojen metabolizmasında etkili olan genler; GSTP1 (meme, karaciğer, böbrek, prostat ca.),
Hormonal cevapda etkili olan genler; ER, PR RAR (kolon, akciğer, meme, lenfoma)
Metastazda etkili olan genler; E-cadherin, VHL olarak gösterilmiştir (Esteller 2002).
Histon modifikasyonları
Histon asetilasyonu / deasetilasyonu
Histon metilasyonu
Serin veya treoninlerin fosforilasyonu
Glutamik asitlerin ADP-ribozilasyonu
Histon ubiquitinasyonu olarak ifade edilmiştir.
Tüm bu mekanizmalar, kromatin yapısında değişiklikler oluşturarak transkripsiyonu düzenleyici komplekslerin DNA’ya ulaşabilirliğini etkilerler. Ayr ıca birçok histon modifikasyonu geri dönüşümlüdür ve modifikasyon seviyesi ile transkripsiyon seviyesi sıkı ilişki içerisindedir. Histon proteinleri DNA’nın paketlenmesinde görev alırken, nükleozomdan dışarıya çıkıntı yapan bazik NH2 (amino) terminal uçları bir takım post-translasyonel modifikasyonlara uğrayabilir. Bu modifikasyonlar arasında; HAT (histon asetil transferaz)’lar tarafından asetillenme ve HMT (histon metil transferaz)’lar tarafından metillenme yer almaktadır (Jones et al 2002).