İmmün Sistem Kontrolünün Mekanizmaları ve Düzenleyici T Hücreleri
Sakakura ve Nizhizuka 1969 yılında (21) çalışmalarında otoimmün hastalıklarda bir hücre tipinin etkinliğinden bahsetmişlerdir. Dick Gershon ise 1970 yılında (22) bu hücre tipini baskılayıcı hücre olarak adlandırmıştır. 1995 yılında Sakaguchi (13), IL-2’nin (α) alfa zinciri olarak bilinen CD 25’in CD4+ T hücrelerinin immünolojik toleranstaki rolünü göstererek yıllarca süren bir tartışmaya açıklık getirmiş ve araştırılması gereken yeni soruları ortaya koymuştur. Sakaguchi (23) CD25+ taşıyan fare hücrelerini ortamdan uzaklaştıran PC6I adlı monoklonal antikoru geliştirmiş ve bu antikoru BALB-c nu/+ farelerin dalak ve lenf nodlarından hazırlanan CD25+ taşıyan CD4+ T hücrelerini ortamdan uzaklaştırmak için kullanmıştır. CD25 taşımayan süspansiyonu, BALB-c atimik nude (nu/nu) farelerine adoptif transfer ederek farelerin birçok otoimmün hastalık geliştirdiğini ortaya koymuştur. CD4+ CD25+ T hücrelerinin aynı farelere adoptif transferi ile otoimmün hastalıkların engellendiğini göstermiştir. 2001 yılında, bu çalışma sonrası CD4+ CD25+ T hücreleri “Düzenleyici T hücreleri” olarak adlandırılmış ve yeni bir T hücre alt grubu olarak ortaya konulmuştur. Baskılayıcı hücreler zaman içerisinde CD4+ CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg) olarak anılmaya başlanmıştır (24). Düzenleyici hücreler CD4+ CD25+ Foxp3+ olarak timustan köken alarak gelişirler ve dolaşımda yaklaşık %8-10 civarında bulunmaktadırlar. Vücutta gelişen otoantijenlere karşı oluşacak immün yanıtı baskılayarak, otoimmün hastalıkları engellemektedirler. Timustan gelişerek primer lenf nodlarına ulaştıklarında tekrar otoantijenlere karşı aktive olurlar ve bölünerek antijen spesifik olarak çoğalırlar. Doğal CD4+ CD25+ Foxp3+ T hücrelerinin fonksiyon bozukluğunda ya da genetik olarak Foxp3’e müdahale edildiğinde IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, entropathy, X-Linked syndrome) meydana geldiği, bunun birçok otoimmün hastalığı ortaya çıkardığı ve şiddetli alerjik reaksiyonlara yol açtığı gözlenmiştir
CD4+CD45RBdüşük populasyon içinde CD25- hücrelerde düzenleyici aktiviteye sahip hücreler olarak tanımlanmıştır (17). Son günlerde Treg hücrelerinin IL-10 ürettiği ve TGF-ß salgıladığı belirtilmiştir. Bu hücreler kültürde üretilmiş ve CD25 eksprese etmiş hücrelerdir. IL-10 Treg hücreleri in vitro koşullarda naif T hücre çoğalmasını inhibe eder, lenfopenik konakçılarda in vivo koşullarda deneysel olarak otoimmüniteyi baskılar ve CD4+ CD8+ T hücre sayısını kontrol eder
Düzenleyici T hücreleri başlıca iki grup altında incelenmektedir (30). Bir grup doğal CD4+ CD25+ düzenleyici T (nTreg) hücreleri olarak adlandırılmıştır. n Treg’ler, timusta üretilip baskılayıcı T fonksiyonlarını periferde antijenle karşılaşmadan önce kazanmaktadırlar. nTreg’ler TCR pozitif seleksyon sonrası sınıf II MHC (major histocompatibility complex) öz (self) peptidlere kuvvetli olarak bağlanan hücre tipidir (31). Bir diğer grup ise adaptif Treg olarak adlandırılan ve periferde belirli şartlar altında oluşan hücre tipidir. Daha sonra konu üzerinde yoğunlaşan çalışma ve gözlemlere diğer düzenleyici hücre tipleri belirlenmiştir. Bunlar CD4+ CD25+ Foxp3+ T, IL-10 salgılayan Tr1, TGF-p salgılayan Tr3, Qa1-resticted CD8, CD8+ CD28- T, CD8+ CD122+ T, ve doğal öldürücü T hücreleri olmak üzere birçok alt sınıfta detaylı olarak incelenmiştir (10, 33).
CD25 hücre yüzey belirteci aktive olmuş T hücreleri ve bir çok hücre tarafından taşınmaktadır. Bu yüzden düzenleyici T hücrelerini, CD 25 taşıyan diğer hücre tiplerinden ayırmada farklı belirteçlerin varlığına ihtiyaç duyulmuştur. Bunlardan en önemlisi forkhead winged helix P3 (Foxp3) transkripsyon faktörüdür. Foxp3-/- farelerin otoimmün hastalıkları geliştirdiği düzenleyici T hücrelerinin ortaya çıkarılmasından önce bilinmekteydi. 2003 yılında Hori ve arkadaşları (34) yaptıkları çalışmada naif T hücrelerini Foxp3’ü kodlayan geni taşıyan retrovirüslerle transdükte ettiklerinde, naif T hücrelerinin düzenleyici T hücrelerine dönüştüğünü göstermiş ve sitotoksite deneyleri ile in vivo ve in vitro etkinliklerini bildirmişlerdir. Yapılan diğer çalışmalarla Treg hücrelerini diğer hücrelerden ayırmak için kullanılan ilave belirteçler GITR, PD-1, CTLA-4, CD40, B7-H1, B7-H4, OX40, Fr-4 ortaya konulmuştur.
Şunu da akılda tutmak gerekir ki Treg hücreleri immün cevabın düzenlenmesinde önemli rol oynamalarına rağmen yardımcı T tip1 (TH1) ve tip2 (TH2) hücrelerinin salgıladığı sitokinler de immün sistemin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar.