Musinler
Organizmadaki epitelial yüzeyler patojen ve benzer streslerden mukus sayesinde korunur. Optimal korunma için mukusun miktar, bileşim ve fonksiyonunun regülasyonu son derece önemlidir. Hücre yüzeyindeki mukus, glikozile proteinler olan musinler tarafından oluşturulur. Moleküler ağırlıklarının büyük bir kısmını O-bağlı oligosakkaritler oluşturur. Musinler hücre yüzeyinde bulundukları yere göre ikiye ayrılır. Jel oluşturan (sekrete edilen) musinler tamamen ekstrasellüler olup hücre dışı ortam ile mukoza yüzeyi arasındaki ilk savunma hattıdır. Hücre yüzeyinde hücre zarında (transmembran) yerleşen musinler ise sitoplazmik kuyruk, transmembran bölüm ve ekstrasellüler parçalardan oluşan musinlerdir. Bunlar ikinci savunma hattını oluştururken, aynı zamanda ortamdaki herhangi bir farklılığa ait bilgileri hücre içine ileten sensörler olarak görev yapar (4). Musinlerin iki önemli yapısal özelliği; sıralı tekrar (tandem repeat) bölgeleri ve bu bölgelerdeki serin ve treonin rezidülerinde yoğun O-glikozilasyon bulunmasıdır
Sıralı tekrar bölgelerindeki amino asit ve tekrar sayısı musinler arasında değişiklik gösterir. Örneğin MUC1’de 20 amino asit 20-120 tekrar yaparken MUC4 “sıralı tekrar” bölgesi 16 amino asidin 145-395 tekrarından oluşur
MUC1, musinler arasında ilk bulunan ve üzerinde en çok çalışılan musin tipidir. MUC1 tek bir polipeptid zinciri olarak endoplazmik retikulum ile ilişkili ribozomlarda sentez edilir. Fakat hücre yüzeyinde heterodimer olarak bulunur. MUC1’in kotranslasyonel proteolitik kesimi sonucu iki parça ortaya çıkar. Büyük alt ünite tamamiyle ekstrasellüler, yoğun glikozile farklı sayıda sıralı tekrar (VNTR) bölgesinden oluşur. 120-300kDa arası olan peptid çekirdek yapısı olgun hale geldiğinde iki katı bir büyüklüğe ulaşır. Küçük alt ünite ise, 58 rezidüden oluşan kısa bir ekstrasellüler bölge, tek geçişli transmembran domain ve 72 amino asitlik sitoplazmik kuyruktan meydana gelir. Bu parça büyük alt ünite ile membranın hemen üzerinde non-kovalent olarak bağlanmıştır
MUC1’in glikozilasyonu endoplazmik retikulumda translasyonu esnasında başlar. Golgi’de glikozilasyon devam eder. Hücre tipine ve o hücrede eksprese edilen glikozil transferazlara bağlı olarak peptid çekirdek yapısına eklenen şeker zincirleri değişiklik gösterir. Yine hücre tipi ve hücrenin fizyolojik durumuna göre glikozilasyon miktarı da değişir
MUC1’in N-terminalinde olgun proteini polarize epitel hücresinin apikal membranına yönlendiren bir sinyal peptidi bulunur. MUC1 varlığı, hücrelerin luminal hücre popülasyonuna ait olduğunu gösterir. Böylece, öncül hücre veya kök hücre popülasyonlarına ait olduğu saptanır
MUC1, meme dokusu, tükrük bezi, ösafagus, mide, pankreas, karaciğer, duodenum, akciğer, böbrek, mesane, prostat, uterus, ve testis gibi birçok organ ve doku epitel hücresinde eksprese edilir (5). MUC1’in hücresel lokalizasyonu normal duktus epitelinde, lumene bakan apikal yüzey ile sınırlıdır. Membrana bağlı musinlerin çoğunun ekstrasellüler domainleri hücre yüzeyinden salınır. Bu salınımın mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır. İyon konsantrasyonu, pH, hidrasyon derecesi veya bir takım farklı sebepler ekstrasellüler domainin salınımına neden olabilir. Bazı spesifik proteazlar da bu salınıma katkıda bulunabilir. Örneğin uterus epitel hücreleri tarafından eksprese edilen MUC1, embriyonun implantasyonu esnasında metalloproteinazlar tarafından ortadan kaldırılır (22). Hücre yüzeyinde mukus tabakası oluşumunda veya retansiyonunda MUC1’in de rolü olduğu öne sürülmüştür. Mukus jelin MUC1 antikorlarla boyanması sonucu kuvvetli reaksiyon görülmesi MUC1’in ekstrasellüler parçasının mukus içinde yer aldığını ortaya koymuştur.
Hücre yüzeyine yakın mesafede sekrete edilen musin tabakası membran ile ilişkili musinlerle çeşitli etkileşimlerle temas halinde olabilir. Her iki tabaka epitel hücre yüzeyinin kötü koşullardan korunmasına katkıda bulunur. Dış musin katmanı mikroorganizmalar veya çeşitli materyal için fiziksel bir engel oluştururken, hidrasyonu, iyonik bileşimi, iyonik konsantrasyonu ayarlar ve spesifik moleküllerin içeri veya dışarı geçişini regüle eder. Örneğin, mide epitel yüzeyindeki mukus HCl için seçici bir difüzyon bariyeri oluşturur. Gastrik epitel tarafından salgılanan bikarbonat mukus tabakasında tutularak epitel üzerinde pH 2 ile pH 6-7 arasında bir gradient oluşturur. Mide lumeninde pH yükselmeye başladığında mide epiteli tarafından salgılanan HCl mukusu geçerek lumene ulaşır. Ancak, pH 4’ün altına düşünce HCl’nin epitele zarar vermesi mukus tarafından engellenir
Musinler ve mukus tabakası sitokinler, büyüme ve diferansiasyon faktörleri ve inflamasyon mediatörleri gibi molekülleri bağlar. Akciğer ve sindirim sistemi epitel hücrelerinde enflamatuar cevabı mukus tabakasındaki interlökin (IL)-1, TNF-a, IL-4, IL-6, IL-9 ve IL-13 gibi sitokinlerin oluşturduğu, tükrük bezlerinde üretilen epidermal büyüme faktörü (EGF)’nün tüm gastrointestinal sistem boyunca mukus tabakası ile ilişkili olarak tespit edildiği, aynı şekilde enterositler tarafından üretilen IGF-a’nın mukus tabakasında bulunduğu bildirilmiştir
MUC1’in geniş ve büyük konformasyonu sebebiyle anti adhesif bir protein olduğu, hücre-hücre ve hücre-matriks bileşimlerinde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Aynı zamanda selektin benzeri moleküllere bağlanabilecek yapılar içerdiklerinden adhesif moleküller olarak da davranabilirler