Polimorfizm Nedir
LCAT’deki Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP)
Polimorfizm gen fonksiyonunda değişime neden olmaksızın gerçekleşen aynı genin DNA dizisindeki değişikliklerdir. Bir genin toplumda %1 veya daha fazla sıklıkla rastlanan varyasyonları tanımlamak için kullanılır. Bu orandan daha az sıklıkla rastlanan varyasyonlar ise mutasyon olarak adlandırılır. Polimorfizmler bir veya daha fazla bazın diziye katılması (insersiyon), diziden baz eksilmesi (delesyon) veya bir bazın diğeri ile yer değiştirmesi (substitüsyon) gibi birçok yolla oluşabilir. Farklı habitatlarda adaptasyon avantajı sağlayan alellere yönelik baskıdan kaynaklandığı düşünülmektedir. Đnsan genomunda en çok görülen polimorfizmler tek bir nükleotidin değişmesi ile meydana gelen tek nükleotid polimorfizmleridir (SNP). SNP’ler genomda yaklaşık her 1000 bazda bir tane olacak sıklıkla bulunur. Baz değişimi ile oluşan yeni kodon eskisi ile aynı aminosidi kodluyorsa, bir değişimin etkisini diğer bir değişim ortadan kaldırıyorsa, daha önceden oluşan bir değişiklik yeni bir değişiklikle normale döndürülmüşse, değişiklik kodlanmayan dizilerde ise ve değişiklik sonucu proteine yanlış olarak giren amino asit, proteinin aktif bölgesinde değilse ve proteinin üç boyutlu yapısını, fonksiyonunu etkileyecek şekilde değiştirmiyorsa, bu tür değişimler polimorfizm oluşmasına neden olur. Bu DNA bölgeleri bireyler arası farklılık gösterir ancak tüm kalıtım kurallarına uyarlar. Bu tip genetik değişimler fenotipik bir değişikliğe neden olmaz.
Genom dizisinin bazı nükleotid pozisyonları için bireylerde birden fazla alternatif gen formları vardır. Bunlardan her birine allel denir. Araştırmış olduğumuz LCAT geninin 4886. pozisyonu için iki alternatif allel vardır. Bu allellerden ilki C aleli olup genelde popülasyonda en sık görülen alleldir. Bu nedenle wild (yabanıl) tip allel adını alır. Diğeri ise popülasyonda daha az sıklıkta görülen T allelidir. Bu nedenle de polimorfik allel olarak adlandırılır. Bir birey 4886. pozisyon için bu allelleri ya homozigot ya da heterozigot genotip olarak taşır. Yani birey hem anneden hem babadan LCAT geninin 4886. pozisyonu için C alleli alırsa CC genotipi meydana gelir ve homozigot olarak adlandırılır. Ancak anne veya babanın birinden 4886. pozisyon için C alleli diğerinden de T alleli gelirse heterozigot olarak adlandırılan CT genotipi meydana gelir. Bir başka deyişle birey 4886. pozisyonda heterozigot genotipini taşımaktadır. Anne ve babadan T alleli gelirse toplumda daha az görülen ve polimorfik homozigot genotip olarak adlandırılan TT genotipi oluşur. Diğer bir deyimle kişi homozigot polimorfik TT genotipine sahip olur. 4886C/T polimorfizmi LCAT geninin 6. ekzonunda yerleşmiştir. Sinonim, yani aminoasit değişikliğine neden olmayan sessiz polimorfizm olarak bilinmektedir. Bu polimorfizm hipoalfalipoproteinemili HDL<35 mg/dl değerli örneklerde çalışılmış, popülasyonda T frekansı %7 olarak bulunmuştur
Çalışılan diğer polimorfizm 511C/T polimorfizmidir. Bu polimorfizmde C yabanıl tip, T ise polimorfik alleli göstermektedir. 511C/T polimorfizm 4. ekzonda yerleşmiştir. Baz değişimi kodlanan aminoasiti değiştirerek 143. Pozisyonda prolin yerine lösin aminoasidi kodlanmıştır. Yani non-sinonim bir polimorfizmdir. Bu polimorfizmin fonksiyon kaybı yaratıp yaratmadığı bilinmemektedir. Ancak prolin proteinin ikincil yapısında b kıvrımında önemli bir aminoasit olup lösin ile yer değiştirmesi b dönüşü değiştirebilir ve LCAT fonksişyonun değiştirebilir. Bu hipotezin daha fazla çalışmaya desteklenmesi gerekmektedir. Bu polimorfizmde literatürde çalışılan grupta sadece heterozigot allel koroner arter hastalarında görülmüş, kontrollerde heterozigot veya homozigot polimorfik allele rastlanmamıştır. Polimorfizm frekansı 0.05 olarak belirlenmiştir.
608 C/T polimorfizmi 5. ekzonda bulunmaktadır. Aminoasit değişikliğine neden olamyan sessiz polimorfizmdir. Bu polimorfizmde C yabanıl tip allel T ise polimorfik allel olarak bulunmuştur. T allel frekansı 0.07 olarak literatürde verilmiştir. Bu polimorfizmin aterosklerotik hastalarda gözlendiği literatürdeki her iki çalışmanın da ortak bulgusudur. Ancak polimorfik allelin düşük veya yüksek HDL ile ilgisi iki çalışmanın çelişen bulgusudur
Polimorfizmin etkisi, o polimorfizmin yerleşimine bağlıdır. Genin kodlanan bölgesinde yani ekzonunda meydana gelen farklılıklar protein dizisini etkileyebileceğinden proteinin yapısı ve fonksiyonu değişebilir. Ayrıca proteini kodlayan bölgelerin dışında, genin sonundaki düzenleyici bölgede veya intronik dizilerde de nükleotid değişiklikleri görülebilir.
Polimorfizm ve hastalık ilişkisini araştıran çalışmalarda kullanılan hasta ve kontrol grubunun etnik kökeni önemlidir. Çünkü genetik çeşitlilik, farklı etnik gruplarda farklı alel sıklıklarının ve farklı hastalık risklerinin ortaya çıkmasına sebep olur. Dolayısıyla oluşan polimorfizmlerin hastalık üzerindeki etkileri de çalışma grubunun etnik kökenine bağlı olarak değişebilir.