Axin2 Geninin Yapısı ve Fonksiyonları
Axin ilk önce farede tanımlanmış ve "fused" ya da"fu" olarak adlandırılmış bir gen ürünüdür, daha sonra ise Axin (Aksis inhibisyon proteini) olarak yeniden isimlendirilmiştir (Kanzaki H ve ark., 2006; Salahshor S ve Woodgett J. R. 2005). Axin embriyonik gelişim süresince axis oluşumunun kontrolünde kritik bir role sahiptir. Wnt sinyal iletimi aktivitesi, omurgalılarda dorsal-ventral duplikasyonu belirlemekte ve Axin de bu sinyal iletim yolağında negatif düzenleyici olarak görev yapmaktadır. Axin'in, Wnt sinyal iletim yolağının negatif düzenleyicisi olması düşüncesinden yola çıkılarak yapılan çalışmalarda bir tümör baskılayıcı gen olduğu ortaya konulmuş ve en az üç farklı sinyal oluşum yolağında görev aldığı belirlenmiştir, SAPK (Stress-activated protein kinase), TGFp (transforming growth factor P), ve Wnt sinyal iletim yolakları (Şekil 2.4) (Salahshor S and Woodgett J R. 2005).
Axin proteinleri Axinl ve Axin2 olarak iki çeşittir. Axinl (Axin) ve Axin2 (Axil, conductin) protein ve nükleotid düzeyinde %45 benzerliğe sahiptir. Bu genlerin aynı zamanda kodlanmış kısımları da benzer fonksiyonlara sahiptir. İnsan Axin geni;
16pl3.3 kromozomal bölgede haritalanmıştır.
Faredeki homoloğu ile %87 benzerlik göstermektedir.
Wnt yolağındaki p-katenin yıkım kompleksinin esas bileşenidir.
Axinl ’in konsantrasyonu bu yolakta diğer bileşenlerin yıkım konsantrasyonundan 1000 kez daha küçük olmasıyla Axinl bu yolağın sınırlayıcı faktörüdür.
Bu yolakta sürekli exprese olur.
Axinl’in a izoformu 862 aa iken, b izoformu exon 8’in splaysingi nedeniyle 826 aa’tir.
Bu splays bölge farklı türler arasında korunmuştur.
N-terminalde APC’ye bağlanma domaini olan RGS (G-protein sinyal regülatörü) domaini vardır.
Proteinin merkezinde GSK3p ve p-katenin bağlama domainleri bulunur..
C-terminali Dishevelled’in DIX domaini ile etkileşen bir domain içerir. Ayrıca p-kateninin şaperonu olarak da rol oynar.
İnsan Axin2 geni;
Axin\’in homoloğudur.
Wnt/p- katenin yolağının negatif regülatörüdür.
Axin2, 2.5 kb’a denk gelen 10 exon ve 843 aa içerir.
a ve b şeklinde iki izoformu vardır. b izoformunda 65 aa’lik bir bölge içeren exon 6 splays olmuştur.
Axin2 geni insanlarda 17q24’te bulunur.
Axin2 de Axinl gibi APC, GSK3p ve p-katenin bağlama domaini içerir.
Bazı tümör türlerinde örneğin meme kanserlerinde bu bölgede heterozigotluk kaybının olduğu bilinmektedir.
Axin2 mutasyonu nedeniyle kolorektal kanserlerde p-katenin düzeyinde artış gözlenmiştir.
Artmış p-katenin konsantasyonuna yanıt olarak hücrede Axin2 exprese olur.
Axin2 proteini P-katenin degradasyonu için gerekli olan bileşenler için bağlanma domainleri içerir. APC’ye bağlanan 81-200 amino asitleri arasında bulunan N-terminal G-proteini sinyal iletimi domaini, proteinin ortasında sırası ile 327-413 ve 413-476. amino asitleri arasında yer alan GSK3P ve P-katenin için ayrı bağlanma domainleri, ve bir dishevelled’in Axin dimerizasyonuna aracılık eden bir bölümüne bağlanan ve 761-843 amino asitleri arasında bulunan C-terminal (DIX) domaini içerir. Moleküler düzeyde Axin/conductin P-katenin’in fosforilasyonunda ihtiyaç duyulan tüm bileşenleri birbirine yaklaştıran bir skaffold protein gibi görev yapar (Behrens J ve ark. 1998; Ikeda S., ve ark., 1998).