TNF ve Apoptoz Mekanizması
PANDAS’da TNF ile ilişkili apoptoz mekanizması ile nöronlar yok edilmektedir. Tümör nekroz faktör ailesine ait olan polipeptidlere ölüm aktivatörleri de denmektedir ve değişik hücre tiplerinde apoptoz sinyali veren TNF reseptör ailesi üyelerine bağlanarak apoptoz mekanizmasını aktifleştirirler. Hücre zarında bulunan bir çeşit integral membran protein yapısında olan Fas ve TNF-α reseptörleri, uygun ligandlar ile bağlandıklarında, sitoplazmada bulunan inaktif Prokaspaz-8’in aktifleşmesine neden olarak bulundukları hücreyi ölüme götüren sinyal kaskadını başlatmış olurlar.
Bu mekanizma iki farklı yolla gerçekleşmektedir:
1) Önemli bir apoptotik faktör olan Fas Ligand (FasL), TNF ailesinin bir üyesidir ve sitotoksik T lenfositleri ile doğal öldürücü hücrelerin yüzeyinde bulunur. FasL’ın N terminali sitoplazmadadır, C terminali ise ekstrasellüler alana doğru uzanmaktadır.
FasL ve TNF, Fas ve TNFR1 reseptörleri ile bağlandıkları zaman ölüm uyarısını almış olarak bir seri protein-protein etkileşimlerinde bulunurlar. Fas-FasL bağımlı apopitozda FADD (Fas Associated Death Domain), Fas ile ilişkili; TRADD (TNFR-1 Associated Death Domain), TNFR ile ilişkili ölüm bölgeleridir. Aktive olan apoptotik sinyal, FADD ve TRADD ölüm bölgelerine bağlanan Kaspaz-8’e iletilir. Kaspaz-8, ölüm sinyalinin iletiminde rol alan başlatıcı proteinazlardan biridir. Kaspaz-8’in aktive olması ile birlikte diğer proteinazlar kaskad halinde kendi kendine aktive olarak ölüm sinyalini nükleusa kadar iletirler ve sonuçta kromozomal DNA’nın yıkımına neden olurlar. Fas-FasL bağımlı apoptoz mekanizması iki tarafı keskin kılıç gibidir. Bu sistem doğru regüle edildiği takdirde viral enfeksiyonların ve kanser hücrelerinin ortadan kaldırılmasında görev alır. Sistemin yeterli çalışmaması, enfekte hücrelerin ortadan kaldırılamamasına neden olurken fazla çalışması ise doku hasarına neden olur. 2) Sitotoksik T hücrelerinde meydana gelen uyarılma, perforin ve granzim içeren granüllerde sekresyona neden olur. Perforinin, hedef hücre plazma membranında porlar açtığı ve granzimin de buna yol gösterdiği düşünülmektedir. Fakat perforin/granzim ve FasL, hücre ölüm programını birbirinden bağımsız olarak tetiklemektedir. Sitotoksik T hücreleri ve NK hücreleri, perforin/granzim ve Fas/FasL yolunun her ikisini de kullanırlar ancak ne zaman hangisini tercih ettikleri bilinmemektedir.