Karaciğer Sirozu
Karaciğer sirozu başta viral hepatit ve alkol olmak üzere çeşitli etmenlerin yol açtığı parankim hasarı, fibroz ve nodül oluşumu ile birlikte, lobüler ve vasküler yapının bozulmasıyla karakterize, dönüşümsüz diffüz bir kronik karaciğer hastalığıdır. Etiyoloji ne olursa olsun sonunda ortaya çıkacak morfolojik tablo aynıdır. Karaciğer sirozu tanısı morfolojik bir tanıdır. Morfolojik olarak ayırım mikronodüler, makronodüler ile mikro ve makronodüllerin birlikte bulunduğu mikst tip olmak üzere üç şekilde yapılmaktadır. Mikronodüler siroz, çapı 3 mm'den küçük rejenerasyon nodülleri, kalın, düzenli septa oluşumu ile karakterizedir. Zamanla mikst veya makronodüler tiple sonuçlanmakta, alkolik siroz bu tipi temsil etmektedir. Makronodüler siroz ise çapı 3 mm'den büyük, değişik boyutlarda nodüller ve septa oluşumu ile karakterizedir.
Karaciğer sirozunun etiyolojisinde %60’a varan oranlarda viral hepatitlerin (%55,1-%59,5) katkılarının olduğu kanıtlanmıştır.
Hepatitlerden sonra görülen karaciğer sirozlarının gelişmesinde rol oynayan en önemli faktörler
1-Hepatit virüslerinin virulansları
2-Virüsle karşılaşan karaciğer hücrelerinin sayısı
3-Hastanın direnci
4-Organizmada meydana gelen immunolojik olaylar
Paraoksonaz Enzimleri
İnsan serum paraoksonaz enzimi HDL ile ilişkili, antioksidan fonksiyona sahip olduğu düşünülen bir enzimdir. PON1 enzimi HDL-K’ un Apo-A1 ve APO-J (Clustrein) proteinleri ile ilişkilidir
Serum paraoksonaz enziminin, aromatik karboksilik asid esterleri ve paraokson, diazo-okson, sarin, soman gibi organofosfat türevlerini detoksifiye ettiği gösterilmiştir (35–38,40,58). Ayrıca PON1’in, LDL-K’yi Cu iyonu ve serbest radikallerin indüklediği oksidasyondan koruyarak antioksidan fonksiyonunu yerine getirdiği düşünülmektedir (30,31,35). En belirgin etkisini, ileri düzeyde değişikliğe uğramış LDL (HM-LDL)’deki kolesteril linoleat hidroperoksitleri hidroliz ederek gösterir. Ateroskleroz gelişiminde, oksidatif stres altında oluşan hidrojen peroksit (H2O2)’i %25 oranında hidroliz eder. Bu özellik PON1’in peroksidaz aktivitesine sahip olduğunu göstermektedir
Paraoksonaz Enziminin Yapısı
İnsan serum paraoksonaz enzimi; karaciğerde sentezlenen, arildialkilfosfataz olarak da adlandırılan Ca bağımlı, HDL ile ilişkili ve 43–45 kDa molekül ağırlıklı bir ester hidrolazdır. Kalsiyum, enzimin hem aktivitesi hem de stabilitesi için gerekmektedir ve katalitik mekanizmada da rol oynamaktadır. Aktif bölgeden dietilfosfatın uzaklaştırılması bu bölgenin uygun konformasyonel yapı kazanmasını sağlamaktadır. . Paraoksonazın yapısında bulunan N-terminal hidrofobik sinyal peptidi, HDL ile etkileşim için gerekmektedir. Paraoksonaz enzimi N-terminal hidrofobik sinyal peptidi aracılığı ile fosfolipidlere ve lipoproteinlere bağlanmaktadır (55,56). Paraoksonaz enzimi 354 aminoasit içeren glikoprotein yapılı bir enzimdir. Paraoksonazı kodlayan gen, 7. kromozomun q 21–22 bölgesine yerleşmiştir. Paraoksonaz gen ailesinin PON1, PON2 ve PON3 olmak üzere üç üyesi vardır. PON2 ve PON3’ün 105. pozisyonda lizin rezidüsü bulunmadığından paraoksonu hidroliz edemedikleri öne sürülmüştür. Ayrıca PON2 ve PON3 plazmada bulunmamaktadır
Paraoksonaz Enziminin Fonksiyonları
Serum paraoksonaz enzimi, aromatik karboksilik asid esterleri ve paraokson, diazo-okson, sarin, soman gibi organofosfat türevlerini detoksifiye etmektedir
Paraoksonaz enzimi, paraoksondaki O-P ester bağının hidrolizinden sorumlu olan esterazdır. Son yıllarda PON1’in ayrıca laktonaz aktivitesi olduğu ayrıca siklik karbonat esterleri ve farmakolojik ajanları da hidroliz ettiği gösterilmiştir.
HDL, LDL’yi oksidasyondan koruyabilme yeteneğine sahiptir. Çeşitli mekanizmalar bu koruyucu rolün açıklanmasında önem kazanmaktadır. PON1’in, Lesitin Kolesterol Açil Transferaz (LCAT), Trombosit Aktive Edici Faktör Asetil Hidrolaz (PAF-AH) gibi HDL ile ilişkili enzimlerin oksidatif modifikasyonlara karşı lipoproteinleri koruduğuna inanılmaktadır. Paraoksonaz; LDL-K’yi, Cu iyonunun ve serbest radikallerin indüklediği oksidasyondan korumaktadır
HDL-K yapısında bulunan PON1 enzimi, Minimal Modifiye LDL (MM-LDL)’deki aktif lipidleri yıkmakta ve böylece arter duvarında yer alan hücrelerde inflamatuar cevap oluşumuna karşı koruyucu etki gösterebilmektedir. Paraoksonaz, okside LDL’deki kolesteril linoleat hidroperoksitleri ve spesifik okside fosfolipidleri hidroliz etmektedir.
Paraoksonaz, HDL’yi de oksidasyondan korumaktadır. Saflaştırılmış PON1’in HDL’ye eklenmesi ile doza bağımlı olarak oksidasyonun lag fazı uzamakta, HDL’de lipid peroksit ve aldehit birikimi %95'e kadar azalmaktadır. Oksidatif stres altında sadece lipoproteinler değil hücrenin yapısındaki lipidler de lipid peroksidasyonuna uğramaktadır. Paraoksonaz lipid peroksitlerinin aterojenik etkilerini nötralize etmekte, hücre membranlarını koruyucu etki göstermektedir. LDL oksidasyonu esnasında oluşan okside fosfolipidlerden okside kolesterol esterleri, lizofosfatidilkolinler PON enzimindeki serbest sülfidril grubu ile etkileşime girerek enzimin inaktive olmasına yol açarlar
Otoantikor Negatif Otoimmun Hepatit
Otoantikor Negatif Otoimmün Hepatit
Otoimmün hepatit klinik özelliklerini gösteren ancak otoantikorlar bulunmayan hastalar halen kriptojenik kronik hepatit olarak klasifiye edilmektedir. Bu hastalar, tip 1 otoimmün hepatit hastalarından ayrılmazlar. Bu hastalarda tip 1 otoimmün hepatit hastalarına göre yaş, cinsiyet, serum aspartate aminotransferaz düzeyi, serum gammaglobulin konsantrasyonu farklılık gösterirken; HLA durumu ve histolojik bulguları birbirine çok benzer. Ayrıca kortikosteroid tedavisine yanıt tip I'de olduğu kadar iyidir ve tedavi esnasında kötüleşme sıktır.
Bu hastalar, kronik viral hepatit hastalarından da farklılıklar gösterir. Hem laboratuar Anti-SLA bulgularında hem histolojik muayenede (multilobuler nekroz sıklığı daha fazladır) hem de HLA haplotiplerinde farklılıkları vardır. Otoantikor negatif otoimmün hepatit hastalarının % 14'ünde anti-SLA ve % 33'ünde diğer immünoreaktiviteler bulunur ve bu bulgular, hastalarda konvansiyonel immünoassay yöntemleri ile bazı antikorların saptanamadığını düşündürür.
Hastalarda SMA veya ANA veya her ikisi pozitif olabilir fakat test yapılması esnasında negatif bulunabilir. Otoantikorların titreleri dalgalanma gösterebilir ve birçok spontan dalgalanma nedeni ile bazı hastalar geçici olarak seronegatif olabilir. Bu hastaların çoğunda otoimmün hepatit tanısı konvansiyonel yöntemlerin seri ölçümleri ve yeni immunoassay yöntemler kullanılarak emniyetli şekilde konabilir. Önemli olan bu hastaların kriptojenik kronik karaciğer hastalarından ayrılmasıdır. Bu ilk durumda, hastalarda aktif, potansiyel olarak agresif, inflamatuar olay vardır. Diğer ikinci durumda ise hastalar inaktif, sıklıkla son-dönem, tanımlanmamış siroz vardır.
Otoimmün Hepatitin Patolojik Bulguları
Histolojik genel görünüm olarak kronik hepatit şeklindedir ve hepatosellüler hasar ve retikülin kollapsı çok belirginleşmektedir. Köprüleşme nekrozu, şiddetli sınırlayıcı membran hasarı ve hepatositlerde rozet formasyonu artarken, seyrek olarak dev hücreler gelişebilmekte, nadiren fulminan hepatit oluşabilmektedir. İltihap, lenfositler ve plazmositler bakımından zengindir. Önceleri plazmosit varlığının otoimmün hepatit tanısı için önemli bir kriterken, bu görüş artık destek görmemektedir. Lenfoid folliküler oluşabilir ancak bu kronik C hepatitlerinde izlenenden daha azdır. İmmünsüpresif tedavi, iltihabi komponentin ve bazen fibrozisin azalmasını sağlar. Histolojik özellikleri, primer biliyer siroza benzeyen antikor profili otoimmün hepatit gibi olan otoimmün hepatitler ile biliyer hastalıklar arasında overlap sendromları bulunmaktadır. Bu antitelere immünkolanjitis, otoimmünkolanjiopati ve otoimmün kolanjitis ismi verilmektedir
Otoimmün hepatit klinik özelliklerini gösteren ancak otoantikorlar bulunmayan hastalar halen kriptojenik kronik hepatit olarak klasifiye edilmektedir. Bu hastalar, tip 1 otoimmün hepatit hastalarından ayrılmazlar. Bu hastalarda tip 1 otoimmün hepatit hastalarına göre yaş, cinsiyet, serum aspartate aminotransferaz düzeyi, serum gammaglobulin konsantrasyonu farklılık gösterirken; HLA durumu ve histolojik bulguları birbirine çok benzer. Ayrıca kortikosteroid tedavisine yanıt tip I'de olduğu kadar iyidir ve tedavi esnasında kötüleşme sıktır.
Bu hastalar, kronik viral hepatit hastalarından da farklılıklar gösterir. Hem laboratuar Anti-SLA bulgularında hem histolojik muayenede (multilobuler nekroz sıklığı daha fazladır) hem de HLA haplotiplerinde farklılıkları vardır. Otoantikor negatif otoimmün hepatit hastalarının % 14'ünde anti-SLA ve % 33'ünde diğer immünoreaktiviteler bulunur ve bu bulgular, hastalarda konvansiyonel immünoassay yöntemleri ile bazı antikorların saptanamadığını düşündürür.
Hastalarda SMA veya ANA veya her ikisi pozitif olabilir fakat test yapılması esnasında negatif bulunabilir. Otoantikorların titreleri dalgalanma gösterebilir ve birçok spontan dalgalanma nedeni ile bazı hastalar geçici olarak seronegatif olabilir. Bu hastaların çoğunda otoimmün hepatit tanısı konvansiyonel yöntemlerin seri ölçümleri ve yeni immunoassay yöntemler kullanılarak emniyetli şekilde konabilir. Önemli olan bu hastaların kriptojenik kronik karaciğer hastalarından ayrılmasıdır. Bu ilk durumda, hastalarda aktif, potansiyel olarak agresif, inflamatuar olay vardır. Diğer ikinci durumda ise hastalar inaktif, sıklıkla son-dönem, tanımlanmamış siroz vardır.
Otoimmün Hepatitin Patolojik Bulguları
Histolojik genel görünüm olarak kronik hepatit şeklindedir ve hepatosellüler hasar ve retikülin kollapsı çok belirginleşmektedir. Köprüleşme nekrozu, şiddetli sınırlayıcı membran hasarı ve hepatositlerde rozet formasyonu artarken, seyrek olarak dev hücreler gelişebilmekte, nadiren fulminan hepatit oluşabilmektedir. İltihap, lenfositler ve plazmositler bakımından zengindir. Önceleri plazmosit varlığının otoimmün hepatit tanısı için önemli bir kriterken, bu görüş artık destek görmemektedir. Lenfoid folliküler oluşabilir ancak bu kronik C hepatitlerinde izlenenden daha azdır. İmmünsüpresif tedavi, iltihabi komponentin ve bazen fibrozisin azalmasını sağlar. Histolojik özellikleri, primer biliyer siroza benzeyen antikor profili otoimmün hepatit gibi olan otoimmün hepatitler ile biliyer hastalıklar arasında overlap sendromları bulunmaktadır. Bu antitelere immünkolanjitis, otoimmünkolanjiopati ve otoimmün kolanjitis ismi verilmektedir
Hepatit C Enfeksiyonu
Hepatit C Enfeksiyonu
HCV küremsi, zarflı, pozitif sarmallı, yaklaşık 50 nm boyutlarında bir RNA virusudur. Dünyada yaklaşık 300 milyon kişide HCV infeksiyonu olduğu tahmin edilmektedir
Hepatit C’nin genel toplumdaki sıklığı, Mısır’da %5’in üzerinde, Japonya’da %2-3, ABD ve Fransa’da %1-2, diğer Avrupa ülkelerinde ise %0.3-1 arasındadır. Ülkemizde Hepatit C’nin sıklığı %0,3 olarak bildirilmektedir.
HCV infeksiyonu, gelişmiş ülkelerde akut hepatitlerin %20’sinden, kronik hepatitlerin ise %70’inden, son dönem sirozun %40’ından, hepatoselüler karsinomanın %60’ından ve karaciğer organ nakillerinin %30’undan sorumludur. Akut C hepatiti %70–80 oranında asemptomatik seyretmekte ve hastaların yaklaşık %70-80’inde kronikleşmektedir. Kronik hepatiti olanlarda ise hafif-ağır arası değişen seyirler görülür ve yaklaşık %20’sinde 10-20 yıl arası karaciğer sirozu oluşur.
Hepatit C virusuna bağlı sirozlu hastalarda yıllık karaciğer kanseri sıklığı %1–4 arasında değişmektedir
Hepatit C Belirtileri
Anti-HCV total: Akut hepatit C’de antikor gelişme süresi 4–24 hafta arasında olup; ortalama 8–10 haftadır. Akut hepatit C’de transaminazlarda artış ile anti-HCV pozitifleşmesi arasında seronegatif pencere dönemi bulunmaktadır
Anti-HCV IgM: HCV’nin core proteinine karşı gelişen IgM antikoru hepatitin başlangıcından kısa bir süre sonra ortaya çıkmakta ve yeni geçirilmiş infeksiyonlarda sıklıkla pozitif bulunmaktadır. Bunun yanında birçok olguda, akut dönemde anti-core IgM pozitifliği IgG ile eş zamanlı ya da kısa süre önce ortaya çıktığından, akut infeksiyonda tanı değeri bulunmamaktadır. İyileşen infeksiyonlarda IgM pozitifliğinin yaklaşık 6 ay sonra kaybolduğu, kronikleşen olgularda ise pozitifliğinin devam ettiği bildirilmektedir.
HCV core Antijen: Seronegatif pencere döneminde, erken HCV infeksiyonun tanısında kullanılmaya başlanmıştır. Bu testle ilgili çalışmalar devam etmekte olduğu bildirilmektedir.
Akut HCV infeksiyonunda kronikleşme riskini arttıran özellikler:
Parenteral bulaşma
Birden çok transfüzyon öyküsü
Akut dönemde ciddi belirtiler
Akut dönemde yüksek ALT düzeyi
Yüksek titre anti-HCV pozitifliği
Erkek cinsiyet
40 yaşından daha büyük kişiler
Otoimmün Hepatit
Sebebi bilinmeyen, süreğen, hepatosellüler inflamasyon ile karakterize otoimmün karaciğer hastalığıdır. Histolojik olarak periportal hepatit (piecemeal nekroz veya interface nekroz), serumda bazı karaciğer otoantikorlarının varlığı ve hipergammaglobulinemi ile karakterizedir. İmmunoserolojik bulgulara göre üç tip otoimmün hepatit tarif edilmiştir.
Tip 1 Otoimmün Hepatit
Tip 1, otoimmün hepatit serumda antinükleer antikolar (ANA) veya düz kas antikorları (SMA) veya her ikisinin bulunması ile karakterizedir. Bu tip daha önce lupoid hepatit, idyopatik otoimmün kronik aktif hepatit ve klasik otoimmün kronik aktif hepatit olarak adlandırılmıştır. Diğer ilave belirteçler de, aktine karşı oluşan otoantikorlardır.
Hastaların %70'i kadındır. Hastalık her yaşta ortaya çıkabileceği gibi en sık (%50 den fazla) 30 yaştan önce ortaya çıkmaktadır. Etkilenen bireylerin %40'ında hastalık akut olarak başlamakta ve yanlışlıkla Akut viral hepatit veya yavaş iyileşen hepatit zannedilmektedir. Hastaların %15-50'sinde otoimmün hepatitle birlikte başka immunoljik hastalıklar da vardır (Otoimmün tiroidit, synovitis, ülseratif kolitis en sık görülenlerdir). Hipergammaglobulinemi mevcut olup özellikle de serum IgG düzeyi yükselmekte ve hastaların % 97'sinde bulunmaktadır. Eğer hipergammaglobulinemi görülmüyorsa tip 1 otoimmün hepatit tanısı şüpheli olmaktadır. Tip 1 otoimmün hepatitli hastalarda HLA A1, B8, DR3/DR4 sıklığı artmıştır. HLA A1-B8-DR3 haplotipine sahip hastalar HLA DR4 pozitif olanlara göre daha gençtir. Başlangıç yaşı daha küçüktür (<30 yaş). Tedaviye yanıt daha az olup tedavi sonrası relaps daha sıktır ve karaciğer nakil ihtiyaçı daha fazla olmaktadır.
Hastalık sessiz ve subklinik davranış göstermekte ve etkilenen bireylerin % 25'inde de siroz ile presente olabilmektedir. Tip 1, en sık görülen tip olup ABD'de otoimmün hepatitlerin % 80'ini oluşturmaktadır.
Tip 2 Otoimmün Hepatit
Serumda liver/kidney mikrosomal tip 1 (LKM-1) antikorlarının varlığı ile karakterizedir. Bu tip otoimmün hepatit hastalarının çoğunluğu çocuk yaşlardadır (2-14 yaş arası). Erişkinler de etkilenebilmektedir, bu durum ABD'den çok Batı Avrupa'da daha yaygındır (% 5'e karşı % 20). Tip 2 otoimmün hepatitli bireyler, tip 1 hastalarından farklılıklar göstermekte ve yüksek oranda organ spesifik otoantikorlar görülebilmektedir. Örneğin tiroid, pariyetal hücreler ve langerhans adacıklarına karşı oluşan antikorlar görülebilir. Ekstrahepatik immunolojik hastalıklar (Vitiligo, insuline bağımlı Diabetes mellitus, otoimmün tiroidit) daha fazladır. Serum gammaglobulin düzeyi, özellikle de IgA düşüktür. Steroid tedavisine rağmen siroza progresyon sıklığı daha fazladır ve akut fulminant hastalık tablosu da oluşabilmektedir
Tip 2'de Tip1 otoimmün hepatitin tersine hedef otoantigen gösterilmiştir. LKM antikoru sitokrom mono-oksijenaz'ın kısa lineer epitopuna P-4502D6'ya karşı oluşmuştur ve invitro olarak enzimi inhibe eder. Rekombinant P4502D6’daki 254-271 aminoasit sekansına karşı olan reaksiyon hastalığa spesifiktir. Ve Tip 2 otoimmün hepatit hastalarının karaciğerini infiltre eden lenfositler, bu çekirdek motifene karşı sensitize olmuşlardır. P4502D6, insan hepatosit membran yüzeyinde eksprese olmuştur ve onun ekspresyonu immunomodulatuar sitokinler tarafından etkilenebilir. Tip 2 otoimmün hepatitli hastalarda tip 1'den farklı olarak HLA B14, DR3 ve C4A sıklığı artmıştır.
Tip 2 otoimmün hepatitte var olan otoantikorların, yaş seçiciliğinin, klinik belirtiler, hastalığın davranışı ve otoantijenin tip 1'den farklı olması, bunun ayrı bir antite olduğunu doğrulamaktadır. Tip 2 otoimmün hepatit ABD'de otoimmün hepatit formları içinde erişkinlerde nadir görülen bir formdur. Otoimmün hepatit olguların yaklaşık % 4'ünü geçmez
Tip 3 Otoimmün Hepatit
Tip 3 otoimmün hepatit, anti-SLA bulunması ile karakterizedir. Anti-SLA, serumda çözünür karaciğer antijenine (soluble liver antigen) karşı alınan antikordur. Bu antikorlar, direkt olarak hepatosit sitokeratin 8 ve 18'e karşı oluşmuş olup, Tip 3 otoimmün hepatit için spesifiktirler.
Anti-SLA pozitif hastalar gençtir (ortalama yaş 37) ve ağırlıklı olarak kadınlarda ortaya çıkmaktadır (% 90). Anti-SLA, hastaların % 75'inde diğer otoantikorlarla birlikte pozitiftir. Örneğin; SMA (smooth muscle anticore), anti-mitokondrial antikor (AMA). Tip I otoimmün hepatitli hastaların yaklaşık % 10'nunda da anti-SLA pozitif olabilir. Hastalarda farklı klinik veya immunoserolojik bir profil bulunmadığından, anti-SLA varlığının farklı bir klinik antiteyi mi tanımladığı, yoksa tip I otoimmün hepatit’in varyantı mı olduğu ile ilgili ileri araştırmaların yapılması gerekmektedir
HCV küremsi, zarflı, pozitif sarmallı, yaklaşık 50 nm boyutlarında bir RNA virusudur. Dünyada yaklaşık 300 milyon kişide HCV infeksiyonu olduğu tahmin edilmektedir
Hepatit C’nin genel toplumdaki sıklığı, Mısır’da %5’in üzerinde, Japonya’da %2-3, ABD ve Fransa’da %1-2, diğer Avrupa ülkelerinde ise %0.3-1 arasındadır. Ülkemizde Hepatit C’nin sıklığı %0,3 olarak bildirilmektedir.
HCV infeksiyonu, gelişmiş ülkelerde akut hepatitlerin %20’sinden, kronik hepatitlerin ise %70’inden, son dönem sirozun %40’ından, hepatoselüler karsinomanın %60’ından ve karaciğer organ nakillerinin %30’undan sorumludur. Akut C hepatiti %70–80 oranında asemptomatik seyretmekte ve hastaların yaklaşık %70-80’inde kronikleşmektedir. Kronik hepatiti olanlarda ise hafif-ağır arası değişen seyirler görülür ve yaklaşık %20’sinde 10-20 yıl arası karaciğer sirozu oluşur.
Hepatit C virusuna bağlı sirozlu hastalarda yıllık karaciğer kanseri sıklığı %1–4 arasında değişmektedir
Hepatit C Belirtileri
Anti-HCV total: Akut hepatit C’de antikor gelişme süresi 4–24 hafta arasında olup; ortalama 8–10 haftadır. Akut hepatit C’de transaminazlarda artış ile anti-HCV pozitifleşmesi arasında seronegatif pencere dönemi bulunmaktadır
Anti-HCV IgM: HCV’nin core proteinine karşı gelişen IgM antikoru hepatitin başlangıcından kısa bir süre sonra ortaya çıkmakta ve yeni geçirilmiş infeksiyonlarda sıklıkla pozitif bulunmaktadır. Bunun yanında birçok olguda, akut dönemde anti-core IgM pozitifliği IgG ile eş zamanlı ya da kısa süre önce ortaya çıktığından, akut infeksiyonda tanı değeri bulunmamaktadır. İyileşen infeksiyonlarda IgM pozitifliğinin yaklaşık 6 ay sonra kaybolduğu, kronikleşen olgularda ise pozitifliğinin devam ettiği bildirilmektedir.
HCV core Antijen: Seronegatif pencere döneminde, erken HCV infeksiyonun tanısında kullanılmaya başlanmıştır. Bu testle ilgili çalışmalar devam etmekte olduğu bildirilmektedir.
Akut HCV infeksiyonunda kronikleşme riskini arttıran özellikler:
Parenteral bulaşma
Birden çok transfüzyon öyküsü
Akut dönemde ciddi belirtiler
Akut dönemde yüksek ALT düzeyi
Yüksek titre anti-HCV pozitifliği
Erkek cinsiyet
40 yaşından daha büyük kişiler
Otoimmün Hepatit
Sebebi bilinmeyen, süreğen, hepatosellüler inflamasyon ile karakterize otoimmün karaciğer hastalığıdır. Histolojik olarak periportal hepatit (piecemeal nekroz veya interface nekroz), serumda bazı karaciğer otoantikorlarının varlığı ve hipergammaglobulinemi ile karakterizedir. İmmunoserolojik bulgulara göre üç tip otoimmün hepatit tarif edilmiştir.
Tip 1 Otoimmün Hepatit
Tip 1, otoimmün hepatit serumda antinükleer antikolar (ANA) veya düz kas antikorları (SMA) veya her ikisinin bulunması ile karakterizedir. Bu tip daha önce lupoid hepatit, idyopatik otoimmün kronik aktif hepatit ve klasik otoimmün kronik aktif hepatit olarak adlandırılmıştır. Diğer ilave belirteçler de, aktine karşı oluşan otoantikorlardır.
Hastaların %70'i kadındır. Hastalık her yaşta ortaya çıkabileceği gibi en sık (%50 den fazla) 30 yaştan önce ortaya çıkmaktadır. Etkilenen bireylerin %40'ında hastalık akut olarak başlamakta ve yanlışlıkla Akut viral hepatit veya yavaş iyileşen hepatit zannedilmektedir. Hastaların %15-50'sinde otoimmün hepatitle birlikte başka immunoljik hastalıklar da vardır (Otoimmün tiroidit, synovitis, ülseratif kolitis en sık görülenlerdir). Hipergammaglobulinemi mevcut olup özellikle de serum IgG düzeyi yükselmekte ve hastaların % 97'sinde bulunmaktadır. Eğer hipergammaglobulinemi görülmüyorsa tip 1 otoimmün hepatit tanısı şüpheli olmaktadır. Tip 1 otoimmün hepatitli hastalarda HLA A1, B8, DR3/DR4 sıklığı artmıştır. HLA A1-B8-DR3 haplotipine sahip hastalar HLA DR4 pozitif olanlara göre daha gençtir. Başlangıç yaşı daha küçüktür (<30 yaş). Tedaviye yanıt daha az olup tedavi sonrası relaps daha sıktır ve karaciğer nakil ihtiyaçı daha fazla olmaktadır.
Hastalık sessiz ve subklinik davranış göstermekte ve etkilenen bireylerin % 25'inde de siroz ile presente olabilmektedir. Tip 1, en sık görülen tip olup ABD'de otoimmün hepatitlerin % 80'ini oluşturmaktadır.
Tip 2 Otoimmün Hepatit
Serumda liver/kidney mikrosomal tip 1 (LKM-1) antikorlarının varlığı ile karakterizedir. Bu tip otoimmün hepatit hastalarının çoğunluğu çocuk yaşlardadır (2-14 yaş arası). Erişkinler de etkilenebilmektedir, bu durum ABD'den çok Batı Avrupa'da daha yaygındır (% 5'e karşı % 20). Tip 2 otoimmün hepatitli bireyler, tip 1 hastalarından farklılıklar göstermekte ve yüksek oranda organ spesifik otoantikorlar görülebilmektedir. Örneğin tiroid, pariyetal hücreler ve langerhans adacıklarına karşı oluşan antikorlar görülebilir. Ekstrahepatik immunolojik hastalıklar (Vitiligo, insuline bağımlı Diabetes mellitus, otoimmün tiroidit) daha fazladır. Serum gammaglobulin düzeyi, özellikle de IgA düşüktür. Steroid tedavisine rağmen siroza progresyon sıklığı daha fazladır ve akut fulminant hastalık tablosu da oluşabilmektedir
Tip 2'de Tip1 otoimmün hepatitin tersine hedef otoantigen gösterilmiştir. LKM antikoru sitokrom mono-oksijenaz'ın kısa lineer epitopuna P-4502D6'ya karşı oluşmuştur ve invitro olarak enzimi inhibe eder. Rekombinant P4502D6’daki 254-271 aminoasit sekansına karşı olan reaksiyon hastalığa spesifiktir. Ve Tip 2 otoimmün hepatit hastalarının karaciğerini infiltre eden lenfositler, bu çekirdek motifene karşı sensitize olmuşlardır. P4502D6, insan hepatosit membran yüzeyinde eksprese olmuştur ve onun ekspresyonu immunomodulatuar sitokinler tarafından etkilenebilir. Tip 2 otoimmün hepatitli hastalarda tip 1'den farklı olarak HLA B14, DR3 ve C4A sıklığı artmıştır.
Tip 2 otoimmün hepatitte var olan otoantikorların, yaş seçiciliğinin, klinik belirtiler, hastalığın davranışı ve otoantijenin tip 1'den farklı olması, bunun ayrı bir antite olduğunu doğrulamaktadır. Tip 2 otoimmün hepatit ABD'de otoimmün hepatit formları içinde erişkinlerde nadir görülen bir formdur. Otoimmün hepatit olguların yaklaşık % 4'ünü geçmez
Tip 3 Otoimmün Hepatit
Tip 3 otoimmün hepatit, anti-SLA bulunması ile karakterizedir. Anti-SLA, serumda çözünür karaciğer antijenine (soluble liver antigen) karşı alınan antikordur. Bu antikorlar, direkt olarak hepatosit sitokeratin 8 ve 18'e karşı oluşmuş olup, Tip 3 otoimmün hepatit için spesifiktirler.
Anti-SLA pozitif hastalar gençtir (ortalama yaş 37) ve ağırlıklı olarak kadınlarda ortaya çıkmaktadır (% 90). Anti-SLA, hastaların % 75'inde diğer otoantikorlarla birlikte pozitiftir. Örneğin; SMA (smooth muscle anticore), anti-mitokondrial antikor (AMA). Tip I otoimmün hepatitli hastaların yaklaşık % 10'nunda da anti-SLA pozitif olabilir. Hastalarda farklı klinik veya immunoserolojik bir profil bulunmadığından, anti-SLA varlığının farklı bir klinik antiteyi mi tanımladığı, yoksa tip I otoimmün hepatit’in varyantı mı olduğu ile ilgili ileri araştırmaların yapılması gerekmektedir
Hepatit B Belirtileri Hakkinda
Hepatit B Belirtileri Hakkında
HBsAg ve Anti-HBs: Lipoprotein yapısında olup, serumda veya diğer vücut sıvılarında Dane partikülünün bir komponenti olarak veya 20-22 nm çapında küre veya silindir biçiminde ayrı olarak bulunmaktadır. HBsAg, klinik belirtiler ortaya çıkmadan önce serumda saptandığından serumda HBsAg varlığı; akut HBV enfeksiyonunu ve kanın enfekte olduğunu gösterir ve serumda saptandıktan 4 hafta sonra klinik hepatit tablosu ortaya çıkmaktadır. Belirtilerle birlikte HBe Ag, DNA polimeraz ve HBV-DNA saptanabilmektedir. HBsAg, akut viral hepatit B olgularında 2-6 ay içinde kaybolur ve antikor saptanıncaya kadar pencere dönemi oluşur. Pencere döneminden sonra anti-HBs antikorları pozitif olarak saptanmakta ve ömür boyu varlığını korumaktadır. Bu nedenle saptanması, daha önce HBV enfeksiyonunun geçirilmiş olduğunu ve kısmen ileriye yönelik korunmayı göstermektedir. HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi durumunda hastalığın kronikleşmesi söz konusu olmaktadır.
HBcAg ve Anti-HBc: Virion 42 nm çapındadır ve dış zarf parçalandığında 27 nm çapındaki nükleokapsid kor partikülü izole edilebilmektedir. Çıplak kor partikülleri dolaşımda bulunmazlar. Nükleokapsid üzerindeki antijen Hepatit B Core antijen olarak adlandırılır. HBsAg ile asla çapraz reaksiyon vermez ve HBcAg kanda sadece Dane partikülleri içinde bulunurken, hepatositlerde ise nükleusta yer almaktadır. Çekirdeğe karşı antikor (Anti-HBc) genellikle hastalığın klinik olarak ortaya çıkışı ile belirir ve giderek azalarak yıllar ve yaşam boyunca negatifleşmeden devam eder. Anti-HBc kronik HBsAg taşıyıcılarında da bulunmaktadır.
HBeAg ve Anti-HBe: Virüsün çekirdeğinden türeyen bir peptittir. Sadece HBsAg pozitif serumlarda bulunur ve üretimi DNA polimeraz aktivitesine paralellik gösterir. HBeAg klinikte yüksek bulaştırıcılık ve viral replikasyonun mevcut olduğunu göstermede son derece önemli bir antijendir. Akut hepatitli hastada erken evrede geçici olarak yükselmekte, düşüşü ile birlikte Anti-HBe ortaya çıkmaktadır. Bu durum biyokimyasal iyileşmenin ve enfeksiyonun ortadan kalktığının göstergesi olabilir
Serumda en az 6 ay süreyle HBsAg pozitifliğinin saptanması durumunda kronik HBV infeksiyonu söz konusu olmaktadır. HBV direk sitopatik bir virüs olmayıp infeksiyonun seyrini vücudun virüse karşı immün yanıtı belirlemektedir. HBV’ne karşı immün yanıtın henüz yetersiz olduğu yenidoğan döneminde kronik infeksiyon gelişme riski ortalama %90 iken, bu oran erişkinler de %10’dan daha az olmaktadır. Diğer yandan cins (erkeklerde kadınlara göre 6 kat daha fazla kronik infeksiyon gelişmektedir), etnik köken, AIDS, böbrek yetersizliği ya da kanser gibi hastalıkların varlığı, immünsüpresif ilaç alımı ve uyuşturucu madde bağımlılığı gibi durumlar kronik infeksiyon gelişme riskini artırmaktadır
HBsAg ve Anti-HBs: Lipoprotein yapısında olup, serumda veya diğer vücut sıvılarında Dane partikülünün bir komponenti olarak veya 20-22 nm çapında küre veya silindir biçiminde ayrı olarak bulunmaktadır. HBsAg, klinik belirtiler ortaya çıkmadan önce serumda saptandığından serumda HBsAg varlığı; akut HBV enfeksiyonunu ve kanın enfekte olduğunu gösterir ve serumda saptandıktan 4 hafta sonra klinik hepatit tablosu ortaya çıkmaktadır. Belirtilerle birlikte HBe Ag, DNA polimeraz ve HBV-DNA saptanabilmektedir. HBsAg, akut viral hepatit B olgularında 2-6 ay içinde kaybolur ve antikor saptanıncaya kadar pencere dönemi oluşur. Pencere döneminden sonra anti-HBs antikorları pozitif olarak saptanmakta ve ömür boyu varlığını korumaktadır. Bu nedenle saptanması, daha önce HBV enfeksiyonunun geçirilmiş olduğunu ve kısmen ileriye yönelik korunmayı göstermektedir. HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi durumunda hastalığın kronikleşmesi söz konusu olmaktadır.
HBcAg ve Anti-HBc: Virion 42 nm çapındadır ve dış zarf parçalandığında 27 nm çapındaki nükleokapsid kor partikülü izole edilebilmektedir. Çıplak kor partikülleri dolaşımda bulunmazlar. Nükleokapsid üzerindeki antijen Hepatit B Core antijen olarak adlandırılır. HBsAg ile asla çapraz reaksiyon vermez ve HBcAg kanda sadece Dane partikülleri içinde bulunurken, hepatositlerde ise nükleusta yer almaktadır. Çekirdeğe karşı antikor (Anti-HBc) genellikle hastalığın klinik olarak ortaya çıkışı ile belirir ve giderek azalarak yıllar ve yaşam boyunca negatifleşmeden devam eder. Anti-HBc kronik HBsAg taşıyıcılarında da bulunmaktadır.
HBeAg ve Anti-HBe: Virüsün çekirdeğinden türeyen bir peptittir. Sadece HBsAg pozitif serumlarda bulunur ve üretimi DNA polimeraz aktivitesine paralellik gösterir. HBeAg klinikte yüksek bulaştırıcılık ve viral replikasyonun mevcut olduğunu göstermede son derece önemli bir antijendir. Akut hepatitli hastada erken evrede geçici olarak yükselmekte, düşüşü ile birlikte Anti-HBe ortaya çıkmaktadır. Bu durum biyokimyasal iyileşmenin ve enfeksiyonun ortadan kalktığının göstergesi olabilir
Serumda en az 6 ay süreyle HBsAg pozitifliğinin saptanması durumunda kronik HBV infeksiyonu söz konusu olmaktadır. HBV direk sitopatik bir virüs olmayıp infeksiyonun seyrini vücudun virüse karşı immün yanıtı belirlemektedir. HBV’ne karşı immün yanıtın henüz yetersiz olduğu yenidoğan döneminde kronik infeksiyon gelişme riski ortalama %90 iken, bu oran erişkinler de %10’dan daha az olmaktadır. Diğer yandan cins (erkeklerde kadınlara göre 6 kat daha fazla kronik infeksiyon gelişmektedir), etnik köken, AIDS, böbrek yetersizliği ya da kanser gibi hastalıkların varlığı, immünsüpresif ilaç alımı ve uyuşturucu madde bağımlılığı gibi durumlar kronik infeksiyon gelişme riskini artırmaktadır
Hepatit B Enfeksiyonu
Hepatit B Enfeksiyonu
Hepatit B enfeksiyonu, akut ve kronik karaciğer hastalığının tüm dünyada görülen en sık sebebidir. Dünyada yaklaşık iki milyardan fazla kişinin HBV ile enfekte olduğu, her yıl 1-2 milyon kişinin direkt olarak HBV infeksiyonu ve komplikasyonlarına bağlı olarak yaşamını yitirdiği bildirilmektedir. Tüm dünyada nüfusun yaklaşık %5'inde HBV taşıyıcılığının olduğu varsayılmakta ve tüm dünyadaki HBV taşıyıcılarının sayısının 350 milyon civarında olduğu kabul edilmektedir. Gelişmiş batı ülkelerinde taşıyıcılık sıklığı %1’den düşük, gelişmekte olan bazı ülkelerde (örneğin Güneydoğu Asya'da) %20'den fazladır. Dünya nüfusunun üçte biri yüksek enfeksiyon riski olan bölgelerde yaşamaktadır. ABD'de her yıl 140.000 yeni hepatit enfeksiyonu bildirilmektedir. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı kayıtlarına göre 1996 ve 1997 yıllarında HBV infeksiyonu morbidite hızları yüzbinde 3.9 ve 6.9, taşıyıcılık oranı %5-8 ve %4-14 olarak bildirilmiştir
HBV, akut hepatitin yanı sıra kronik hepatit, karaciğer sirozu ve hepatoselüler karsinoma yol açması nedeniyle tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu durumundadır. HBsAg pozitifliği oranı Birleşik Amerika ve Kuzey Avrupa ülkelerinde %0.1-0.2 iken, bu oran Afrika ve Uzak Doğu'da %10-15 civarındadır. Ülkemizde ise çeşitli çalışmalarda elde edilen oranlar %6-10 arasında değişmektedir
Hepatit B akut enfeksiyonunu takiben, kronik enfeksiyon geliştirme riski yaşla ters orantılıdır ve doğumda enfekte olanların yaklaşık %90’ı, 1-5 yaşları arasında enfekte olanların %25-50’si, 5 yaşından sonra enfekte olanların %1-5’i kronik HBV enfeksiyonu geliştirmektedir.
Kronik enfekte kişilerin yaklaşık üçte birinde, orta veya ciddi kronik hepatit, siroz veya primer hepatoselüler kanser gelişebilmektedir. Ayrıca infant ya da genç çocuk olarak enfekte olanlarda erken ölüm oranları %25 civarındadır.
Akut HBV enfeksiyonunun inkübasyon zamanı 45 ile 160 gün arasında (ortalama 120 gün) değişebilmektedir. Akut hastalığın başlangıcı genellikle sinsidir.
Enfekte olan kişilerde, HBsAg, HBV enfeksiyonundan 30-60 gün sonra serumda belirlenmektedir. HBsAg varlığı, devam eden HBV enfeksiyonunu ve potansiyel enfeksiyöz durumunu göstermektedir. Bütün HBV enfeksiyonlarında anti-HBc gelişmektedir ve geçmiş veya devam eden enfeksiyonu işaret etmektedir. Akut veya yeni alınmış enfeksiyonu anlamak için anti-HBc’nin IgM sınıfına bakılabilir. Anti-HBc IgM akut hepatit B’nin başlangıcında belirlenir ve 6 ay kadar kalır. HBV enfeksiyonundan iyileşen kişilerde, HBsAg 2-3 ay içinde serumdan kaybolur ve iyileşme döneminde anti-HBs gelişir. Anti-HBs varlığı, iyileşmeyi ve HBV enfeksiyonuna immüniteyi belirtir. HBeAg, akut ve kronik hastaların serumunda belirgindir. HBeAg varlığı viral replikasyon ve yüksek virüs seviyesi ile ilgilidir. Anti-HBe varlığı replikasyonun olmaması ve virüs seviyesinin azalmasıyla ilgilidir. Fakat HBsAg-pozitif kişiler, potansiyel enfeksiyöz olarak düşünülmelidir
HBV, Hepadnaviridae ailesindendir. Hepadnavirüsler 42 nm çapında, enveloplu virüslerdir. Elektron mikroskobunda çift katmanlı olarak görünmekte, dıştaki katman viral envelop, HBsAg’den oluşmakta; içteki katman ise ikosahedral nükleokapsiddir, HBcAg’den oluşmakta, 37 nm çapında ve viral DNA genomunu çevrelemektedir
Hepatit B enfeksiyonu, akut ve kronik karaciğer hastalığının tüm dünyada görülen en sık sebebidir. Dünyada yaklaşık iki milyardan fazla kişinin HBV ile enfekte olduğu, her yıl 1-2 milyon kişinin direkt olarak HBV infeksiyonu ve komplikasyonlarına bağlı olarak yaşamını yitirdiği bildirilmektedir. Tüm dünyada nüfusun yaklaşık %5'inde HBV taşıyıcılığının olduğu varsayılmakta ve tüm dünyadaki HBV taşıyıcılarının sayısının 350 milyon civarında olduğu kabul edilmektedir. Gelişmiş batı ülkelerinde taşıyıcılık sıklığı %1’den düşük, gelişmekte olan bazı ülkelerde (örneğin Güneydoğu Asya'da) %20'den fazladır. Dünya nüfusunun üçte biri yüksek enfeksiyon riski olan bölgelerde yaşamaktadır. ABD'de her yıl 140.000 yeni hepatit enfeksiyonu bildirilmektedir. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı kayıtlarına göre 1996 ve 1997 yıllarında HBV infeksiyonu morbidite hızları yüzbinde 3.9 ve 6.9, taşıyıcılık oranı %5-8 ve %4-14 olarak bildirilmiştir
HBV, akut hepatitin yanı sıra kronik hepatit, karaciğer sirozu ve hepatoselüler karsinoma yol açması nedeniyle tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu durumundadır. HBsAg pozitifliği oranı Birleşik Amerika ve Kuzey Avrupa ülkelerinde %0.1-0.2 iken, bu oran Afrika ve Uzak Doğu'da %10-15 civarındadır. Ülkemizde ise çeşitli çalışmalarda elde edilen oranlar %6-10 arasında değişmektedir
Hepatit B akut enfeksiyonunu takiben, kronik enfeksiyon geliştirme riski yaşla ters orantılıdır ve doğumda enfekte olanların yaklaşık %90’ı, 1-5 yaşları arasında enfekte olanların %25-50’si, 5 yaşından sonra enfekte olanların %1-5’i kronik HBV enfeksiyonu geliştirmektedir.
Kronik enfekte kişilerin yaklaşık üçte birinde, orta veya ciddi kronik hepatit, siroz veya primer hepatoselüler kanser gelişebilmektedir. Ayrıca infant ya da genç çocuk olarak enfekte olanlarda erken ölüm oranları %25 civarındadır.
Akut HBV enfeksiyonunun inkübasyon zamanı 45 ile 160 gün arasında (ortalama 120 gün) değişebilmektedir. Akut hastalığın başlangıcı genellikle sinsidir.
Enfekte olan kişilerde, HBsAg, HBV enfeksiyonundan 30-60 gün sonra serumda belirlenmektedir. HBsAg varlığı, devam eden HBV enfeksiyonunu ve potansiyel enfeksiyöz durumunu göstermektedir. Bütün HBV enfeksiyonlarında anti-HBc gelişmektedir ve geçmiş veya devam eden enfeksiyonu işaret etmektedir. Akut veya yeni alınmış enfeksiyonu anlamak için anti-HBc’nin IgM sınıfına bakılabilir. Anti-HBc IgM akut hepatit B’nin başlangıcında belirlenir ve 6 ay kadar kalır. HBV enfeksiyonundan iyileşen kişilerde, HBsAg 2-3 ay içinde serumdan kaybolur ve iyileşme döneminde anti-HBs gelişir. Anti-HBs varlığı, iyileşmeyi ve HBV enfeksiyonuna immüniteyi belirtir. HBeAg, akut ve kronik hastaların serumunda belirgindir. HBeAg varlığı viral replikasyon ve yüksek virüs seviyesi ile ilgilidir. Anti-HBe varlığı replikasyonun olmaması ve virüs seviyesinin azalmasıyla ilgilidir. Fakat HBsAg-pozitif kişiler, potansiyel enfeksiyöz olarak düşünülmelidir
HBV, Hepadnaviridae ailesindendir. Hepadnavirüsler 42 nm çapında, enveloplu virüslerdir. Elektron mikroskobunda çift katmanlı olarak görünmekte, dıştaki katman viral envelop, HBsAg’den oluşmakta; içteki katman ise ikosahedral nükleokapsiddir, HBcAg’den oluşmakta, 37 nm çapında ve viral DNA genomunu çevrelemektedir