Sinir Büyüme Faktörü (NGF)
1950’de Viktor Hamburger ve Rita Levi-Montalcini, hedef dokuların, nöron sağ kalımını düzenlemede kritik bir rol oynadığını belirlediler.
Hamburger’ın eski öğrencisi olan Elmer Bueker, fareye çeşitli tümör dokularını implante ederek tümörlerin duyu nöronlarının sağ kalımı için değişik bir periferal hedef olarak destek sağlayıp sağlayamayacağını araştırdı. Bu deneyde transplante edilen sarkoma dokularının duyu aksonlarının tümörün içine doğru büyümesine yardımcı olduğunu gözlemledi. Ayrıca implante edilmiş tümör tarafında bulunan dorsal kök gangliyonlarının, omuriliğin diğer tarafında buna karşılık gelen gangliyonlara oranla çok daha büyük olduğunu belirledi. Daha sonraki deneyler, sarkoma hücrelerinin etkisinin dokuda yayılabilen bir faktörden kaynaklandığını gösterdi. Levi-Montalcini, in vitroda tümör dokusunun, duyu ve sempatik gangliyonlardaki aksonların büyümeleri ve nöronların sağ kalımı üzerindeki etkisini ölçtü. Cohen ve Levi-Montalcini nörotrofik aktivitenin kaynağını belirlerken, önce örneklerde DNA ve RNA’dan kurtulmayı denediler. Nükleik asitleri indirgemek amacıyla fosfodiesteraz kaynağı olan yılan zehiri kullandılar. Ancak yılan zehiri, deneyde kullandıkları etken maddeden daha fazla akson büyümesine yol açtı. Cohen yılan zehir bezinin fare submaksillar bezine denk olduğunu ve her ikisinin de kullandıkları etken madde için zengin bir kaynak olduğunu saptadı. Levi-Montalcini ve Stanley Cohen, NGF olarak isimlendirilen bu molekülü izole etmeyi başardılar. İzole edilen bu molekül 130,000Da ağırlığında, üç alt üniteden oluşan bir kompleks idi ve aktif kısmı 118 amino asitlik bir dizi olan ve homodimer yapıdaki β alt ünitesiydi
NGF’nin keşfinden sonra ortaya atılan nörotrofik faktör hipotezine göre, nöronlar aksonlarını hedef hücreye kadar uzatırlar. Hedef hücreler ise sınırlı miktarda nörotrofik faktör salgılarlar. Nörotrofik faktörler özel hücre reseptörlerine bağlanır ve yeterli miktarda nörotrofik faktör alamayan nöronlar apoptoz ile ölür
Norodejenerasyon ve Kalsiyum
Nörodejenerasyon ve Kalsiyum
AH, PH, HH, ALS, inme gibi nörodejeneratif hastalıkların ortak noktalarından biri hücre içi kalsiyum dengesindeki değişikliklerdir. Nöronları sinaptik fonksiyon bozuklukları, eksitotoksisite ve/veya apoptoza karşı savunmasız bırakan önemli etkenlerden biri kalsiyum dengesindeki bozukluklardır.
Farklı sebepler sonucunda ortaya çıksa da nörodejeneratif hastalıklarda bozulan kalsiyum metabolizması ve aşırı uyarılan glutamat reseptörleri nöron hasarını tetikleyen olayların merkezinde yer alır. Sinaptik yarığa yüksek miktarda glutamat salınımı hücre içi serbest kalsiyum miktarının aşırı oranda yükselmesine sebep olur. Hücre içi seviyesi artan kalsiyum, kalsiyum-bağımlı enzimleri aktive eder ve toksik seviyede nitrik oksit (NO) ve serbest radikallerin oluşmasına, ayrıca glutamat reseptörlerinin aktivasyonuna sebep olur. Nöronun dejenerasyonu da bu şekilde başlamış olur
Alzheimer hastalarının beyin dokularında yapılan incelemeler sonucu hücresel kalsiyum dengesindeki değişikliklerin nörodejenerasyonla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.
Serbest ve proteine bağlı kalsiyum seviyeleri nörofibriller yumaklar içeren nöronlarda içermeyenlere nazaran yüksektir. Ayrıca yine nörofibriller yumak içeren nöronlarda aktif kalsiyum bağımlı proteazların seviyelerinin arttığı gösterilmiştir. Kalsiyum seviyesindeki artış kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz II artışına sebep olarak yumak oluşumunu arttırıp nöronu dejenerasyona karşı savunmasız bırakabilir. Ayrıca AH beyinlerinde kalsiyumla aktive olan bir enzim olan doku transglutaminazın seviyesi artmıştır. Bu enzim in vitro’da tau proteininin çapraz bağlar oluşturmasını engeller.
Kültürdeki nöronlarda yapılan çalışmalar hücre içi kalsiyum seviyesinin yükselmesiyle glutamat reseptörlerinde artış saptanmıştır. Bu artış hücre iskeletinde nörofibriller yumakları andıran yapıların oluşumuna sebep olan değişikliklere yol açmıştır
AH, PH, HH, ALS, inme gibi nörodejeneratif hastalıkların ortak noktalarından biri hücre içi kalsiyum dengesindeki değişikliklerdir. Nöronları sinaptik fonksiyon bozuklukları, eksitotoksisite ve/veya apoptoza karşı savunmasız bırakan önemli etkenlerden biri kalsiyum dengesindeki bozukluklardır.
Farklı sebepler sonucunda ortaya çıksa da nörodejeneratif hastalıklarda bozulan kalsiyum metabolizması ve aşırı uyarılan glutamat reseptörleri nöron hasarını tetikleyen olayların merkezinde yer alır. Sinaptik yarığa yüksek miktarda glutamat salınımı hücre içi serbest kalsiyum miktarının aşırı oranda yükselmesine sebep olur. Hücre içi seviyesi artan kalsiyum, kalsiyum-bağımlı enzimleri aktive eder ve toksik seviyede nitrik oksit (NO) ve serbest radikallerin oluşmasına, ayrıca glutamat reseptörlerinin aktivasyonuna sebep olur. Nöronun dejenerasyonu da bu şekilde başlamış olur
Alzheimer hastalarının beyin dokularında yapılan incelemeler sonucu hücresel kalsiyum dengesindeki değişikliklerin nörodejenerasyonla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.
Serbest ve proteine bağlı kalsiyum seviyeleri nörofibriller yumaklar içeren nöronlarda içermeyenlere nazaran yüksektir. Ayrıca yine nörofibriller yumak içeren nöronlarda aktif kalsiyum bağımlı proteazların seviyelerinin arttığı gösterilmiştir. Kalsiyum seviyesindeki artış kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz II artışına sebep olarak yumak oluşumunu arttırıp nöronu dejenerasyona karşı savunmasız bırakabilir. Ayrıca AH beyinlerinde kalsiyumla aktive olan bir enzim olan doku transglutaminazın seviyesi artmıştır. Bu enzim in vitro’da tau proteininin çapraz bağlar oluşturmasını engeller.
Kültürdeki nöronlarda yapılan çalışmalar hücre içi kalsiyum seviyesinin yükselmesiyle glutamat reseptörlerinde artış saptanmıştır. Bu artış hücre iskeletinde nörofibriller yumakları andıran yapıların oluşumuna sebep olan değişikliklere yol açmıştır
Beyinde Kalsiyum Birikimi
Beyinde Kalsiyum Birikimi
Yaşlanma L-VSCC aktivasyonu ile hücre içine kalsiyum akışını arttırır ve beyin plazma membranındaki Ca+2-ATPaz pompalarını inhibe ederek kalsiyumun hücre dışına atılmasını engeller. Böylce kalsiyum dengesindeki bozukluk ilerler. Artan hücre içi kalsiyum mitokondriye veya ER’ye transport edilebilir. Fakat yaşlanma ile birlikte ER deki Ca+2-ATPaz’ların aktivitesi artar ve ER içinde artan kalsiyuma cevap verirler. Yaşla birlikte mitokondrideki Ca+2-ATPaz aktivitesi ve kalsiyum içeriği bir değişikliğe uğramaz. Nukleustaki kalsiyum miktarlarının yaşla birlikte değişip değişmediği hakkında bir bilgi yoktur
Sitoplazmadaki protein kinaz C (PKC) aktivitesi yaşla birlikte artar ve bu kinazın ER Ca+2-ATPaz pompasını aktif hale geçirdiği düşünülmektedir.
Diğer taraftan yaşlanma ile birlikte kalsiyum sinyal düzenleyicisi olan regucalcin’in serebral korteks ve hippokampustaki miktarı da azalmaktadır. Bu protein nöronlarda kalsiyum bağımlı protein kinazları baskılar. Regucalcin’in bu etkisi yaşla birlikte azalıyor olabilir. Regucalcin ekspresyonundaki düşüş beyindeki kalsiyum dengesinin dağılımında oldukça önemli olabilir
Kalsiyum dengesindeki bozukluklar sonucu ER’deki protein indirgenmesi sekteye uğrayabilir ve bu da hücrede sitotoksisiteya sebep olabilir
Yaşlanma L-VSCC aktivasyonu ile hücre içine kalsiyum akışını arttırır ve beyin plazma membranındaki Ca+2-ATPaz pompalarını inhibe ederek kalsiyumun hücre dışına atılmasını engeller. Böylce kalsiyum dengesindeki bozukluk ilerler. Artan hücre içi kalsiyum mitokondriye veya ER’ye transport edilebilir. Fakat yaşlanma ile birlikte ER deki Ca+2-ATPaz’ların aktivitesi artar ve ER içinde artan kalsiyuma cevap verirler. Yaşla birlikte mitokondrideki Ca+2-ATPaz aktivitesi ve kalsiyum içeriği bir değişikliğe uğramaz. Nukleustaki kalsiyum miktarlarının yaşla birlikte değişip değişmediği hakkında bir bilgi yoktur
Sitoplazmadaki protein kinaz C (PKC) aktivitesi yaşla birlikte artar ve bu kinazın ER Ca+2-ATPaz pompasını aktif hale geçirdiği düşünülmektedir.
Diğer taraftan yaşlanma ile birlikte kalsiyum sinyal düzenleyicisi olan regucalcin’in serebral korteks ve hippokampustaki miktarı da azalmaktadır. Bu protein nöronlarda kalsiyum bağımlı protein kinazları baskılar. Regucalcin’in bu etkisi yaşla birlikte azalıyor olabilir. Regucalcin ekspresyonundaki düşüş beyindeki kalsiyum dengesinin dağılımında oldukça önemli olabilir
Kalsiyum dengesindeki bozukluklar sonucu ER’deki protein indirgenmesi sekteye uğrayabilir ve bu da hücrede sitotoksisiteya sebep olabilir