Beyinde Vitamin D Metabolizması
Vitamin D’nin sinir büyüme faktörünün (NGF) sentezini düzenlediğinin rapor edilmesiyle birlikte başlayan çalışmalar, vitamin D’nin sinir sistemi hücrelerinde nörotrofinlerin sentezini düzenlediğini göstermiştir. Vitamin D, NGF, nörotrofin 3 (NT3) ve glial kökenli nörotrofik faktör (GDNF) sentezini uyarırken, nörotrofin 4 (NT4) sentezini azaltır. Vitamin D tarafından düzenlenen nörotrofin üretiminin nöron korunmasına aracılık ettiği sınırlı sayıdaki çalışmalarda gösterilmiştir. Örneğin vitamin D’nin sıçanlarda 6-hidroksidopamin ile indüklenen nörotoksisite ve hipokineziyi azalttığı saptanmıştır.
Nörotrofin sentezinin yanısıra vitamin D koruyucu etkisini nöron kalsiyum dengesini düzenleyerek de gösterir. Hippokampal nöronlarda L-tipi voltaj duyarlı kalsiyum kanallarının ekspresyonunu azaltarak nöronu eksitotoksisiteye karşı koruduğu bildirilmiştir. Ayrıca parvalbumin gibi kalsiyum bağlayan proteinlerin de sentezini düzenleyerek kalsiyum dengesinin korunmasına yardımcı olur. İskemi, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, AIDS, enfeksiyon, multiple skleroz ve otoimmün ensefalomiyelit gibi hastalıklarda MSS nöronlarında ve nöron olmayan hücrelerde artan indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) miktarını azaltır. iNOS, nöronlarda ve oligodendrositlerde hasara sebep olan nitrik oksidin üretilmesini sağlar, vitamin D ise iNOS sentezini baskılayarak nöronları ve nöron olmayan hücreleri nörotoksisiteye karşı korur. Yapılan çalışmalarda vitamin D uygulanan astrositlerde makrofaj koloni-uyarıcı faktör (M-CSF) ve tümör nekroz faktör alfa (TNF-α)’nın mRNA seviyelerini düşürdüğü saptanmıştır. Glutatyon siklusunda görev alaγn -glutamil transpeptidaz ekspresyonunu arttıran vitamin D’nin beyin detoksifikasyonunda rol oynadığı ileri sürülmüştür
Vitamin D’nin bu koruyucu etkisi glutatyon sentezinin inhibe edildiği mezensefalik dopaminerjik nöronlarda gösterilmiştir.
Son çalışmalar vitamin D’nin kolin asetil transferaz ve tirozin hidroksilaz ekspresyonunu düzenleyerek nörotransmitter sentezinde de rol oynadığını göstermiştir
Vitamin D Hucre İci Reseptoru
Vitamin D’nin hücre içi reseptörü
Diğer steroid hormonlar gibi Vitamin D de, gelişim, farklılaşma ve çeşitli uyaranlara karşı hızlı bir şekilde cevap vermekle görevlidirler. Hücre içi reseptörleriyle etkileşerek gen ekspresyonunu düzenlerler
Kalsitriol (1,25 dihidroksivitamin D3) vitamin D’nin aktif metabolitidir (88). Kalsitriole bağımlı gen transkripsiyonu, nükleer hormon reseptör süper ailesinin bir üyesi olan, vitamin D reseptörü (VDR) ve hedef genin promotör bölgesindeki özel vitamin D cevap elementi (VDRE) aracılığıyla gerçekleşir (84-87). VDRE, hormonun DNA’ya bağlanma bölgesiyle ilişkiye girerek onun hetero- veya homodimerizasyonunun oluşmasına yardımcı olur. Genellikle her gen için farklı bir VDRE görev alır. VDR, vitamin D’nin hormonal formu olan kalsitriolün bağlanmasıyla, hücre içinde bir transkripsiyon faktörü olarak rol oynar Ayrıca VDR, ilgili genlerin transkripsiyonlarını aktif hale getirebilmek için Retinoik asit reseptörleri (RxR) ile heterodimer oluşturur
Fötal ve yetişkin memeli beyinlerinde VDR ekspresyonunun yapıldığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir
VDR gen anlatımının düzenlenme mekanizması iyi bilinmemekle birlikte, bu mekanizma kalsitriol sentezi ve metabolizmasına bağlıdır. VDR ekspresyonunun düzenlenmesinin hücre tipine özel olduğu ve hem transkripsiyonal hem de transkripsiyon sonrası mekanizmaları içerdiği farklı hücre soylarında yapılan çalışmalarla gösterilmiştir
Vitamin D’nin membran reseptörü
Vitamin D özel bir membran reseptörü aracılığı ile hızlı ve genomik olmayan çeşitli fonksiyonları yerine getirir. Bunlar arasında kalsiyum kanallarının düzenlenmesi, protein kinaz C ve mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolağının aktivasyonu sayılabilir. Vitamin D’nin membran reseptörü tavuk beyninde gösterilmiştir. Beyinde vitamin D’nin bu yolla nöron uyarılması ve elektrofizyolojik olaylarda rol oynadığı düşünülmektedir
Vitamin D’nin sinir sistemi üzerindeki etkileri
Uzun süre vitamin D’nin en önemli rolünün kalsiyum ve fosfat metabolizmasını düzenlemek ve kemik yapısını korumak olduğu kabul görüyordu. 1979’dan sonra yapılan çalışmalarda vitamin D’nin işlev görmesini sağlayan vitamin D reseptörünün (VDR) 50’den fazla dokuda bulunduğu gösterildi. VDR ve 1α-hidroksilaz’ın yetişkin insan ve kemirgen beyninde, ayrıca fötal kemirgen beyninde bulunduğu gösterildi. İnsan ve kemirgen beynindeki VDR dağılımının oldukça benzer olduğu saptandı (21). VDR’nin MSS’nin mikroglia, astrosit, oligodendrosit hücrelerinin ve PSS’nin Schwann hücrelerinin nükleuslarında bulunduğu yapılan çalışmalarla gösterildi. Ayrıca kalsitriol enjekte edilmiş hamster beyinlerinde vitamin D’nin hafıza ve kognitif işlevleri yerine getiren çeşitli nöron tiplerinin nükleuslarında yoğunlaştığı saptandı
Bu bilgiler ışığında vitamin D’nin beyin hücrelerinin işlevlerinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.
Diğer steroid hormonlar gibi Vitamin D de, gelişim, farklılaşma ve çeşitli uyaranlara karşı hızlı bir şekilde cevap vermekle görevlidirler. Hücre içi reseptörleriyle etkileşerek gen ekspresyonunu düzenlerler
Kalsitriol (1,25 dihidroksivitamin D3) vitamin D’nin aktif metabolitidir (88). Kalsitriole bağımlı gen transkripsiyonu, nükleer hormon reseptör süper ailesinin bir üyesi olan, vitamin D reseptörü (VDR) ve hedef genin promotör bölgesindeki özel vitamin D cevap elementi (VDRE) aracılığıyla gerçekleşir (84-87). VDRE, hormonun DNA’ya bağlanma bölgesiyle ilişkiye girerek onun hetero- veya homodimerizasyonunun oluşmasına yardımcı olur. Genellikle her gen için farklı bir VDRE görev alır. VDR, vitamin D’nin hormonal formu olan kalsitriolün bağlanmasıyla, hücre içinde bir transkripsiyon faktörü olarak rol oynar Ayrıca VDR, ilgili genlerin transkripsiyonlarını aktif hale getirebilmek için Retinoik asit reseptörleri (RxR) ile heterodimer oluşturur
Fötal ve yetişkin memeli beyinlerinde VDR ekspresyonunun yapıldığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir
VDR gen anlatımının düzenlenme mekanizması iyi bilinmemekle birlikte, bu mekanizma kalsitriol sentezi ve metabolizmasına bağlıdır. VDR ekspresyonunun düzenlenmesinin hücre tipine özel olduğu ve hem transkripsiyonal hem de transkripsiyon sonrası mekanizmaları içerdiği farklı hücre soylarında yapılan çalışmalarla gösterilmiştir
Vitamin D’nin membran reseptörü
Vitamin D özel bir membran reseptörü aracılığı ile hızlı ve genomik olmayan çeşitli fonksiyonları yerine getirir. Bunlar arasında kalsiyum kanallarının düzenlenmesi, protein kinaz C ve mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolağının aktivasyonu sayılabilir. Vitamin D’nin membran reseptörü tavuk beyninde gösterilmiştir. Beyinde vitamin D’nin bu yolla nöron uyarılması ve elektrofizyolojik olaylarda rol oynadığı düşünülmektedir
Vitamin D’nin sinir sistemi üzerindeki etkileri
Uzun süre vitamin D’nin en önemli rolünün kalsiyum ve fosfat metabolizmasını düzenlemek ve kemik yapısını korumak olduğu kabul görüyordu. 1979’dan sonra yapılan çalışmalarda vitamin D’nin işlev görmesini sağlayan vitamin D reseptörünün (VDR) 50’den fazla dokuda bulunduğu gösterildi. VDR ve 1α-hidroksilaz’ın yetişkin insan ve kemirgen beyninde, ayrıca fötal kemirgen beyninde bulunduğu gösterildi. İnsan ve kemirgen beynindeki VDR dağılımının oldukça benzer olduğu saptandı (21). VDR’nin MSS’nin mikroglia, astrosit, oligodendrosit hücrelerinin ve PSS’nin Schwann hücrelerinin nükleuslarında bulunduğu yapılan çalışmalarla gösterildi. Ayrıca kalsitriol enjekte edilmiş hamster beyinlerinde vitamin D’nin hafıza ve kognitif işlevleri yerine getiren çeşitli nöron tiplerinin nükleuslarında yoğunlaştığı saptandı
Bu bilgiler ışığında vitamin D’nin beyin hücrelerinin işlevlerinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.
Vitamin D 1-25 Dihidroksivitamin D3
iVitamin D ( 1,25 dihidroksivitamin-D3)
Vitamin D’nin biyolojik fonksiyonu ilkel canlılarda iyi bilinmemektedir, bununla beraber omurgalılarda vitamin D’nin (1,25-dihidroksivitamin-D3, Vitamin D3, ka lsitriol,1α-25 dihidroksi D3) kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi ve kalsifiye olmuş bir iskelet oluşturmak üzere geliştiği tahmin edilmektedir
Bir kolesterol omurgası taşıyan vitamin D, sekosteroid (kolesterol omurgasında kırık bir zincir taşıyan steroid) bir hormondur ve yapılan son çalışmalar vitamin D’nin kalsiyum metabolizması dışında bir çok önemli fizyolojik olayda görev aldığını göstermektedir.
Vitamin D eksikliğinin osteomalazi, ikincil hiperparatiroidzm, metabolik sendrom, kardiovasküler hastalıklar gibi sistemik bozuklukların, Parkinson ve diğer nörodejeneratif hastalıklar, duygu durum (mood) bozuklukları, multipl skleroz, Sjögren sendromu, romatoid artrit, Crohn hastalığı ve hatta tuberküloz gibi hastalıkların oluşumuna yol açabileceği ileri sürülmektedir
Vitamin D, insanlarda besinlerle alınma ve deride endojen üretim olmak üzere iki kaynaktan sağlanır. Deride epidermis hücrelerinin plazma membranlarındaki çift tabakalı lipid molekülleri arasında çok miktarda 7-dehidrokolesterol molekülü bulunur. Bu moleküller güneş ışığındaki özellikle 290-320 nm aralığındaki ultraviyole B (UVB) ışınları ile vitamin D3 öncüllerine dönüşür (78). Vücut ihtiyacının yaklaşık %80’i deride, morötesi ışığı absorbe eden melanin pigmentasyonunun düzeyine ve güneş ışığından yararlanma miktarına bağlı olarak, endojen yolla elde edilebilir. Geri kalanı ise, derin deniz balıkları, bitkiler ve hububat gibi besin kaynaklarından elde edilmelidir. Bitkisel kaynaklarda vitamin D, öncül molekül şeklinde (ergosterol) bulunur ve vücutta vitamin D2’ye dönüşür. Vitamin D3 ile aynı fonksiyona sahip olan besin kaynaklı vitamin D barsaktan emildikten sonra lenf damarları ile karaciğere aktarılırken, deride üretilen vitamin D ise albumin benzeri bir plazma taşıyıcı proteini olan vitamin D bağlayan protein (DBP) ile taşınır
Önemli bir bölümü deride ultraviyole B ışınları ile 7-dehidrokolestrol öncülünden sentezlenen vitamin D3, vücutta sırasıyla, karaciğerde CYP27 (Sterol – 27 – hidroksilaz, vitamin D3-25-hidroksilaz) ile hidroksillenir ve böbrekte sitokrom p450 enzimleri (25-hidroksivitamin D3 1α-hidroksilaz) ile aktif şekli olan 1,25(OH2)D3 haline dönüştürülür
Vitamin D’nin biyolojik fonksiyonu ilkel canlılarda iyi bilinmemektedir, bununla beraber omurgalılarda vitamin D’nin (1,25-dihidroksivitamin-D3, Vitamin D3, ka lsitriol,1α-25 dihidroksi D3) kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi ve kalsifiye olmuş bir iskelet oluşturmak üzere geliştiği tahmin edilmektedir
Bir kolesterol omurgası taşıyan vitamin D, sekosteroid (kolesterol omurgasında kırık bir zincir taşıyan steroid) bir hormondur ve yapılan son çalışmalar vitamin D’nin kalsiyum metabolizması dışında bir çok önemli fizyolojik olayda görev aldığını göstermektedir.
Vitamin D eksikliğinin osteomalazi, ikincil hiperparatiroidzm, metabolik sendrom, kardiovasküler hastalıklar gibi sistemik bozuklukların, Parkinson ve diğer nörodejeneratif hastalıklar, duygu durum (mood) bozuklukları, multipl skleroz, Sjögren sendromu, romatoid artrit, Crohn hastalığı ve hatta tuberküloz gibi hastalıkların oluşumuna yol açabileceği ileri sürülmektedir
Vitamin D, insanlarda besinlerle alınma ve deride endojen üretim olmak üzere iki kaynaktan sağlanır. Deride epidermis hücrelerinin plazma membranlarındaki çift tabakalı lipid molekülleri arasında çok miktarda 7-dehidrokolesterol molekülü bulunur. Bu moleküller güneş ışığındaki özellikle 290-320 nm aralığındaki ultraviyole B (UVB) ışınları ile vitamin D3 öncüllerine dönüşür (78). Vücut ihtiyacının yaklaşık %80’i deride, morötesi ışığı absorbe eden melanin pigmentasyonunun düzeyine ve güneş ışığından yararlanma miktarına bağlı olarak, endojen yolla elde edilebilir. Geri kalanı ise, derin deniz balıkları, bitkiler ve hububat gibi besin kaynaklarından elde edilmelidir. Bitkisel kaynaklarda vitamin D, öncül molekül şeklinde (ergosterol) bulunur ve vücutta vitamin D2’ye dönüşür. Vitamin D3 ile aynı fonksiyona sahip olan besin kaynaklı vitamin D barsaktan emildikten sonra lenf damarları ile karaciğere aktarılırken, deride üretilen vitamin D ise albumin benzeri bir plazma taşıyıcı proteini olan vitamin D bağlayan protein (DBP) ile taşınır
Önemli bir bölümü deride ultraviyole B ışınları ile 7-dehidrokolestrol öncülünden sentezlenen vitamin D3, vücutta sırasıyla, karaciğerde CYP27 (Sterol – 27 – hidroksilaz, vitamin D3-25-hidroksilaz) ile hidroksillenir ve böbrekte sitokrom p450 enzimleri (25-hidroksivitamin D3 1α-hidroksilaz) ile aktif şekli olan 1,25(OH2)D3 haline dönüştürülür