Frajil Nedir, Frajil X Sendromu
Bugün üzerinde yoğun çalışmaların yapıldığı, onkogenler ile yakın ilişkisi olduğu saptanan kromozomal frajil bölgeler, uygun in vitro koşullar altında kromozomun bir ya da her iki kromatidinde ortaya çıkan çoğunlukla boyanmamış gap, daha az sıklıkta kırık ve çok nadir gözlenen delesyonlar, multiradial oluşumlar ve asentrik fragmentler şeklinde tanımlanabilmektedir.
Frajil bölgeler, ilk kez 1965 yılında Dekaban tarafından gösterilmiş ve daha sonra 1969 yılında Lubs ve arkadaşları, X kromozomu üzerinde Xq27' de eksprese olan ve mental retardasyona neden olduğu saptanan frajil bölgeyi tespit etmişlerdir. Günümüze kadar frajil bölgelerle pek çok çalışma yapılmıştır. Fra (3)(p14), insanda saptanan en eski ve en sık gözlenen frajil bölge olması ile karakterizedir. Bununla birlikte insanda en çok gözlenen diğer frajil bölgeler 2q31, 6q26, 7q32, 16q23 ve Xp22' dir. Bunlara ek olarak pek çok frajil bölge daha belirlenmiş ve günümüze kadar bu sayı 120 dolaylarına çıkmıştır.
Frajil Bölgelerin Biyolojik Önemi
Frajil bölgelerin klinik önemi yıllarca tartışılıp değerlendirilmiştir. X'e bağlı mental retardasyonun en çok gözlenen tipi olan frajil-X (Xq27.3) dışında otozomal frajilitelerin herhangi bir fenotipik düzensizliğe yol açmadığı bilinmektedir. Bunun yanısıra X kromozomu üzerinde yer alan, nadir olarak gözlenen frajil bölgelerden FRAXF (Xq27-q28)' in de mental retardasyona neden olduğu fakat herhangi bir fenotipik anormalliğe yol açmadığı belirtilmiştir.
Frajil bölgelerin, bazı kanser türlerinde delesyon, duplikasyon ve/ veya translokasyon ile ilişkili kromozom kırıklarına yatkınlığı arttırdığı ileri sürülmektedir. Son yıllarda elde edilen deneysel veriler, kırılma bölgelerinde veya yakın bölgelerinde bulunan genlerin tümör oluşumunda rol oynadığını göstermektedir. 1990 yılında Yunis; 16 farklı mutajen ve kanserojen kullanarak yaptığı bir çalışmada 110 frajil bölge tespit etmiştir. Bu bölgelerden
İnsan genomunda sık gözlenen FRA3B (3p14.2) bölgesi ile yapılan moleküler analizler, bu bölgenin bazı kanser tiplerinde yatkınlığı arttırdığını ortaya çıkarmıştır. FHIT tümör süpressör geni FRA3B bölgesi içerisinde yer alır ve bu gende meydana gelen bir frajilite ve/veya delesyon, genin inaktive olmasını sağlamaktadır.
Sık gözlenen diğer bir frajil bölge olan FRA7G (7q31.2)' nin; kolon karsinomaları, ovaryum adenokarsinomaları, renal hücre karsinomaları, baş ve boyun squamoz hücre karsinomalarında olduğu kadar akciğer ve prostat kanserlerinde de sık gözlenen 1 Mb' lık delesyon bölgesi içerisinde oluştuğu gösterilmiştir. FRA7G, insan kanserlerinde yüksek sıklıkta delesyona uğrayan bir bölge olup, insan caveolin 1 ve 2 genlerinin (CAV1 ve CAV2) bu bölgenin çevresinde yerleşik olduğu ve bunların tümör süpressör genleri olabileceği varsayılmaktadır.
16 no' lu kromozomun uzun kolu ise kanser genetiğinde büyük bir merak konusudur. Çünkü tümör hücrelerinde bu bölgede sık rastlanan kayıplar bulunmuştur. Bununla birlikte VVilm's tümörü için 16q26 bölgesinde ve familiyal lösemi için de 16q21-
Frajil Bölgelerin Oluşum Mekanizması ve Frajilite
Frajil bölge ekspresyonunun gerçekleşmesinde, geciken replikasyon ve tamamlanamayan kromozom kondensasyonunun rol oynadığı yapılan DNA replikasyon çalışmalarında gösterilmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen bulgulara göre, kromozoma ait yapısal bir anomali olan frajil bölgeyi ortaya çıkaran model, basit olarak iki aşamadan oluşmaktadır, ilk aşamada; hücresiklusunun S fazı süresince, çeşitli etkiler ile primer frajil bölgenin sahip olduğu tekrar DNA dizilerinin kompozisyonlarındaki farklılıkların oluşmasıdır. İkinci aşamada ise etkilenmiş bu frajil bölgeye ait DNA dizisi G2 aşamasına girmeden önce tamir edilemez ise, bu faza girmesi gecikecek ve dolayısıyla kromatin kondensasyonunun gerçekleşmesi ve ilerlemesi de engellenmiş olacaktır. Böylece frajil bölgelere ait bu DNA dizileri mitozda kromozom üzerinde gapların oluşumuna yol açacaktır.