Gas6
“Growth arrest-specific gene
6” 1988’de büyümesi engellenmiş hücrelerde keşfedilmiş bir gendir (1). Bu genin
kodladığı Gas6 proteini 75-kDa molekül ağırlığında, K vitaminine bağımlı
protein ailesine en son katılan ve 678 aminoasitten oluşan bir proteindir. %44
aminoasit ortaklığı ile antikoagülan protein S’e yapısal olarak benzer (2). Her
iki protein de amino ucuna bağlı yaklaşık 60 amino asitten oluşan Gla bölgesine
sahiptir. Bu bölge K vitaminine bağımlı y-karboksilasyon ile aktive olan glutamik
asit rezidüleri içerir. Apoptotik hücrelerin fagositozunda in vivo olarak önemli role sahip Gas6 ve
protein S’in fonksiyonlarında Gla bölgelerinin fosfatidilserini bağlaması
önemlidir. Gla bölgesini 4 adet EGF ve onları da seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ile ilişkili
olan 2 laminin G bölgesi izler. (Şekil 5) SHBG bölgeleri TAM reseptörlerinin
bağlanması ve aktivasyonu için gereklidir
Gas6
ve protein S’in yapısal organizasyonu. Her 2 protein de tekrarlayan
y-karboksiglutamik asit rezidüleri(Gla) içeren N-terminali, 4 EGF-benzeri yapı
ve 2 globuler LG bölgesi(SHBG) içeren C-terminalinden oluşur.
İnsanlarda
Gas6 proteini dolaşımda düşük düzeylerde bulunur (0,16-0,28 nM) (7). Akut faz
reaktanı benzeri işlevi vardır ve sepsis, pankreatit gibi durumlarda düzeyi
artar. Gas6, reseptörlerine bağlanarak hücre içinde bir çok sinyal
mekanizmalarını uyarır. [PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinaz), RAS, mitojen
tarafından aktiflenen protein kinaz (MAPK), SRC, PLC, ERK] . Proliferasyonu
artırır ve hücre ömrünü uzatır.
Yapılan
çalışmalar uç kısımları koparılmış Gas6 ve sadece C-terminal globüler
tekrarlarına sahip olarak geliştirilen Gas6’nın da reseptörlerin aktivasyonunda
yeterli olabildiğini göstermiştir. Bu nedenle Gas6’nın N-terminal bölgesinin
y-karboksilasyonda, C-terminal bölgesinin ise biyolojik aktivitesinde önemli
olduğu kabul edilir (5). C-terminalindeki kalsiyum bağlayıcı kısım ve
hidrofobik kısım Gas6’nın reseptörü ile ilişkisinde rol oynar. Hidrofobik kısım
üzerinde meydana getirilen çeşitli mutasyonlar sonucunda reseptöre bağlanma
azalır. Bu yüzden Gas6’nın reseptör bağlayıcı kısmının LG2
bölgesindeki hidrofobik alan olduğu kabul edilir.
Fisher ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada LG1 bölgesindeki hidrofobik kısmın da ikinci
reseptör bağlayıcı bölge olarak çalıştığı gösterilmiştir. Ayrıca Gas6’daki
farklı bir peptid sekansının kalsiyum bağlayıcı kısım dışında LG1
bölgesi üzerinde nötralizan monoklonal antikor olarak yer aldığı gösterilmiştir.
Protein
S ve Gas6’nın benzer bölgeleri Gla ve EGF bölgeleridir. Protein S düz kas
hücreleri için güçlü mitojen özellikte olması ve aralarındaki benzerlik
nedeniyle Gas6’nın da hücre proliferasyonunda etkili olduğu düşünülmektedir.
Gas6
ve protein S’in her ikisi de TAM reseptör ailesini oluşturan Tyro3, Axl ve Mer
reseptörlerinin ligandıdır ve agonisti olarak görev yaparlar. Gas6, TAM
reseptörlerine karboksi ucundeki globüler bölge ile bağlanarak otofosforilasyon
ile aktivasyonlarını sağlar. Gas6 nin bu üç reseptöre bağlanma afinitesi
sırasıyla Axl >
Tyro3 > Mer şeklindedir
Gas6
trombositlerin alfa granüllerinde bulunur (41). Trombositlerin aktivasyonu ile
hücre yüzeyine çıkar. Gas6 plazma, makrofaj, bazofil, nötrofil veya perifik
kanda dolaşan lenfositlerde genellikle bulunmaz. Patolojik durumlarda
enflamasyon alanında, vasküler hasarda ve aterosklerotik plaklarda vasküler düz
kas hücrelerinde Gas6 “up” regülasyona uğrar. Organizmadaki yaygın dağılımına
bağlı olarak endotel hücrelerinde, vasküler düz kas hücrelerinde, mezengial
hücrelerde, osteoklastlarda, kondrositlerde, Schwann hücrelerinde,
epitelyal hücreler ve fibroblastlarda hücre yaşamının devamında ve
proliferasyonunda rol oynar
(2). Gas6, vasküler düz kas hücreleri için kemotaktik özelliktedir (5).
Trombosit sayısının artışında önemlidir (41). Gas6 düzeyi düşük olan
trombositler, düşük konsantrasyondaki agonistlerine cevap veremezler. Bunun
sonucu olarak Gas6-negatif transgenik farelerde hem venöz hem de arteryal tromboza
eğilim azalır. Aynı şekilde Gas6 reseptörlerinde herhangi birinin yokluğunda da
trombosit agregatlarının stabilizasyonu bozulduğu için tromboza karşı doğal bir
koruma sağlanır. Gas6 proteini ve TAM reseptörlerinin sentezi engellenen
farelerde kanama süresi doğal tip farelere göre daha uzun bulunmuştur (41).
Fakat insanlarda bu durum biraz daha farklıdır. Sensitif bir ELISA metodu
kullanılarak insan plazmasında ölçülen Gas6 subnanomolar düzeylerdedir
(0,16-0,28 nM) ve insan trombositlerinde Gas6 henüz ölçülememiştir. Bu yüzden
insanlarda Gas6’nın trombotik süreçteki rolü aydınlatılamamıştır. Bir grubun
yaptığı revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) analizinde
insan trombositlerinde Mer sentezi gösterilmiştir (41). Eğer insanlarda da Gas6
ve tromboz arasında anlamlı bir ilişki varsa, Gas6’nın trombosit dışındaki
diğer kaynaklardan olaya dahil olduğu düşünülmektedir.
Gas6
erken embriyonel dönemle hücre siklusun başlamasında rol oynar (3). Gas6
düşüklüğü fertilizasyon başarısını olumsuz etkiler Gas6 sinyalizasyonu
sitoplazmik matürasyon için önemlidir, nükleer matürasyonla ilgisi yoktur.
Germinal vezikül ve M2 oositlerde Gas6 transkripsiyonu fazladır. 2 ve 4 hücreli
embriyo döneminde azalır; 8 hücreli blastosit embriyo evresinde tekrar artar.
Gas6’nın
büyüme ve hücre canlılığının sürdürülmesinde rolü vardır. Hücrelerin
farklılaşmasını, fagositoz görevini sürdürmesini sağlar ve apoptozu engeller.
Fosfatidilserine bağlanarak apoptotik hücrelerin fagositozunu kolaylaştırır
(1). Axl reseptörü ile etkileşim sonucunda hücre migrasyonunu uyarması ve
hücrelerarası adezyonda oynadığı rol nedeniyle büyüme faktörü benzeri görevleri
olduğu anlaşılır. Gas6, vasküler düz kas hücrelerinde scavenger (çöpçü)
reseptör sentezinin artırarak aterosklerozda rastlanan köpük hücre oluşumuna
katkıda bulunur.