S-100 protein ailesi son 30 yıldır birçok araştırmaya konu edilmiştir. Bu ailenin bulunan ilk üyesi S-100B ve S-100A1 karışımı şeklinde tanımlanmıştır. Bu protein ailesi, Amonyum sülfatta %100 çözünmeleri sebebiyle S-100 olarak adlandırılmıştır. İlk olarak sığır beyininden saflaştırılmıştır ve beyine spesifik olarak açıklanmıştır (52). Aynı zamanda yapılan dizi analizleri sonucu S-100B ve S- 100A1’in EF- el tipi olan kalsiyum bağlayıcı proteinler olduğu gösterilmiştir. Bu yapıda olan diğer çok bilinen proteinler Troponin C, Kalmodulin ve Parvalbumin’dir (53). S-100 proteinleri hücrelerde dimerler şeklinde bulunurlar. İki kalsiyum bağlama bölgelerine sahiptirler. Kalsiyum bu bölgelere farklı afinitelerle baglanır
Genel
olarak S-100 protein üyeleri, düşük moleküler ağırlıklı proteinlerdir S-100 proteini
insanlarda 13 Gen üzerinden kodlanır (S100 A1-A13). Bu kodlanan diziler 1.
kromozom üzerinde yer alır. S-100B proteini ise 21. kromozomun 22,3 lokusu
üzerinden kodlanır. Bu yüzden Down sendromunda S-100B protein ekspresyonu artar (57).
Her bir S-100 monomerinin Ca bağlama bölgesi hedef protein için bağlama bölgesi
barındırır ve S-100 dimerleri hedef proteinlerini bağlayabilir. S-100
proteinlerindeki bu işlevsel çapraz bağlar iki benzer veya birbirine benzemeyen
hedef proteinleri bağlayabilirler.
S-100
Proteinlerinin İntrasellüler Aktiviteleri
Matür
dokuda, S-100 proteinleri her zaman yoktur. Az miktarda hücrede spesifik olarak
herhangi bir S-100 ailesinden protein bulunabilir. Bu ailenin üyeleri birbiriyle
ilişkili değildir. Spesifik bir hücre tipi spesifik bir S-100 tipine ihtiyaç
duyar (58). Genelde S-100 proteinleri, protein fosforilasyonunu, kinaz
substratlarına etki ederek inhibe ederler (59-61). Protein fosforilasyonunda
S-100 proteinlerinin inhibitör etkileri tam olarak açıklanamamıştır. S-100B bir
tümör supressor protein olan P53 fosforilasyonunu inhibe eder (62). S-100
proteinleri ayrıca bazı enzim aktivitelerini düzenleyerek (fosfoglukomutaz,
fruktoz 1,6 bifosfataz ) enerji metabolizmasında rol alırlar (63). Neonatal
glial hücrelerde, potasyum klorür ve kafeine cevap olarak, S-100B üzerinden
hücre içinde kısa süren kalsiyum artışı görülür. Bu da S-100B’nin, sitozolik
kalsiyum tamponlanmasında önemini gösterir. Ayrıca S-100B yokluğunda kalsiyum
düzenlenmesinde problemler vardır (64). S-100 proteinleri mikrotubuller,
intrasellüler flamanlar, tropomiyozin ve myozin gibi hücre iskeleti
elemanlarını düzenler. S-100 proteinleri, tümör supresör gen olan P53 ile
etkileşime girerek hücre büyümesini önler ve apoptozis üzerine etkilerde
bulunur (62). Ayrıca hücre büyümesinin inhibisyonunda etkileri vardır.
S-100
Proteinlerinin Ekstraselüler Aktiviteleri
S-100B
proteini primer olarak astrositler tarafından üretilir ve glia (nöroepitelyal
destek hücreleri), nöronlar, mikroglia üzerinde otokrin ve parakrin etkilere
sahiptir (68). Glial hücrelerden silier nörotropik faktör, IL1a ve 1B, İnsan
Endotelyal Büyüme Faktörü gibi faktörlerin sekresyonuna benzer bir mekanizmayla
salındığı düşünülmektedir (69). S-100B beyin hücresinde enerji metabolizmasının
düzenlenmesinde görevlidir. Nöronların ve glianın çoğalmasını ve
farklılaşmasını düzenler. Beynin birçok immünolojik fonksiyonunda yer alır.
S-100B hücrede fizyolojik seviyelerdeyken koruyucu bir etki oluşturur. Fakat
hücreden salındıktan sonraki lokal konsantrasyonu faydalı veya zararlı etki
bırakacağını belirler. S-100B proteininin yarı ömrü 1 saattir ve böbreklerden
atılır. S-100B proteininin düşük düzeyde nöroprotektif yüksek dozda ise
nörotoksik etkisi vardır (70). Nanomolar konsantrasyonları sinir koruyucu,
mikromolar konsantrasyonları apoptotik ya da sinir dejenerasyonuna sebep olan
etkiler bırakmaktadır. Total beyin proteinlerinin %0,2’sini oluşturur. S-100B
proteinleri beyin hasarında BOS ve daha sonra kana rahatlıkla geçebilmektedir.
S-100B protein seviyesinin ölçümü serebral iskemisi olan hastaların tayini için
iyi bir göstergedir.
Nanomolar
konsantrasyondaki S-100B proteini nöron gelişimini, gelişim süresince
nöronların yaşamını sürdürmesini stimüle eder. Hasar sonrası (77), yeni doğmuş
sıçanlarda motor nöron dejenerasyonu önler (78). İnvivo şartlarda S-100B
verilmesini takiben rejenerasyon stimüle olur (79). S-100B, öğrenme ve
hafızanın modulasyonunda da görev alır (80). Bütün bu bulgular S-100B’nin
nörotrofik bir faktör gibi salgılandıgını göstermektedir. Bu da gelişim ve
sinir yenilenmesi esnasında önemli olabilir (81). Ekstraselüler S-100B’nin bu
aktivitesi NF-kB (Nükleer Faktör-kB)’nin nükleer translokasyonuna ve
antiapoptotik faktör olan Bcl-2’nin salınımının, up regülasyonuna bağlıdır
(82,83). Bu da S-100B’nin RAGE (ileri reseptör glikasyon ürünleri)’ye bağlıdır.
RAGE, immunglobulin ailesinin bir multiligant reseptörüdür (84,85). Bu veriler,
S-100 protein ailesinin, beyin gelişim ve rejenerasyonunda önemli bir rol
oynayabileceği fikrini desteklemektedir.