Aile
öyküsü meme kanseri için en önemli risk faktörlerinden biridir. Ailevi form
meme kanserinin yaklaşık %20’lik bir kısmını oluştur. Ailevi kansere neden olan
birçok gen yakın zamanda ortaya konmuştur. Meme kanseri gelişiminde duyarlı
genler sağladıkları risk düzeyi ve sıklıklarına göre üç kategoride
sınıflandırılmaktadır: Nadir görülen ama etkinliği yüksek genler, nadir ama
orta düzeyde etkin genler ve düşük etkinlikli genler.
Meme
Kanser Gelişimine Yatkınlık Yaratan Nadir Görülen, Etkinliği Yüksek Genler
Dominant
geçişli ailevi meme kanser olgularının yarısına yakınınında BRCA1 ve BRCA2
mutasyonları gözlenmektedir. Bu mutasyon genel kadın populasyonunda meme kanser
gelişme riskini 10-30 kat artırmakta, yaşam boyu meme kanser gelişimini
yaklaşık %85 oranına çıkarmaktadır.
BRCA1
ve BRCA2’ye bağlı binden fazla germline mutasyon belirlenmiştir. Patolojik
mutasyonu en sık daha kısa bir protein üretilmesine, ya da protein fonksiyonun
değişmesiyle sonuçlanır (66,67). BRCA1 ilişkili meme kanseri, BRCA2 ilişkili ve
sporadik meme kanserinden farklılık gösterir. BRCA1 ilişkili meme kanseri daha
agresif karekterlidir, daha genç hastalarda görülülür, yüksek histolojik grade,
yüksek proliferasyon oranı, anöploidi, ve ER(-), PR(-), HER2(-) (“triple-
negatif’) karakteri daha yüksektir. BRCA1-ilişkili “triple-negatif’ fenotip
“basal- like” gen ekspresyon paterni gösterir.
BRCA1
ve BRCA2 tümör supresör genler olup fonksiyonları genomik stabilitenin devamını
sağlamaktır. Yaban tip BRCA1 ve BRCA2 mutasyonuna bağlı olarak heterozigotluk
kaybı yaşandığında DNA onarımında defekt oluşur ve kanser gelişimine zemin
hazırlanır.
BRCA1
ve BRCA2’nin DNA onarımındaki rolü BRCA ilişkili meme kanserinde terapötik
hedefler için imkan sağlar. Platinyum ajanlarla DNA replikasyonu bloke
edilebilir ya da PARP1 sellüler enzim inhibitörleri kullanılarak DNA onarımı
için alternatif yollar sağlanabilir (70). Bu sınıfa giren diğer genler TP53,
PTEN, STK11/LKB1 ve CDH1 genleridir. Bu genler meme kanser gelişme riskini 8-10
kat artırmaktadır. Hepsi de otozomal dominant geçiş gösteren, tümör supresör
fonksiyonu olan genlerdir.
Meme
Kanser Gelişimine Yatkınlık Yaratan Etkinliği Orta düzeyde, Az-sıklıkta Görülen
Genler
Meme
kanser gelişiminde orta derecede risk yaratan dört adet gen belirlenmiştir:
CHEK2, TM, BRIP1 ve PALB2. Bu genlerin her biri mutasyona uğramış bireylerde
meme kanser gelişimini 2- 3 kat artırmaktadır.
Bu
genler kalıtımsal meme kanser olgularının %2,3’ünü oluşturmaktadır. Genel
populasyonda mutasyon sıklıkları düşük (%0,1-%1) olduğundan ilgili çalışmalarda
belirlenmeleri oldukça zordur.
Meme
Kanser Gelişimine Yatkınlık Yaratan Etkinliği Düşük, Sık Görülen Gen ve
Lokuslar
Meme
kanseri olan kadınlarda %15-%40 oranında düşük risk paneline sahip yaklaşık on farklı
allel ve lokus belirlenmiştir.
Çok
sık görülmelerine karşın, bu genlere bağlı meme kanser gelişme riski oldukça
düşüktür. Buna karşın, bu allel ve lokuslar muhtemelen diğer orta ve yüksek
risk yaratan genlerle etkileşerek klinik olarak önemli hale gelmektedir. BRCA
ailesi içinde EFGFR2, MAP3K1 tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) BRCA2
mutasyon varlığında risk artırıcı rol oynamaktadır.