Meme
kanseri ve diğer maligniteler hücre büyümesi ve gelişimine katılan önemli
hücresel yolları etkileyen genetik değişimler ile çok adımlı bir işlem sonucu
ortaya çıkar. Çoğu genetik değişimler sadece kanserli dokudaki kanser
hücrelerinde gözlenirken, daha az sıklıkla da olsa germ hücrelerindeki genetik
değişimler ile ortaya çıkan maligniteler kalıtsal özellik taşırlar. Genomdaki
bu kalıtsal veya kalıtsal olmayan genetik değişimler, belli hücresel genlerin
belli özel değişimleri ile ilişkili bulunmuştur. Bunlar onkogenler olarak
isimlendirilirler ve normal işlevlere sahip bir diğer gen grubundan
(protoonkogenlerden) türevlenirler. Proto-onkogenler normal hücre büyümesi ve
farklılaşması için önemli olan bazı proteinlere ait kodlar içerirler.
Eğer
bir mutasyon sonucu proto-onkogenin yapısı değişirse oluşan hasar, genin
dolayısı ile gen ürününün yapısının değişmesine neden olur ve çeşitli yollarla
hücre bölünmesinin kontrolü ortadan kalkar ve malignite ortaya çıkar. Kanser
oluşumunda, onkogenlerden başka önemli ikinci bir gen grubu da
tümör-baskılayıcı genlerdir. Bu iki gen grubu karsinogenezde birbiriyle zıt
etkilidir. Onkogenler malign transformasyona neden olurken tümör baskılayıcı
genler, hücre büyümesinde işlev gören genleri kontrol ederek tümör oluşumunu
engellerler. Eğer bu tümör baskılayıcı genlerde bir hasar olursa büyüme
kontrolü ortadan kalkacağından kanser ortaya çıkar.
Onkogenlerin
kanser oluşumuna katılması hakkında iki hipotez vardır. Birincisi; onkogenin
ekspresyon seviyelerindeki kantitatif değişiklikler, ikincisi onkogen yapısında
meydana gelen değişikliklerdir. Onkogenlerdeki değişiklikler nokta mutasyonu,
gen delesyonu, kromozomlarda yeni düzenlenmeler, gen amplifikasyonu (gen
çoğaltımı) ve insersiyonel mutagenez (yeni DNA katılımı) olarak sıralanabilir.
Proto-onkogenler, DNA dizilerindeki sadece bir bazın değişmesi (nokta mutasyon)
ile onkogenlere dönüşebilirler. Somatik hücrelerde bu olay anormal gen ürününün
(onkoprotein) sentezine yol açar ve bu ürün, hücre bölünmesini ve gelişimini
uyararak kansere neden olur. Kromozomlardaki yapısal mutasyonlar
proto-onkogenlerin aktivasyonunu etkileyen mekanizmalardan biridir. Çeşitli
kanser türlerinde, bir kromozomun her zaman aynı yerinde bir kırık veya
translokasyonun meydana gelmesi o kanser türü için ayırıcı bir özellik olarak
gözlenir. Gen amplifikasyonunda ise onkogene ait DNA parçası çok fazla sayıda
replike olur. Bu işlem normal hücrelerde ya hiç gözlenmez yada çok nadir
gözlenir. Fakat kanserli hücrelerde sık rastlanan bir olaydır. Proto-onkogenin
amplifikasyonu aynı zamanda çok fazla miktarda gen ürünlerinin de (m-RNA ve
onkoproteinler) ortaya çıkmasına (aşırı ekspresyon) yol açar. Amplifiye olan
DNA’nın kodladığı proteinler normal işlevlerini kaybederler veya anormal tarzda
işlev görürler. Amplifikasyonun tümör gelişimi ve ilerlemesi ile yakın ilişkisi
saptanmıştır. Bu konuda tipik örneklerden biri meme kanserinde cerbb-2
(Her2-neu) onkogeninin amplifikasyonudur. İnsersiyonal mutagenez olarak
isimlendirilen bir başka mekanizma ile de onkogenler faaliyete geçerler. Bazı
durumlarda retroviral genomların küçük bir parçasının, hücresel onkogenlerin
hemen bitişiğine kaynaştığı gözlenir
ve bu yol ile hücresel onkogenlere promotor etki yaparlar. Bu olayın c-myc
protoonkogeni için söz konusu olabileceği bildirilmiştir.
Tüm
bu mekanizmalar sonucu ortaya çıkan onkogenlerin ürünleri hücrede yerleştikleri
yerlerde özel fonksiyonlar görerek hücrenin fizyolojik aktivitesinde
değişiklikler ortaya çıkarırlar. Onkoproteinler, hücre proliferasyonu ve
farklılaşması sırasında hücrenin nukleusundan plasma zarına kadar uzanan bir
seri işlemde rol alırlar. Örneğin hücresel onkogenler büyüme faktörü ve çeşitli
hormon reseptörlerine ait kodlar içerebilirler. Böylece bu proteinler plazma
membranından nukleusa doğru çeşitli sinyallerin iletilmesinde rol alırlar. Bazı
onkogenler ise gen ekspresyonunu düzenlemek için transkripsiyon düzenleyici
faktörler gibi DNA’ya bağlanan proteinlerin işlevini görecek olan
onkoproteinleri kodlarlar. Onkogenler hücre seviyesinde dominant bir etkiye sahiptir.
Bu genler aktifleştiklerinde tek bir mutant allel bile, bir hücrenin normalden
malign şekle dönüşmesine yeterli etkidedir (59).
Proto-onkogenlerin
ürünleri, büyüme ve gelişmeyi ilerletici işlevlere sahiptirler. Ancak hücrede,
proto-onkogenlerin çalışmalarını kontrol eden, anormal büyümeyi ve malign
değişimleri engelleyen tümör baskılayıcı genler bulunur. Bu genlere ait her iki
allel kaybolduğunda (heterozigotluk kaybı) veya bu genler mutasyona uğradığında
kontrol mekanizması ortadan kalkar ve tümör oluşumu gerçekleşir.
Protoonkogenlerdeki mutasyonlarının tersine tümör baskılayıcı genlerdeki
mutasyonlar çekinik karakterlidir. Tümör baskılayıcı genin tek bir fonksiyonel
kopyası (normal alleli) normal hücre fenotipinin ortaya çıkması için
yeterlidir. Retinoblastoma, Wilm’s tümörü ve nadir ailesel kanser tipi Li-
Fraumeni sendromunda tümör baskılayıcı genlerde değişimler tespit edilmiştir.
Tümör baskılayıcı genlerden olan p53, 17. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır.
Bu bölgenin kaybı ile meme kanserlerinde arasında yakın ilişki bulunmuştur.