Baş Boyun Kanseri, Baş Kanseri ve Boyun Kanserinde Kemoterapi
Baş boyun kanserlerinde tedavi kanserin eradikasyonu, yeterli fizyolojik işlevin sürdürülmesi ve kabul edilebilir bir kozmetik görünümün sağlanmasını hedeflemektedir. Hastanın yaşama kazandırılmasını amaçlayan bu hedefler kulak burun boğaz, plastik cerrahi, radyasyon onkoloğu, medikal on-kolog, patolog, radyolog, diş hekimi, beslenme uzmanı, onkoloji hemşireliği ve psi-kososyal hizmet uzmanlarının yer aldığı çok disiplinli bir tedavi ekibinin uyum içinde çalışması ile gerçekleştirilebilir. Küratif tedavinin başlıca modaliteleri cerrahi ve radyoterapi olup, kemoterapinin de bazı koşullarda potansiyel etkisi gösterilmiştir.
Baş boyun kanserlerinde kemoterapi, me-tastatik hastalıkta ya da daha önce cerrahi ve radyoterapi alan ancak lokal yineleme gösteren hastalarda standart tedavi biçimi olarak kabul edilmektedir. Hematojen metastaz riski yüksek olan lokal ileri hastalıkta ise (T3-T4, N2-N3) cerrahi ve/ya da radyoterapiye adjuvan olarak kemoterapi verilmesinin lokal kontrolü artırıcı ve mikrometastazları önleyici etki gösterebileceği düşünülmekte ve bu konudaki deneysel klinik çalışmalar devam etmektedir. Baş boyun kanserlerinde düşük riskli (operabl, cerrahi sınır temiz, N0-Nj, kapsül dışı uzanım olmayan) hastalığın tedavisinde cerrahi ve/ya da radyoterapi yeterli olup, kemoterapinin yeri yoktur.
Yineleyen ya da metastatik hastalık: Kemoterapi ile yapılan çalışmalarda tek ilaç uygulamaları ile başta metotreksat, sisplatin ve 5-florourasil olmak üzere bleomisin, sik-lofosfamit, vinblastin, doksorubisin, ifosfamit, karboplastin ve yakın zamanda pakli-taksel, doketaksel, gemsitabin gibi ilaçlarla kısa süreli yanıtlar elde edilmiştir. Bu ilaçların kombinasyonları ile daha yüksek yanıt oranları bildirilmesine karşın, tam yanıt oranları düşük ve yanıt süreleri 2-6 ay kadar kısa bulunmuştur. Yapılan çalışmalar sispla-tinli kombinasyonların tek ilaçlı tedavilere ve öteki ilaç kombinasyonlarına göre daha etkili olduğunu göstermiştir. Ancak en iyi sonuç alman sisplatin ve infüzyon 5-florourasil tedavisi ile bile bir yıllık yaşam oranı %20 ve ortalama sağkalım süresi yaklaşık 6 ay olup, yineleyen ve metastatik hastalarda daha etkin tedavi modellerine gereksinim vardır.
Sitokinler (interferon a ve g, interlökin-2), retinoik asit, levamizol ve BCG ile yapılan biyolojik tedavi çalışmaları, bu ajanların tek başlarına, birbirleri ile kombine ya da kemoterapi veya radyoterapi ile birlikte kullanılmalarının da önemli bir yarar sağlamadığını ortaya koymuştur.
Lokal ileri hastalık: Lokorejional yineleme ve uzak metastaz riski yüksek olan lokal ileri hastalarda, henüz standart tedavi modeli olmasa da kemoterapi, cerrahi ve/ya da radyoterapiden önce (indüksiyon, neoadju-van), cerrahi ve/ya da radyoterapiden sonra (adjuvan), radyoterapi ile aynı zamanda (konkomitan/simultane) ve radyoterapi ile dönüşümlü (alterne) biçimde deneysel çalışmalar da yer almaktadır. Cerrahi ve radyoterapiden sonra lezyon bölgesinde gelişen damarsal yapı değişikliklerinin, ayrıca radyoterapi sonrası gelişen mukozit ve beslenme bozukluklarının adjuvan kemoterapi başarısını olumsuz etkilediği düşünülerek neoadjuvan ya da indüksiyon kemoterapi uygulamaları başlatılmıştır. Sispatin, 5-floro-urasil, bleomisin, metotreksat, epirubisin ve vinkristinin ikili-üçlü kombinasyonlarının kullanıldığı protokollerle tam yanıt alınan vakalarda yaşam süresinin uzadığını bildiren çalışmalar olmasına karşın, indüksiyon tedavisine yanıt oranının sağkalım sonuçlarını etkilemediğini bildiren çalışmalar da vardır. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda en etkili indüksiyon rejimi sisplatin (100-120 mg/m2 1. gün) ve 5-florourasil (1000 mg/m2/gün devamlı infüzyon 1-5 gün) olduğu bildirilmekte ve birçok çalışmada ortalama yanıt oranı %85, tam yanıt oranı %40 olarak raporlanmaktadır. En iyi yanıt larinks ve nazofarinks primerli hastalarda olup oral kanserlerde yanıt oranı düşüktür.
Lokal ileri nazofarinks karsinomlu hastalarda Uluslararası Nazofarinks Çalışma Grubu'nun yaptığı randomize bir çalışmada 3 kür bleomisin, sisplatin ve epirubisinden oluşan neoadjuvan tedavi ile sağkalım avantajı gösterilememekle birlikte kemoterapi almayan hastalara göre progresyonsuz sağkalım anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Başka bazı çalışmalar da indiferansiye nazofarinks kanserlerinin kemoterapiye duyarlı olduklarını destekler özelliktedirler.
Baş boyun kanserlerinde genel olarak randomize çalışmalarla indüksiyon tedavisinin sağkalım oranlarını artırmadığı gösterilmiş olmakla birlikte, uzak metastazların azaldığı bildirilmektedir. Özellikle larinks ve hipofa-rinks primerli vakalarda organ koruyucu özelliği nedeni ile de indüksiyon tedavili rejimler tercih edilmektedir.
Cerrahi sonrası kemoterapi ve radyoterapi uygulamalarının hangi sırayı izleyeceği konusundaki deneyimler henüz yeterli düzeyde değildir. Çok merkezli randomize bir çalışma, cerrahi sonrası adjuvan kemoterapi (sisplatin ve 5-florourasil)+radyoterapi ile tek başına adjuvan radyoterapinin yaşam oranı ve lokoregional kontrol açısından farklı olmadığını ortaya koymuştur (4 yıllık yaşam oranı cerrahi sonrası radyoterapi alan grupta %44, kemoterapi ve radyoterapi uygulanan vakalarda ise %48 olarak bildirilmiştir). Bu çalışmada cerrahi sınır açısından riski olan vakalarda (5 mm'den daha yakın cerrahi sınır, cerrahi sınırda karsinoma insi-tu ve kapsül dışı nodal uzanım) adjuvan kemoterapi ve radyoterapinin birlikte kullanılmasının lokoregional kontrol ve yaşam oranını artırdığı raporlanmıştır. Lokal ileri hastalarda tek başına cerrahi ya da cerrahi sonrası bir yıl süreli kemoterapinin (tegefur ve urasil) etkinliğini araştıran bir başka randomize çalışmada kemoterapi eklenmesinin yararı gösterilememiştir.
Cerrahi sonrası radyoterapi ve kemoterapi (sisplatin, bleomisin ve metotreksat) ya da cerrahi sonrası sadece radyoterapi alan hastaların karşılaştırıldığı bir diğer çalışmada kemoterapi alan grupta yaşam oranı daha düşük, uzak metastaz daha fazla ancak lo-korejional hastalık kontrolü daha iyi bulunmuştur.
Çocuk çağı indiferansiye nazofarinks karsi-nomlu vakalarda randomize olmayan retrospektif bir çalışmada yıllar içinde tek merkezde uygulanan üç ayrı tedavi şeklinin (radyoterapi/radyoterapi+kemoterapi/keoterapi+radyoterapi) sağkalım açısından fark göstermediği ve tüm hastalar için 10 yıllık yaşam oranının %52 olduğu raporlanmıştır.
Baş boyun kanserlerinde kemoterapinin eşlik ettiği bir başka kombine tedavi şekli kemoterapi ve radyoterapinin aynı zamanda kullanıldığı konkomitan/simultane tedavilerdir. Cerrahi sonrası uygulanan radyoterapi sırasında radyoduyarlaştırıcı özelliklerinden dolayı haftada bir ya da üç haftada bir genellikle infüzyonlar şeklinde verilen sisplatin, hidroksiüre, mitomisin, 5-florourasil, metotreksat, paklitaksel ve bleomisin gibi ilaçlarla lokoregional kontrol artırılarak uzak metastazların azaltılması ve yaşam oranlarının artırılması amaçlanmaktadır. Özellikle rezektabl lokal ileri hastalarda ümit vaat eden bir tedavi yaklaşımı olan bu uygulamalarda mukozit, nötropeni ve enfeksiyon gibi akut toksik etkilerin yüksek olduğu ve zaman zaman tedaviye ara vermek gerektiği bildirilmektedir.
Koruyucu İlaç Tedavisi (Kemoprevansiyon).
Baş boyun kanserli hastalarda birden çok premalign oral lezyonların ve ikinci primer tümörlerin ortaya çıkması diğer kanser tiplerine göre daha sık karşılaşılan bir durumdur. Saha kanserleşmesi olarak da tanımlanan bu çok basamaklı epiteliyal transformasyonda p53 mutasyonları başta olmak üzere 3p, 9p, 11q, 13q kromozom bölgelerindeki gen kayıplarının rol aldığı bildirilmektedir.
Önceden tedavi görmüş baş boyun kanserli hastalarda ortaya çıkan ikinci kanserlerin bu hastalardaki yıllık mortalite oranlarını %6-8 oranında artırdığı ve bu hastalarda koruyucu tedavilerin geliştirilmesine gereksinim olduğu bildirilmektedir. Gerek lökopla-ki gibi premalign lezyonların tedavisi, gerekse ikinci kanserlerin önlenmesinde 13-cisretinoik asit (izotretionin) başta olmak üzere sistemik vitamin A deriveleri kullanılmaktadır. Kısa süreli indüksiyon ya da uzun süreli düşük doz idame 13-cisretinoik asit tedavisi alan (0.5-2 mg/kg/gün doz) premalign lezyonlu hastalarda tedavi almayan hastalardan farklı olarak displazilerin histolojik olarak düzeldiği randomize çalışmalarla gösterilmiştir. İkinci malignitelerin önlenmesi için yapılan randomize çalışmalarda da bir yıl süre ile retinoik asit uygulanan vakalarda (100 mg/m2/gün) plasebo uygulanan vakalara göre ikinci malignite görülme oranı anlamlı olarak düşük bulunmuştur (%4'e karşılık %24, p=0.005). Özellikle cerrahi ve/ya da radyoterapi ile remisyon durumu sağlayan erken evre oral kavite, farinks ve larinks skuamöz hücreli kanserlerde ikinci kanserlerin önlenmesi amacı ile çok merkezli retinoik asit çalışmaları devam etmektedir. Bu tedavinin en sık görülen yan etkileri keilitis, yüzde eritem, deri kuruluğu, deride soyulma ve konjoktivit olup doz azaltılması ile bu yan etkilerin azaldığı bildirilmektedir.