Metastatik Prostat Kanserinde Androjen Aksının Blokajı İçin Mekanizmalar
Bilateral orşiektomi, dolaşımdaki testosteron düzeyini 24 saat içinde %90’dan daha çok düşürür. Testosteronun yarı ömrü 10-20 dakikadır ve bilateral orşiektomi yapılmış bir hasta fonksiyonel olarak cerrahiden 1-2 saat sonra kastrasyon durumundadır. Testosteron için kastrasyon düzeyi 50 ng/dl’nin altındadır.
LHRH agonistlerinin hipofizdeki LHRH reseptörleri ile sürekli etkileşimi bu reseptörlerin duyarsızlaşmasına ve LH, testosteron düzeyinde düşüşe yol açar. Mevcut LHRH agonistleriyle başlangıçta bir alevlenme fenomeni görülür. Tedavinin ilk 10-20 gününde LH 10 katı düzeye kadar yükselebilir ve testosteron artışı da saptanır. Alevlenme yaklaşık 3 hafta antiandrojen tedavisi ile önlenebilir. LHRH agonisti tedavisi ile orşiektominin sağladığı sağkalım eşdeğer bulunmuştur
LHRH antagonistleri ise hipofizdeki LHRH reseptörlerini hemen bloke ettiklerinden, LH ve testosteronda başlangıçtaki yükselmeye neden olmazlar. Dolayısıyla, antiandrojen tedavisiyle birlikte kullanılmalarına gerek yoktur. Ancak ciddi allerjik reaksiyonlar görülme olasılığı nedeniyle tedavinin uygulanmasını takiben 30 dakika süreyle hastanın yakın izlemi gerekir. Steroidal antiandroj enlerden olan siproteron asetat androjen reseptörlerine bağlanarak ve bir de merkezi progestasyonel etkilerinden dolayı testosteronda düşüşe yol açar.
Nonsteroidal antiandroj enler periferik antiandrojen reseptörlerine bağlandıklarından, LH ve testosteron düzeyi değişmez; bazı durumlarda artışa da neden olabilirler. Farklı derecelerde hepatotoksisite ve jinekomastiye yol açabilirler
Ketokonazol, testosteronu kastrasyon düzeyine düşüren oral yolla alınan bir antifungaldir. Tedavinin yaklaşık 5. ayında testosteronun tekrar yükseldiği gösterilmiştir. Bu tedavi, birincil hormonal tedavi sonrası gelişen hormona refrakter hastalıkta kullanılan sekonder hormonal tedaviler için bir örnektir
Maksimal androjen blokajı, cerrahi ya da medikal kastrasyona başka bir hormonal tedavi ajanı ekleyerek tedavinin etkinliğini arttırmayı temel alır.
Kastrasyon sonrası gerektiğinde, adrenal androjenlerin de düşürülmesi ve tedavi başarısının desteklenmesi fikrine dayanır. Đlk olarak LHRH ve DES birlikte kullanılmıştır. 1980’lerde kastrasyona bir antiandrojen eklenmesinin sağkalımı düzelttiği öne sürülmüş ancak Prostate Cancer Trialists Colloborative Group, 2000 (PCPT, 2000) adı altında yayınlanan meta-analizde standart tedavi ile kombinasyon tedavisi arasındaki farkın klinik olarak önemsiz olduğu gösterilmiştir. Kastrasyona bir antiandrojen eklenmesinin sağkalıma etkisi yaklaşık olarak 5 yılda %3 saptanmış ve araştırmaya katılan hastaların yaklaşık %20’sinin prostat kanseri nedeniyle öldüğü, kombinasyon çalışmasında irdelenen ilaçlardan siproteron asetatın diğerlerine göre daha az başarılı olduğu saptanmıştır.