Lökotrienlerin Sentezi
Lökotrienlerin öncül molekülü fosfolipid yapısındaki araşidonik asittir. Araşidonik asit reseptör aktivasyonu, antijen-antikor etkileşimi, mikroorganizmalar ve fiziksel etkiler gibi çeşitli biyolojik sinyallere yanıt olarak fosfolipazlar (PLA2 ve PLC) tarafından fosfolipid tabakadan serbestleştirilir. Serbestleşen araşidonik asitten eicosanoidler olarak bilinen farklı farmakolojik etkileri bulunan aktif moleküller oluşur. Eicosanoidler arasında bulunan ve prostanoidler olarak tanımlanan prostaglandinler (PG) ve tromboksan A2 (TxA2) sentezi siklooksigenaz (COX) yolu ile oluşurken, lökotrienler 5-lipooksigenaz (5-LO) enziminin başlattığı metabolik süreç ile sentezlenir. Aktive 5-LO hücre membranında iki ayrı katalitik aktivite ile araşidonik asitten önce çok kısa yarılanma süresine sahip unstabil bir ara molekül olan 5-HPETE (5-hidroperoksi eicosa tetraenoik asit) oluşumu ve daha sonra 5-HPETE’nin epoksi lökotrien A4’e dönüşümünde rol oynar.
Lökotrien A4 bütün lökotrienlerin sentezinde ortak ara basamak olup LTA4 hidrolaz aracılığı ile LTB4’e ya da glutathion-S-transferaz sınıfı bir enzim olan LTC4 sentetaz aktivitesi altında gluthation ile konjuge olarak peptidolökotrien LTC4’e metabolize olur. Oluşan LTC4 ekstraselüler ortama taşınarak burada γ-glutamil transpeptidaz tarafından sisteinil glisinil derivesi LTD4’e dönüştürülür. LTD4’ten ise dipeptidaz aktivitesi ile sisteinil derivesi olan LTE4 oluşur LTC4 ile birlikte metabolitleri olan LTD4 ve LTE4 topluca “sisteinil lökotrienler” ya da “peptidolökotrienler” olarak tanımlanırlar (O’Byrne PM 1997, Mayatepek E 1995, Hoffmann EF. 1998). Lökotrienlerin öncelikle mast hücreleri, bazofiller, eozinofiller ve makrofajlar gibi astım patogenezinde rolleri olan birçok enflamatuar hücre tarafından sentezlenebildiği bilinmektedir. Ayrıca nötrofiller, trombositler, lenfositler, endotel hücreleri ve eritrositlerin de lökotrienleri sentezleyebildiği gösterilmiştir (Henderson WR Jr.1994). Lökotrienler, birçok hücre tarafından sentezlenmelerine karşın, sentezlenen lökotrien tipi ve miktarı hücresel değişkenlik gösterir. Çoğu hücre LTB4 ya da LTC4 sentezlemesine karşın, her ikisini birlikte sentezleyemezler. Akciğerlerde sentezlenen LTC4, başlıca aktive eozinofiller ve IgE aracılı uyarı sonrasında mast hücrelerce sentezlenirken, LTB4 daha çok nötrofiller ve alveol makrofajlarından kaynaklanır (Chung KF 1995).
Lökotrienlerin Yıkımı ve Atılımı
LTB4, ω-oksidasyona uğrayarak 20-OH ve 20-COOH metabolitlerine dönüşür ve bu şekilde inaktive olur. Sisteinil lökotrienler ise başlıca üç yolla yıkıma uğrarlar. Birincisi LTE4’ün ω-hidroksilasyonu ve karboksilasyonudur. Bu süreç sonunda 20-carboxy-LTE4, 18-carboxydinor-LTE4, 16-carboxytetranor-LTE3 ile insanda intravenöz LTE4 uygulaması sonrasında idrarda saptanan başlıca metabolitler olan 16-carboxy-Δ13-tetranor-LTE3 ve 14-carboxyhexanor-LTE4 oluşur. İkinci yol, N-acetyl-LTE4 oluşumu olup bu metabolit de ω-hidroksilasyon ve karboksilasyona uğrar. Sonuncu yıkım yolu ise hipoklorik asit üretebilen aktive polimorf nüveli lökositlerin varlığında myeloperoksidasyon olup, enflamatuar ortamda gerçekleşir (Chung KF 1995).
Lökotrienlerin Biyolojik Etkileri
Lökotrienler lokal ya da sistemik etkileri ile genel olarak enflamatuar yanıtta rol oynayan ve bazı kronik enflamatuar hastalıkların gelişiminden sorumlu mediatörlerdir. Sisteinil lökotrienlerin astım patogenezinde önemli yeri bulunurken, LTB4’ün ise diğer enflamatuar süreçlerde etkili olduğu ileri sürülmüştür (Mayatepek E 1995). LTB4’ün en önemli biyolojik aktivitesi lökositler ve nötrofiller üzerine kemotaktik etkisidir. Ayrıca lökositlerin endotelyal adezyonu ve ektsravasküler aralığa migrasyonunu artırdığı saptanmıştır. Lökositlerden süperoksid anyonları ve çeşitli granül içeriklerinin salınımını uyardığı bildirilmiştir.