Oksidatif Stres ve Nörodejenerasyon İlişkisi
Oksidatif stres, yaşlanma ve nörodejenerasyon ilişkisi; 1950lerde ilk kez
Denham Harman tarafından ortaya atılan “Yaşlanmada Serbest Radikal Kuramı”ndan beri bilinmektedir. Serbest radikal molekülleri son yörüngelerinde eşleşmemiş elektron taşıyan, bu nedenle de kolayca tepkimeye girebilen yapılardır.
Bu moleküllerin oluşumu aslında mitokondride gerçekleşen aerobik metabolizmanın fizyolojik bir sonucudur. Aerobik metabolizma sürecinde oksijen molekülü seri tepkimeler sonucunda su molekülüne indirgenir; ancak bu süreçte mitokondriden kaçaklar oluşmakta, bu nedenle oksijen molekülü yetersiz indirgenmektedir.
Moleküler oksijen (O2) temel kararlı durumunda reaktif değildir; ancak yetersiz
indirgendiğinde süperoksit (O2-), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil radikali (HO )
gibi reaktif oksijen bileşiklerinin oluşumuna neden olmaktadır. Hücre içinde
oluşan reaktif oksijen bileşiklerinin miktarını belirlemek amacıyla, reaktif oksijen bileşiklerinin varlığında aktive olarak kendiliğinden floresan hale geçen diklorodihidrofloresein diasetat gibi bileşikler kullanılmaktadır.
Reaktif oksijen bileşiklerinin üretimi normalde hücre içi antioksidan savunma sistemleriyle dengelenmektedir. Hücre içi antoksidan savunma hattı çeşitli enzim sistemlerini (süperoksit dismutaz, katalaz, tiyoredoksin redüktaz, glutatyon peroksidaz, glutatyon redüktaz), biyoaktif molekülleri (glutatyon, tiyoredoksin ve flavonoidler) ve transkripsiyon faktörlerini içermektedir (13). Sağlıklı bir hücrede normalde reaktif oksijen bileşiklerinin üretimiyle antioksidan sistem arasında bir denge mecuttur; ancak herhangi bir nedenle antioksidan sistem devre dışı kaldığında ya da reaktif oksijen bileşiklerinin üretilen miktarı antioksidan sistemin kapasitesini aştığında bir dengesizlik meydana gelir. Bu dengesizlik reaktif oksijen bileşiklerinin birikmesi sonucunda hücre içi redoks durumunun değişmesine ve DNA, protein ve lipid membranlar üzerinde hasar meydana gelmesine neden olur.
Diğer dokularla karşılaştırıldığında sinir sisteminin yüksek metabolik aktivitesine bağlı olarak daha fazla reaktif oksijen bileşiği ürettiği bilinmektedir. Buna karşılık göreceli olarak kıyaslandığında sinir sisteminde antioksidan savunma mekanizmaları daha zayıftır, özellikle katalaz ve süperoksit dismutaz düzeylerinin diğer dokulara oranla daha düşük olduğu bilinmektedir. Bu nedenle sinir sistemi diğer dokularla karşılaştırıldığında oksidatif hasara daha duyarlıdır.
Oksidatif Stres ve Spinal Musküler Atrofi İlişkisi
Oksidatif strese bağlı nöronal hasar; Alzheimer, Parkinson, Huntington hastalıkları ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi birçok nörodejeneratif hastalıkta önerilen ortak bir mekanizmadır. SMA’nın da bir nörodejeneratif hastalık olarak bu grup hastalıklarla ortak bazı özellikler göstermesi oksidatif stresi hastalık mekanizmasında gündeme getirmiştir.
ALS beyin ve omurilik dokusunda özgül olarak motor nöronların ölümüyle sonuçlananan, erişkin yaş grubunda görülen ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır.
SMA’ya benzer patolojik özellikleri olan ALS hastalarının ailesel alt grubunda süperoksit dismutaz (SOD1) mutasyonlarının saptanması, SMA patogenezinde oksidatif stres hipotezini doğurmuştur (16). Ayrıca antioksidan savunmada kilit enzimlerden olan SOD1 mutasyonu taşıyan farelerle yapılan bir araştırmada; normalde yaşayamayan bu farelerin SMN proteini fazla miktarda ifade ettirildiğinde yaşayabilir hale gelmeleri, spinal musküler atrofinin altta yatan bir oksidatif stresle ilintili olabileceğini düşündürmüştür
2004 yılında yapılan bir çalışmada SMA hastalarının beyin kesitlerinde glutamatın eksitotoksisitesine bağlı nöronal hasar izlenmiştir. Ayrıca yakın dönemde gerçekleştirilen bir başka araştırmada da immünhistokimya tekniğiyle SMA hastalarının otopsi materyalleri incelenmiş; sonuçta oksidatif hasarla uyumlu bulgular gözlenmiştir
Bunların dışında SMN proteininin hücre içinde antioksidan savunma mekanizmasında rolü olabileceğine dair yayınlar da mevcuttur. Sağlıklı bireylerde hücre strese girdiğinde, sitoplazmada strese karşı koruyucu stres granülleri oluşmaktadır. Stres durumunda yeni protein sentezi durdurulur, sitoplazmadaki serbest mRNAlar ise bu granül yapılarında toplanır. RNA metabolizmasında görevli olan SMN’nin bu granüllerin oluşumunda ana rolü oynadığı gösterilmiştir
Bütün bu bulguların ışığında hücrede SMN yokluğunun bir oksidatif stres yanıtını tetikleyebileceği, sağlıklı ve hasta hücreler karşılaştırılarak bu yanıtın araştırılabileceği düşünülmüştür.