Spinal Musküler Atrofi Hastalığının Tanımı ve Klinik Özellikleri
Spinal musküler atrofi (SMA) ön boynuz motor nöron hücrelerini etkileyen, ilerleyici kas zayıflığıyla karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. İnfantil mortalitenin bilinen en sık genetik nedenidir. Otozomal resesif kalıtılan hastalığın toplumda taşıyıcılığı 1/35, görülme insidansı 1/6000’dir
SMA hastalarında, omurilik ön boynuz motor nöronlarının simetrik kaybına bağlı olarak iskelet kaslarının denervasyonu görülmektedir. Önceleri tanı elektromyografi ve kas biyopsisi bulgularının bütünleştirilmesiyle konulurken bugün DNA analizleri ile kesinleştirilmektedir. Hastaların kas biyopsisinde, atrofik fibriller ve gruplar halinde reaktif kas hipertrofisi izlenir. Bununla birlikte omurilik kesitlerinde ise ön boynuzda motor nöron kayıpları görülmektedir
SMA şiddeti ve tanı aldığı yaşa göre üç (bazı kaynaklara göre dört) klinik alt tipte incelenmektedir:
1. SMA tip I (Werdnig-Hoffman Hastalığı): En ağır ve en sık görülen klinik formdur. Hastaların %50’si 6 aylık olmadan önce tanı alır ve 2 yaşa ulaşmadan yaşamlarını yitirir. Belirgin hipotoni, simetrik flasid felç görülen hastalarda baş kontrolü gerçekleşmez; desteksiz oturma becerisi yoktur. Kas güçsüzlüğü nedeniyle sık sık aspirasyon pnömonisi gelişir ve solunum depresyonu nedeniyle hastalar kaybedilir
2. SMA tip II: Orta şiddetli formdur. Tanı 7-18 ay arası konur. Hastalar desteksiz oturabilir; ancak yürüyemezler. Yutma güçlüğü nedeniyle kilo alımı zayıftır. Adolesan dönemde solunum yetmezliği nedeniyle hastalar kaybedilir
3. SMA tip III (Kugelberg-Welander): En hafif klinik formdur. Genellikle 3-15 yaş arasında tanı konulur. Hastalık semptomları oldukça heterojendir. Hastalar sıklıkla yürüyebilirler; çoğunlukla kas güçsüzlüğüne bağlı eklem dejenerasyonları görülürken, hastaların bir kısmı minor kas güçsüzlüğüyle hayatlarına devam edebilirler
.
4. SMA tip IV: Kimi kaynaklarda tip III’ün içinde sınıflandırılmaktadır. Erişkin tipi SMA olarak da bilinen hastalık 3. veya 4. dekadda tanı alır. Kas güçsüzlüğü görülmekle birlikte, hastalar yaşamlarını sürdürebilmektedirler. Bu form bir başka nörodejeneratif hastalık olan amiyotrofik lateral sklerozla benzerlik göstermektedir.
2Spinal Musküler Atrofinin Genetiği
SMA’nın farklı klinik formları genetiğiyle doğrudan ilintilidir. İlk olarak 1990 yılında bağlantı analizi yöntemiyle kromozom 5’in uzun kolunda SMA gen bölgesi saptanmıştır. 1995’te ise SMN (survival of motor neuron) geni hastalıktan sorumlu olan gen olarak tanımlanmıştır. SMN geni genomda 2 kopya olarak bulunmaktadır; telomerik bölgede bulunan SMN1 geni ve sentromerik bölgede yerleşik SMN2 geni. Bu iki gen, yalnızca bir tanesi kodlayan bölgede olmak üzere toplam 5 nükleotidlik fark göstermektedir. Her iki gende de 9 ekson, 10 intron bulunmaktadır. Hastaların %98’inde homozigot SMN1 mutasyonları izlenmektedir; ancak tüm hastalarda en az bir kopya SMN2 geni bulunmaktadır.
SMN2 genini SMN1’den ayıran en önemli özellik 7. eksonun 6. pozisyonundaki sitozinin timine dönüşmesidir. Bu durumda SMN2 geninden üretilen pre-mRNA’da alternatif işlenme sırasında büyük ölçüde ekson 7 atlaması görülür. Dolayısıyla SMN2 geninden %80-90 oranında ekson 7 içermeyen kısaltılmış SMNΔ7 proteini oluşur; ancak bu protein işlevsiz bir proteindir, sentez sonrası kısa sürede yıkılır. SMN2 geninden %10 oranında da sağlıklı işlenme sonucu tam uzunlukta SMN proteini sentezlenir, bu nedenle hastalığın farklı klinik formlarını belirleyen SMN2 geninin kopya sayısıdır. SMN2’nin kopya sayısı arttıkça hastalık kliniği iyileşmektedir. SMA tip I’de yaklaşık %9, tip II’de yaklaşık %14, tip III’te ise %18 oranında SMN proteini bulunur. Bir hücrede yaklaşık %23 oranında SMN proteini olması motor nöron ölümünü durdurmaya yetmektedir.
SMN proteininin motor nöron devamlılığında elzem olması nedeniyle hücresel işlevlerini bilmek önem taşımaktadır. SMN; 38 kDa’lık, evrim sürecinde korunmuş, tüm hücrelerde bulunan bir housekeeping proteindir. Hem çekirdek hem de sitoplazmada bulunan SMN’in en fazla görüldüğü hücαr em otor nöronlarıdır. SMN proteini çekirdekte mRNA işlenmenin gerçekleştiği Cajal cisimciği olarak da bilinen “gem” yapılarında yer almaktadır. SMN proteini snRNAlar ve serin-arjininden zengin SR proteinleriyle heteromerik ribonükleoprotein kompleksi oluşturarak işlenmede görev alır
SMN proteininin RNA metabolizması dışında da etkilerinin olabileceği hücre iskelet proteinleriyle etkileşiminin gösterilmesi sonucunda ortaya çıkmıştır (5). SMN hnRNP molekülleri aracılığıylaβ -aktine bağlanmakta ve onun taşınmasında rol almaktadır. Ayrıca nöronlarda akson ucu ve dendritlerde de SMN proteini tanımlanmıştır. SMN’in akson dallanma noktalarında bulunması nörit uzaması ve aksonogenezde rolü olduğu fikrini doğurmuştur (6). SMN mutant nöronlarda akson uçları küntleşmekte, akson tepeciklerinde küçülme saptanmaktadır (7). Bütün bu etkiler, SMN eksikliğinde motor nöronlarda görülen hücreye özgü hasar bulgularıdır.
SMN proteini her ne kadar tüm hücrelerde yaygın olarak bulunan bir protein olsa da SMA hastalarında hasar hücreye özgü bir biçimde ortaya çıkmakta özellikle motor nöronlar zarar görmektedir. Yaygın bulunan bir housekeeping proteinin eksikliğinin nasıl böyle özgül bir hasar yarattığı merak konusudur. Bu hastalarda dikkat çekici olarak SMN eksikliğinin yarattığı hasar yavaş yavaş ortaya çıkmakta, hastalık kliniği yavaş ve ilerleyici olarak seyretmektedir. Bu nedenle bir nörodejeneratif hastalık olan SMA’nın gelişiminde, farklı mekanizmaların etkileşiminin birikici rolü sonucunda, seçilmiş motor nöron hasarının gerçekleşebileceği düşünülmüştür. Hasarı yaratan ve hastalığın oluşumuna neden olan aday mekanizmaların başında diğer nörodejeneratif hastalıklarda da olduğu gibi oksidatif stresin olabileceği öne sürülmüştür.