Akciğer Kanserindeki Genetik ve Epigenetik Değişimler
Genomik Kararsızlık ve DNA Tamir Genleri
Akciğer kanser hücreleri yapısal sitogenetik anomalilerden biri olan kromozomal kararsızlık gösterirler. Bu kromozomal kararsızlıklar sonucu resiprokal olmayan translokasyonlar ve delesyonlar meydana gelmekte ve TBGler’i etkilemektedir. Kromozomal değişimlerle alakalı olan genler hızla tanımlansa da, kromozomal kararsızlığa yol açan mekanizmalar hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Polimorfik mikrosatellit tekrar dizilerindeki değişimler ise bir diğer kararsızlık tipi olup, KHAK’lerin %35’inde, KHDAK’nin ise %22’sinde bulunur
Ancak akciğer kanserinde etkilenmiş olan DNA tamir genleri hala tam olarak bilinmemektedir. Altta yatan mekanizmadan bağımsız olarak, balgam ve vücut sıvılarından alınan örneklerden erken teşhis konulmaya çalışılmaktadır. Oksidatif hasar sonucu oluşan 8-Hidroksiguanin DNA’da G:C→T:A değişimine neden olduğundan hücre için mutajenik bir bazdır. 8-okso guanin glikozilaz (OGG1) geni, 8-Hidroksiguanin’i kesip çıkaran bir DNA glikozilaz’ı kodlamaktadır. Düşük OGG etkinliği olan kişilerde akciğer kanseri riskinin çok artmış olduğu görülmüştür (32). Genomunda 8-oksiguanin birikmiş olan Ogg1 knock-out farelerde akciğer adenokarsinomu kendiliğinden oluşmaktadır
DNA Metillenmesi
Birçok genin 5’ ucunun etrafında kümelenmiş olan CpG adacıklarının içindeki sitozin nükleotidlerindeki anormal DNA metilenmesi TBG ifadesi açısından gen mutasyonuna alternatif bir mekanizmadır. p16INK4A ve RASSF1A akciğer kanserinde sıklıkla epigenetik olarak sessizleştirilen TBG’lere örnektir. Akciğer kanserinde, ölüm ilişkili protein kinaz, E-kaderin (CDH1), glutatyon S-transferaz (GSTP1), H-kaderin (CDH13), O6-metilguanin-DNA-metiltransferaz, retinoik asit almacı beta-2 (RAR-β) ve metalloproteinazların doku baskılayıcısı (TIMP) gibi genlerin promotörünün fazla miktarda metillendiği görülmüştür (34). Ayrıca, akciğer adenokarsinom hücrelerinde farklı şekillerde metillenmiş yaklaşık 200 CpG adacığının keşfedilmiş olması epigenetik etkinsizleştirme için hala tanımlanmamış hedef genlerin olduğunu göstermektedir
Vücutlarındaki tümörlerinde aşırı metillenmiş genleri olan hastaların vücut sıvılarında da (serum, bronkoskopik örnekler ve balgam) metillenmiş DNA dizileri tespit edilebilir. Histon asetilsizleştirmesi ise gen ifadesinin eksi yönde düzenlenmesinde yer alan bir diğer epigenetik mekanizmadır. Bu mekanizmayı kullanarak, 5-aza-sitidin (decitabine) ve 5-aza-2’-deoksistidin gibi ajanlarla metillenmeyi farmakolojik olarak geri çevirmek mümkün olabilmektedir. Histonların asetilsizleşmesini baskılayan ajanlar olsun veya olmasın metillenmeyi geri döndürecek ajanlarla yapılan klinik çalışmalar devam etmektedir.
İnsülin benzeri büyüme faktörü-2 geni (IGF-2) ve H19 geni gibi akciğer kanseriyle ilişkili olan genlerde promotörün az metillenmesine bağlı olarak imprinting kaybı meydana gelmekte, bu nedenle de bu genler yeniden ifade edilmeye başlanmaktadır. Ayrıca, sigara içen kişilerde hava yolları epitelinde, etkin H19 allelinin mRNA’sının artı yönde düzenlendiği görülmüş, bu tek allelde meydana gelen artı yöndeki düzenlenmenin sigara dumanına verilen erken bir cevap olduğu, paternal H19 geninde imprinting kaybına yol açtığı düşünülmüştür.
Protoonkogenler ve Büyümenin Uyarılması
Akciğer tümörü hücrelerinde ya da bunlara yakın normal hücrelerde birçok büyüme etmeni ve almaç sisteminin fazla ifade edilmesiyle birlikte otokrin veya parakrin büyümeyi uyaran döngü meydana gelmektedir. Eğer bir tümör hücresi hem büyüme etmeni hem de onun almaçlarını barındırıyorsa, bu hücre “otokrin büyüme döngüsü” olarak adlandırılan kendi kendini uyaran bir büyüme döngüsüne sahip demektir.