Faktör V Leiden Mutasyonu (APC Direnci)
Faktör V; karaciğer ve megakaryositlerde sentezlenen, 2196 aminoasitten oluşmuş, 330.000 D moleküler ağırlığında tek zincirli bir glikoproteindir. FV proteini, koagülasyon mekanizmasının hem intrinsik hem de ekstrinsik yollarında görev yapan bir kofaktördür. FVa, FXa ve trombosit fosfolipidleri ile birleşerek protrombin aktivatörü denilen kompleksi oluşturur; bu kompleks de protrombinin (FII), trombine (FIIa) dönüşümünü gerçekleştirir. Trombinin, fibrinojeni fibrine dönüştürmesi ile de pıhtı oluşur. Protrombin aktivatör kompleksi içerisinde faktör V, önce tek zincirli ve inaktiftir. Pıhtılaşma başlayınca trombin; FV molekülünü belirli noktalardan keserek, birbirlerine Ca++ iyonları ile bağlı çift zincirli aktif molekül haline dönüştürür. Aktive olmuş faktör V (FVa), protrombin aktivasyon hızını yaklaşık 2000 kat arttırır
Faktör Va’nın inaktivasyonu; protrombin bağlanma bölgelerini içeren ve dolayısıyla da prokoagülan aktiviteye sahip olan ağır zincirin, aktif protein C (APC) tarafından kesilmesi ile gerçekleşir. Bu durumda APC antikoagülan etki gösterir
Ailesel APC Direnci 1990 yılında Dahlback ve arkadaşları tarafından, faktör V geni ise 1992‘de Cripe tarafından tanımlanmıştır. 1993’te Dahlback ve arkadaşları; bazı kişilerde, aktif protein C’nin bu etkisine karşı bir direnç (APC Direnci) olduğunu ve bu durumun en sık rastlanan kalıtsal tromboz faktörü olarak, venöz tromboz eğilimine neden olduğunu göstermişlerdir. 1994’te de Bertina tarafından tanımlanan Faktör V geninde tek nokta mutasyonu, APC direncinin en önemli nedeni olarak bildirilmiştir.
FVa’nın aktif protein C tarafından primer olarak inaktive edildiği bölge, 506. aminoasit olan arjininin (Arg ya da R) bulunduğu bölgedir. Dolayısıyla tek nokta mutasyonu sonucunda; genin 10. ekzonunun 169 nolu nükleotidinde G-C değişimi olması, molekülde aminoasit dizisini A-506-G şeklinde değiştirmektedir. Burada arjinin aminoasidi yerine oluşan glutamin (Gln ya da Q) varlığında; FV’in doğal antikoagülan olan protein C-protein S sistemine karşı duyarlılığı azalmakta, dolayısıyla APC tarafından inaktive edilmeye karşı dirençli olmaktadır. Bu mutant faktör V’e de, Faktör V Leiden adı verilmektedir
FV geni, 1. kromozomda 1q21-1q25 bölgesinde lokalize olup kalıtım şekli otozomal dominanttır. Bu gende gerçekleşen ve fonksiyon kaybından çok fonksiyon kazanımına yol açan FV Leiden mutasyonu, APC direncinin %90-95’inden sorumludur. Sıklıkla asemptomatik olup; hamilelik, oral kontraseptif kullanımı ve cerrahi müdahaleler gibi bazı edinsel faktörlerin varlığında, tromboz gelişimine neden olur
FV Leiden mutasyonu, çoğunlukla bacakta derin ven trombozu ve eğer embolizasyon gelişiyorsa, pulmoner emboli olarak kendini gösteren bir hastalık olan venöz tromboembolizmde sık rastlanan kalıtsal bir faktördür. Heterozigot FV Leiden mutasyonu tromboz riskini 7-10 kat arttırırken; sıklığı genel populasyonda %0.05 olan homozigot mutasyon, bu riski 50-100 kat arttırmaktadır