Metilasyon ve Kanser
Erken tanı olanağı sağlayabilmesi, kanserin sınıflandırılması, prognozu ve tedavisi ile ilgili olarak yol gösterici olabilmesi nedeniyle metilasyon, kanser araştırmalarında önemli bir yere sahiptir.
Kanserde gözlenen epigenetik değişiklikler iki grupta incelenebilir:
Tümör süpresör gen hipermetilasyonu
Genlerin promotor bölgelerinin hipermetilasyonu tümörlerde en fazla gösterilen epigenetik değişikliktir. Kanserlerde hipermetile olan genler tümör oluşumunu, invazyonunu, metastazını baskılayan veya oluşan DNA hasarlarını tamir eden tümör süpresör genlerdir (TSG). Ailesel kanser formlarına neden olan genlerin %50’sinin sporadik kanser olgularında hipermetilasyona uğradığı gösterilmiştir.
Knudson’ın iki vuruş hipotezine göre TSG kaybı sonucu kanser gibi fenotipik bozuklukların ortaya çıkabilmesi için genin her iki allelinin de inaktive olması gerekmektedir. Yapılan bir çok çalışmada germline olarak kalıtılan ilk mutasyondan sonra ikinci mutasyonun/vuruşun gerçekleşmesinde en önemli mekanizmalardan birisinin metilasyon olduğunu göstermiştir (26). Burada mutasyonlu allelin promotor bölgesinde herhangi bir değişiklik olmazken, sağlam allelde metilasyon sonucu inaktivasyon meydana gelmektedir.
Kanserde epigenetik gen susturulması ile ilgili önemli noktalardan bir tanesi de DNA tamir genlerinin susturulması ile ilgilidir. TSG grubunda önemli bir yeri olan bu genlerin susması sonucunda DNA hasarının tamiri uygun olarak yapılamayacağı için mutasyonel olaylara yatkınlık ortaya çıkacaktır. Non-polipozis kolon kanserinin oluşumunda rol oynayan MLH1 geni buna örnek olarak verilebilir. MGMT, kolon ve akciğer kanseri ile lenfomalarda hipermetilasyon ile sustuğu gösterilen bir DNA tamir genidir. MGMT proteini, karsinojenik etkisi olan ve DNA ya bağlanan O -metilguanini ortamdan uzaklaştırır. O -metilguaninin DNA ya bağlı olarak bulunması o bölgede G-A transisyon mutasyonuna neden olur ve bu da p53 ve K-Ras gibi anahtar konumdaki genlerin mutasyonu ile sonuçlanır
Her tümör tipinde tüm genlerin metile olmadığı bilinmektedir. Örneğin bir kanserde bazı genler metillenirken, benzer CpG adası motifine sahip başka genler metillenmemektedir ve bu spesifik metilasyon paterninin niçin ortaya çıktığı bilinmemektedir.
MLH1 (non polipozis kolorektal kanser), BRCA1 (meme kanseri), MGMT (kolon, akciğer kanseri), P53, VHL, P16 metilasyonla inaktive olduğu tespit edilen tümör süpresör genlere örnek olarak verilebilir.