CYP1A1 Enzimi Nedir
CYPlAl enzimi, Faz I ilaç metabolize eden enzim olarak bilinmektedir. CYPlAl enziminin hücre içerisindeki temel fonksiyonu detoksifıkasyondur. Ancak CYPlAl enziminin indüklenmesi hücre için toksik etki oluşturabilmektedir. CYPlAl enzimi özellikle PAH, dioksin TCDD gibi ksenobiyotiklerin metabolizmasından sorumludur. PAH ve dioksin TCDD gibi ksenobiyotikler, CYPlAl geninin ekspresyonunu indüklemektedir. CYPlAl geninin indüklenmesiyle, hücre içi konsantrasyonu artan CYPlAl enziminin ksenobiyotik metabolizması sonucu bir takım reaktif ara metabolitler oluşmaktadır. Bu reaktif ara metabolitler kuvvetli karsinojenik maddelerdir. Bu nedenle ksenobiyotikler tarafından bir hücrenin karsinogenez sürecinin başlatılmasında, CYPlAl geninin ekspresyonun indüklenmesi önemli mekanizmalardan birini oluşturmaktadır.
CYPlAl enziminin indüklenmesiyle hücrenin kanser formasyonu arasındaki ilişki iki şekilde açıklanmaktadır. Birincisi; besin ve diğer yollarla organizmaya alınan ksenobiyotiklerin, hücrede CYPlAl geninin ekspresyonunu indüklediği ve enzimin hücre içi konsantrasyonunu yükselttiği belirtilmektedir. Böylece CYPlAl enzimi tarafından katalizlenen reaksiyonlar artacak ve oluşan zararlı ara metabolitler, Glutatyon S-Transferaz (GST) ve NAD(P)H: quionine oxidoreductase (NQO-l) gibi Faz II enzimlerince yeterli biçimde polar ve zararsız metabolitlere dönüştürülemeyecektir. Hücre içerisinde biriken bu zararlı reaktif ara metabolitler Deoksiribonükleik Asit (DNA), Ribonükleik Asit (RNA) ve proteinlerin yapısını değiştirebilmektedir. Hücre organik moleküllerinin yapısında meydana gelen değişiklikler, hücrenin karsinojenik forma dönüşümünü başlatmaktadır (Huxley ve ark., 1999; Ma ve Lu, 2003).
CYPlAl'in indüklenmesiyle, hücrede karsinogenez sürecinin başlaması arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik ikinci yaklaşım ise; CYPlATin indüklenmesiyle başlayan katalitik reaksiyonlar sonunda oluşan reaktif oksijen türleriyle ilgilidir. CYP1 Al gibi monooksijenazlann katalitik aktiviteleri sırasında reaktif oksijen türleri oluşmaktadır. Reaktif oksijen türleri, DNA, RNA ve proteinlerin oksidasyonuna neden olmaktadır. Bu nedenle, indüklenen CYP1A1 enzimleri tarafından, bir takım ksenobiyotik metabolizması sonucu oluşan reaktif oksijen türlerinin hücrenin karsinojenik forma dönüşümünü tetikleyebileceği bildirilmektedir (Barouki ve Morel,2001).
CYP1A1 enzimlerinin indüklenme seviyeleri dokuya özgü farklılıklar göstermektedir. Ekstra hepatik dokularda CYP1A1 geninin ekspresyon seviyesi çok düşüktür. Ancak, bir takım kimyasallarla hepatik ve ekstra hepatik dokularda, genin ekspresyonu farklı seviyelerde indüklenmektedir.
Bu duruma açıklık kazandırmak için yapılmış çeşitli çalışmalar bulunmaktadır. Sigara içen ve içmeyen hamile bayanlardan doğum sonrasında alman plasenta örneklerinde AHH (Aromatik Hidrokarbon Hidroksilaz) enziminin aktivite seviyesine bakılarak bir seri çalışmalar yapıldığı bildirilmektedir. CYP1A1 enziminin ekstra hepatik dokularda, AHH enzim aktivitesinden sorumlu olduğu bilinmektedir. PAH'lar tarafından indüklendiği belirtilen AHH enzimi, B(a)P (Benzo[a]pyrene) ksenobiyotiğinin 3-hidroksilasyonun ölçüsüdür. Yapılan çalışmalarda; sigara içen bayanların plasenta örneğinde yüksek AHH aktivitesi saptanmıştır. Ancak sigara içmeyen bayanların örneğinde, AHH aktivitesi saptanmadığı bildirilmiştir. Ayrıca aynı miktarda sigara içen bayanların plasenta örneklerindeki AHH aktivitesinde de farklılıklar olduğu belirtilmektedir (Ma ve Lu, 2003).
Bir başka çalışmada, indüklenen deri kültür -hücreleri AHH aktivitesinin, indüklenmeyen kültür hücrelerinin AHH aktivitesinden daha yüksek olduğu gösterilmektedir (Ma ve Lu, 2003).
Sitokrom P4501A1 geninin aktivite tayininde kullanılan AHH enzim aktivitesinde görülen bu farklılıklar, bu enzimin aktivitesinden sorumlu sitokrom P4501A1 geninin indüklenme seviyesinin kişiler arasında farklı olduğunu yansıtmaktadır. Sitokrom P4501A1 geninin çeşitli toksik, karsinojenik ve terapötik ilaçlarla indüklenmesi; belirtilen bu farklılığın bireylerin kansere olan yatkmlıklarıyla pozitif ilişki içerisinde olabileceği görüşünü doğurmaktadır. Bu konuda yapılan bazı çalışmalarda, P4501A'nın indüklenmesinin artan akciğer kanseriyle ilişkili olduğu bildirilmektedir (Ma ve Lu., 2003).
CYP1A1 enziminin indüklenmesiyle bireylerin kansere olan yatkınlıkları arasındaki ilişkinin açıklanmasında, CYP1A1 geninin indüklenme mekanizması büyük önem taşımaktadır.