Sitokrom P450 Enzimi ve Kanser
İnsan vücûduna zararlı olabilecek ksenobiyotikler ve çeşitli endojen bileşikler, Faz I ve Faz II enzimleri olarak adlandırılan biyolojik katalizörler tarafından zararsız hale getirilmektedir. Faz I enzimleri, hidroksilasyon, redüksiyon ve hidroliz reaksiyonlarını katalizlemektedir. Bu tip Faz I reaksiyonları sonucu oluşan ürünler, Faz II enzimlerinin katalizledikleri reaksiyonlarla; glukuronik asit, sülfat ve asetat gibi polar metabolitlere dönüştürülmektedir. Böylece zararlı kimyasal maddeler daha polar metabolitler haline dönüştürülerek vücudumuzdan uzaklaştırılmaktadır. Ancak, bu detoksifıkasyon mekanizması sırasında, kimyasal maddeler üzerinde meydana gelen bir takım yapısal değişikliklerle ksenobiyotiklerin biyoaktivasyonu gerçekleşmektedir.
Sitokrom P450 enzimleri insanda Faz I enzimleri olarak bilinmektedir. Faz I enzimlerinin katalizledikleri reaksiyonlar sonucunda bir takım ara metabolitler oluşmaktadır. Bu ara metabolitler, hücre için kuvvetli karsinojen özellik taşımaktadır (Murray ve ark., 1993). Sitokrom P450 enzimlerinin ksenobiyotik metabolizması sonucunda oluşan bu ara metabolitler, hücrenin karsinojenik forma dönüşmesini tetiklemektedir. Yapılan araştırmalar, sitokrom P450 enzimlerinin ekspresyon seviyesiyle bu karsinojenlerin oluşması arasında doğrudan bir ilişkinin varlığını ortaya koymaktadır. Sitokrom P450 enzimlerinin ekspresyonu çeşitli ksenobiyotikler tarafından indüklenmektedir. Ksenobiyotikler tarafından ekspresyonu indüklenen sitokrom P450 enzimlerinin biyolojik aktivasyonuyla, ilgili hücrenin kanser hücresi oluşumu arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik bir çok çalışma bulunmaktadır (Delescluse ve ark., 2000).
Bizim çalışmamız, sitokrom P4501 ailesinin, A sub ailesi üyelerinden CYP1A1 (Cytochrom Protein 1 Al) enzimi üzerinedir.
Sitokrom P4501 Enzim Ailesi
Sitokrom P4501 enzim ailesinin 3 üyesi bulunmaktadır. Bunlar sitokrom P4501A1, 1A2, ve 1B1 enzimleridir. Bu aile üyelerinin genlerinde psödogen bulunmamaktadır. Bu genlerin ekspresyonlan, AhR/Amt (Aromatik hidrokarbon reseptör/ Ah reseptör nücleer translokatör) adı verilen bir yolak ile düzenlenmektedir.
Bu enzimler, Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar (PAH), dioksin 2,3,7,8-tetrachloro-p-dibenzodioxin (TCDD) ve Aromatik Heterosikiik Aminler (AHA) gibi kuvvetli ksenobiyotiklerin biyoaktivasyonlannın yanısıra, 17p*estradiol ve östrojen gibi endojen bileşiklerin de karsinojenik biyoaktivasyon mekanizmasından sorumlu enzimlerdir (Barouki ve Morel, 2001).