Genetik
faktörler meme kanserinin etyolojisinin yaklaşık dörtte birini oluşturmaktadır.
İsveçli, Danimarkalı, Finlandiyalı mono ve dizogotik ikizler üzerinde yapılan
bir çalışmada; genetik faktörler tüm meme kanserli olguların %27’sini
açıklayabilmiştir.
Meme
kanseri genetik midir?
Magnusson
ve ark. meme kanserli bir kişinin annesinde toplumdaki kadınlara göre meme kanseri
gelişme riskinin 2 kat fazla, kız kardeşinde ise 2.5 kat fazla olduğunu
göstermiştir. Atipik hiperplazi saptanan kadınlarda meme kanseri oluşma riski
%4.4 artarken atipik hiperplazi ile birlikte ailevi meme kanseri öyküsü
olanlarda meme kanseri oluşma riski %9 artmıştır.
Meme
kanserinin etyolojisinde suçlanan genler arasında tek başına meme kanser
riskini yükselten yüksek penetranslı genler ve tek başına kanser riskinde daha
az etkili olan düşük penetranslı genler olmak üzere iki grup gen vardır. Yüksek
penetranslı genlerin hastalığa neden olan allelik varyantları genel
popülasyonda beklenenden
azdır. Popülasyonda bu genotiplerle açıklanabilecek meme kanserini oranı düşük
penetranslı genlerden çok daha azdır.
BRCA1
(“Breast cancer susceptibility gene”-meme kanserine yatkınlık geni1), BRCA2 ve
p53 (tümör baskılayıcı gen) yaygın olan yüksek penetranslı genler olup tümör
supressör gen grubundandırlar. Bu genlerin erken dönemde görülen meme
kanserlerinin familyal grubunun aşağı yukarı yarısını kapsadığı tahmin
edilmektedir. Bu genler hem hastalığın erken başlangıçlı olmasına, hem de
mültifokal tümörlere yatkınlığa neden olur (18). BRCA1 ve BRCA2 proteinleri
genomik stabilitenin korunmasında, DNA zararlarına hücresel yanıtta, transkripsiyonel
regülasyonda ve hücresel proliferasyonda rol oynar (21). BRCA1 geninin
lokalizasyonu 17q12-21 şeklindedir ve otozomal dominant özellik gösterir. Bu
gen kalıtsal meme kanserlerinin büyük bir kısmından (%42) sorumludur.
Erken
meme kanserlilerde BRCAl’de erken protein sonlanmasına neden olan bir mutasyon
(1200 insA), bir yanlış anlam mutasyonu (2080A^G) ve gen dizi farklılaşması
bulunmuştur. BRCA2 13q12-13 kromozom bölgesinde yer alır. BRCA2 genindeki
mutasyonlar, kalıtsal kadın meme kanser vakalarının %32’sini ve erkeklerdeki
meme kanserlerinin çoğunu açıklar. İki adet birinci derece akrabasında meme
kanseri olanlarda erken protein sonlanmasına neden olan (6880 insG) ve (3034
delAAAC) BRCA2 mutasyonu saptanmıştır. Bu genlerin kalıtımsal meme kanseri ile
ilişkisini belirlemek amacıyla yapılan popülasyon genetiği çalışmalarında
değişik toplumlarda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarının sıklıklarının önemli farklılıklar
gösterdiği görülmüştür.
p53
tümör süpresör geni 17. kromozomun p12-13.3 gen bölgelerinde bulunan ve hücrede
proliferasyonu düzenleyen 53 Kd’luk bir fosfoprotein kodlayan gendir. Bu
protein hücrenin S(sentez) fazına girmesini pRb (protein of Retinablastoma)
fosforilasyonunu engelleyerek meydana getirirler. p53 geni, insanlarda gözlenen
birçok kalıtsal ve sporadik form kanserde aktif olarak rol oynamaktadır. Bu
gendeki mutasyonlar kanserde en sık rastlanan genetik değişikliklerdir.
Mutasyonlar hücre proliferasyonundaki en önemli baskılayıcı mekanizmayı ortadan
kaldırırlar ve hücrede genetik bir dengesizlik oluştururlar. Bu olay tümör
proliferasyonunun artmasına yol açar.
Hücre
bölünmesini durduran ve DNA hasarının düzeltilmesini sağlayan genlerin
transkripsiyonunu aktive eden bir transkripsiyon faktörü olmasının yanı sıra
p53 onarılmayan DNA hasarlı hücrelerde de apopitozu sağlayan bir role sahiptir.
Endojen faktörler veya yaşam şekli ile birlikte hareket eden düşük penetranslı
genler henüz tam olarak tanımlanmamıştır (24). Düşük penetranslı genler
üzerindeki bilgilerimiz meme kanseri üzerine etkisi olduğu düşünülen
biyokimyasal ve fizyolojik yollara dayanmaktadır. Substrata bağlı olarak
enzimler bu yolda ya inaktif ya da aktif role sahip olabilirler. Yapılan çok
geniş çaplı çalışmalarda, meme kanserine ilişkin düşük penetranslı genlerin
CYP, GST, NAT ve COMT’u kodladığı saptanmıştır.
Meme
kanserlerinin yaklaşık %30’unda meme epitelinde mutasyonlar sonucu protoonkogen
aşırı ekspresyonu gözlenmektedir. Bunlar arasında en karakteristik olan HER-2
(Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü) protoonkogeninin aşırı ekspresyonudur.
HER-2 geni epidermal büyüme faktör reseptör ailesinin (HER-1, HER2, HER3, HER4)
bir üyesidir (9). HER-2 geni 17q12-q21 kromozom bölgesinde lokalizedir.
Yaklaşık 3 kb uzunluğundadır ve 27 ekson içermektedir. HER-2 185 kd ağırlığında
tirozin kinaz aktivitesi gösteren bir reseptör kodlar. Aşırı HER-2 ekspresyonu
hücre yüzeyinde homodimer (HER2-HER2) ve heterodimer (HER2- HER1) oluşumu
artışına yol açmaktadır (25). HER-2’nin oluşturduğu dimerler diğer aile
üyelerinin birleşmesiyle ortaya çıkan dimerlerden daha aktiftir. Dimerler
oluştuktan sonra; Ras/MAP Kinaz, PI-3K/Akt, JAK/STAT, PLC-y, src ve strese
bağlı aktifleşen kinaz gibi değişik sinyal yollarının uyarılabildiği
gösterilmiştir. Östrojen reseptörü negatif tümörlerde HER-2 ekspresyonu daha
sık görülürken reseptör pozitif tümörlerde ekspresyonun daha ender gözlenmesi
HER-2 ile östrojen reseptörü arasında endokrin ve parakrin sinyallerin
etkileşimi ile birbirini baskılayan bir çevrimin bulunduğunu düşündürmektedir.