Epidemiyolojik veriler, farklı psikotik hastalıklara
yatkınlığın kategorik değil, sürekli bir ölçek üzerinde incelenmesi ve
fenotipin de nitelik değil nicelik ölçümlerine dayandırılması gerektiğine
işaret etmektedir. Kategorik tanı sistemindeki hastalık tanı eşiği altında
kalmış hastalık durumları günümüzde endofenotip ile tanımlanmaktadır. Genetik
kuramlarda endofenotip, gen ile tanı eşiğini geçmiş hastalık arasında bir yerde
duran; biyokimyasal test ya da mikroskobik inceleme ile saptanabilecek bir iç
fenotip olarak öne sürülmektedir (21). Günümüzde ‘arafenotip’, ‘biyolojik
gösterge’, ‘eşik-altı özellik’ gibi terimler endofenotiple eş anlamda
kullanılmaktadır.
Şizofreni hastalarının akrabalarındaki şizofreni
riskinin, hastayla olan biyolojik ilişkilenme derecesi ile korele bir şekilde
artış gösterdiği ve şizofreninin yüksek derecede kalıtılabilir olduğu aile,
evlat edinme ve ikiz çalışmaları ile gösterilmiştir. Çeyrek asrı bulan
şizofreni genetiği çalışmalarında önemli veriler elde edilse de hastalıktan
sorumlu ‘asıl gen’ tespit edilememiştir. Şizofreninin tek bir genden
kaynaklanmak yerine, orta ya da küçük etkili çok sayıda genin, kendi aralarında
ve çevresel etkenlerle etkileşimine dayalı bir mekanizma sonucu ortaya çıktığı;
gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin derecesine göre belirti ve hastalık
yelpazesinin fenotipik farklılıklar gösterdiği öne sürülmektedir(24). Şimdiye
kadar yapılan çalışmalarda şizofreni genetiğinin temellerinin tam olarak
açıklığa kavuşturulamamasının önemli bir nedeninin, moleküler biyoloji ve
genetik epidemiyolojide olan ilerlemelerin, fenotipi tanımlamlarında olan
ilerlemeden çok daha hızlı oluşu ile açıklanmaktadır (25). Bu noktada genetik
bir hastalığın yığılım gösterdiği bir ailede yatkınlık genlerini taşıdığı halde
hastalanmamış olan bireylerini araştıran daha geniş yaklaşımların gerekliliği
vurgulanmaktadır.
Endofenotip kavramı ilk kez 30 yıl önce ortaya
atılmış; endofenotiplerin genlerden kliniğe giden yolda ara özellikler
olabileceği öne sürmülmüştür. Çalışmacılara göre hastalık ile ilişkilenmiş
biyokimyasal, endokrinolojik, nörofizyolojik, nöroanotomik, bilişsel ya da
nöropsikolojik birçok özellik birer endofenotip adayı olabilir. Hastalık
endofenotipleri pek çok durumda açık bir klinik belirti ve bulgu
oluşturmadıkları için dışarıdan gözlenemez, kesin olarak saptanabilmeleri için
özgül yöntemler gerektirirler.
Genetik kuramcıların hastalıklarla ilgili endofenotiplerin
belirlenebilmesi için önerdikleri bazı ölçütlere göre bir biyolojik göstergenin
endofenotip adayı olabilmesi için; hastalık ile birlikte aktarılması, genetik
olarak kalıtılması, hastalık aktifken ya da aktif değilken saptanabilmesi ve hasta
olmayan aile üyelerinde genel toplumdan daha yüksek oranda bulunması
gerekmektedir. Bu ölçütlerin yanısıra endofenotipin ölçülebilir olması,
hastalığın başlangıcından önce da var olması, bir süreklilik göstermesi,
hastalığın tedavisinden etkilenmemesi ayrıca da tedavi gerektirmemesi
gerekmektedir.
Genetik çalışmalarda kullanılan geleneksel bağlantı
analizlerinde, hasta olan ve olmayan bireyler klinik tanı için kullanılan
ölçütlerle belirlendiğinde, açık psikotik bir klinik tablo sergilemeyen ancak
bazı yatkınlık genleri taşıyan bireyler atlanmış olmaktadır. Oysa bu
bireyler, örneğin şizofreni için penetransı tam olmayan bir yatkınlığa sahip
olabilir ve şizofreni ile genetik ilişkisi olan yelpazedeki başka bozuklukları
ya da klinik olarak hiç fark edilemeyecek ara fenotipleri sergiliyor
olabilirler. Örneğin şizofreni olan ve olmayan eş yumurta ikizlerinin
çocuklarında şizofreni görülme riski eşit bulunmuş, böylece yatkınlık
genlerinin aktarımı için şizofreni fenotipine mutlak bir gereklilik olmadığı gösterilmiştir. ‘Hasta’ görünmeyen akrabalarının, şizofreni yelpaze bozuklukları için
genetik yatkınlık taşıdıkları halde şizofreni geliştirmek için gereken özgül
genetik yapıya sahip olmadıkları düşünülebilir. Özet olarak özgül olmayan ve
daha geniş bir hastalık yelpazesi ile ilişkili gibi görünen bu endofenotip
adayları bir araya getirildiğinde biyolojik olarak tutarlı yeni fenotiplerin
oluşturulmasının mümkün olabileceği öne sürülmektedir. Böylece psikotik
hastalıklarda klinik sınıflandırmalar için geçerlik ölçütleri yeniden
şekillendirilebilecek ve sonuçta da yeni tedavi yaklaşımları
geliştirilebilecektir.