Genel Anestezinin Etki Mekanizmaları
Anestezik ilaçların farmakolojik olarak spesifik yapıda olmayışı, etkilerinin SSS dışındaki organlarda da gözlenmesi, kesin agonist veya antagonistlerinin bulunmayışı temel mekanizmanın ortaya konmasını zorlaştırmaktadır. Mak-roskobik açıdan baktığımızda; bahsedilen etkilerin oluştuğu bölgelerin başlıca serebral korteks, beyin sapı (özellikle retiküler aktive edici sistem) ve medulla spinalis olduğu düşünülmektedir. Anestezik ilaçlar, özellikle inhalasyon anes-tezikleri etkilerini esas olarak nöronal membran üzerinde gösterirler. Hücresel ve moleküler düzeyde meydana gelen bu değişiklikler SSS'de nöronal transmisyonu etkilemektedir. Aksonal ve sinaptik alandaki bu değişikliklerin SSS'ndeki yoğun iletişim ağı yardımıyla kortekse kadar ulaştırıldığı bilinmektedir. Bu veriler sonucunda günümüzde anesteziklerin etki mekanizmaları ile ilgili araştırmalar artık mikroskopik düzeyde, özellikle sinaptik transmisyon ve intrasellüler değişiklikler üzerinde yoğunluk kazanmıştır.
Mikroskobik açıdan ele aldığımızda; anestezikler, sinaptik fonksiyonu etkileyerek nörotransmiter salınımını ve sinaptik kanallardaki iyon akımını değiştirmektedirler. Eksitatör (uyarıcı özellikteki) sinaptik transmisyonun bir bölümünü baskılamakta ve inhibitör (baskılayıcı özellikteki) sinaptik transmisyonun bir bölümünü uyarmaktadırlar. Ancak bu etkinin ortaya çıkışında presinaptik ve postsinaptik aktivitenin rolü henüz tam belirlenememiştir. Ayrıca hücreiçi bazı mekanizmalar (örn; intrasellüler kalsiyum gibi) da etkinin ortaya çıkışında rol oynamaktadır.
Moleküler açıdan baktığımızda; hücre membranındaki etkileşme ile ilgili iki önemli teori dikkati çekmektedir. Geçmiş yüzyılın başında Meyer ve Overton yağda erirliğin anestezik güç ile ilişkili olduğunu saptamışlar (Overton-Meyer kuralı) ve lipofılik anesteziklerin hücrelerin lipit membranlarını etkileyerek bu tabloyu oluşturduklarını savunmuşlardır.
Lipit Teorileri
Anesteziklerin, iki lipit tabakasından oluşan hücre membranında çözündüklerini ve membranda belli bir konsantrasyona ulaştıklarında anestezik etkiyi oluşturduklarını ifade eder. Daha sonraları bu teorinin modifıye edilmesi ile aşırı volüm teorisi ve kritik volüm hipotezi geliştirilmiştir. Membranın fizi-kokimyasal özelliğindeki değişiklikler, protein yapıları da indirekt olarak etkilemektedir. Ayrıca anestezik ilacın amfıpatik özelliğinin lipofılik özelliğinden daha etkin olduğu ve anestezik etkinin ortaya çıktığı yerde hem polar hem de nonpolar özelliğin bulunmasının gerekli olduğu savunulmuştur.
Protein Teorileri
Anestezikler iyon kanalları veya modülatör proteinler gibi proteinlere direkt olarak bağlanarak fonksiyonlarını olumsuz yönde etkileyebilirler. Bu durum nörotransmitere bağlanma veya yapısal değişikliğe uğrama yeteneğini değiştirir. Ayrıca yukarıda bahsedilen protein yapılarla indirekt etkileşimin de benzer sonuçlara neden olabileceği ileri sürülmektedir.
Anestezik maddenin hücre membranı özelliklerinde karmaşaya neden olduğu bilinmektedir (Membrane pertubati-on). Bu karmaşadan hem lipit hem de protein yapılar etkilenmektedir. Ancak eldeki bilgiler anestezik etkinin oluşmasında proteinlerin daha önemli bir moleküler hedef olduğunu düşündürmektedir.
Birçok komponenti ve geniş bir spektrumu olan genel anestezi, tek bir ilaçla oluşturulsa bile bu durumu tek bir farmakolojik etki ile tanımlamak olası değildir. Günümüzde karmaşık bir yapıya sahip anestezik etkinin, artık aynı moleküler bölgede değil, farklı bölgelerde oluştuğu (multipl etki yeri modeli) kesinlik kazanmıştır.