Kromozomal hastalıklar ve Hamilelikte Düşük
Diploid yapıdaki insan genomu 23 çift kromozom içerisinde lineer olarak organize olmuş yaklaşık 3 milyar baz çiftinden oluşmaktadır. İnsan genomu bugünkü tahminlere göre 65-80 bin kadar gen ihtiva etmektedir. İnsandaki en küçük kromozom olan 21. kromozom üzerinde yaklaşık olarak 50 milyon baz çifti ve en büyük kromozom olan 1. kromozomda da 250 milyon baz çifti bulunduğu tahmin edilmektedir. Kromozom üzerinde onun büyüklüğüne göre değişen sayılarda ve sayılan her kromozomda 1000'leri aşan genler lokaüze olmuştur. Bu nedenle tek gen hastalıklan ve kromozom hastalıklarının kalıtımı birbirine hiç benzememektedir.
Kromozomlara ilişkin hastalıklan anlayabilmek için önce kromozomların morfolojik özelliklerim anlamak gerekir. Sayılan 23 çift olan insan kromozomlan mitoz bölünmenin metafaz evresinde incelenir. Işık mikroskopunda incelendiğinde en basit anlatımla kromozomlar sentromer ile birleşmiş iki kromatid ve telomer kısımlanndan oluşur. Kromozomlann sentromerden itibaren üstte kalan kollarına "p" kollan, altta kalan kollarına "q" kollan adı verilir. Sentromer lokalizasyonuna göre kromozomlar 4'e ayrılır.
- Metasentrik kromozomlar (sentromeri ortada olup, iki kolu birbirine eşit olan kromozomlar. Örneğin l.,3.,16.,19.,20. kromozomlar)
- Submetasentrik kromozomlar (sentromeri merkezden uzakta olup, iki kolu birbirine eşit olmayan kromozomlar. Örneğin 2.,4.,5.,6.,7.,8.,9.,10.,11.,12.,17.,18. ve X kromozomu)
- Akrosentrik kromozomlar (sentromeri kromozomun bir ucuna daha yakın olan kromozomlar. Örneğin 13.,14.,15.,21.,22. ve Y kromozomu)
- Telosentrik kromozomlar (sentromeri en uçta bulunan kromozomlar olup, normalde insanda görülmez)
Kromozomlann belirli bir sisteme göre sıralanmasına karyotip denir. Karyotiplemede insan kromozomları büyüklüklerine göre A grubu ile G grubu arasmda 7 gruba ayrıhr. Cinsiyet kromozomlan bu 7 grubun dışındadır
Kromozom düzensizlikleri
Kalıtsal niteliklerin kuşaktan kuşağa aktarılmasını sağlayan kromozomlar sayısal veya yapısal olarak anormal değişiklikler gösterebilir. Kromozomal hastalıklan oluşturan düzensizlikler iki grupta incelenir:
I) Kromozomlardaki sayısal düzensizlikler
İnsan gonad hücrelerinde 23 tane kromozom bulunmaktadır. Bu sayı insan için haploid (n) sayıdır. İnsanın somatik hücrelerinde ise diploid (2n) sayıda 46 kromozom bulunmaktadır.
a) öploidi: Kromozom sayısı haploid sayının tam katlan olarak artmıştır (haploidi, diploidi, triploidi, tetraploidi gibi). Öploidi veya poliploid hücreler ya gamet hücresinde var olan poliploid yapıdan veya hücre bölünmesi sırasında endomitoz veya endoredüplikasyon gibi hatalardan dolayı ortaya çıkar. Aynı şekilde bir ovumun aynı anda birden fazla spermium tarafindan fertilize edilmesi de öploidi sonucunu doğurur.
b) Anöploidi: Kromozomların fazlalığına veya kaybına bağlı olarak oluşan anormal kromozom sayısıdır. Hiperdiploidi ve hipodiploidi olarak ikiye ayrılır.
-Hiperploidiler: İnsandaki normal diploid sayıdan bir yada daha fazla kromozom bulunması haline denir (Örneğin, Trizomiler'de ilgili kromozomun bir çift yerine 3 tane olması ve dolayısıyla toplam kromozom sayısının 47 olması, Tetrazomilerde 2 yerine 4 kromozom olması ve toplamın 48'e yükselmesi gibi)
-Hipoploidiler: İnsandaki diploid kromozom sayısından bir yada daha çok kromozomun eksilmesi durumuna denir (Örneğin Monozomi'lerde diploid kromozomlardan bir tanesi eksiktir. Nullizomi'de karyotipte bir çift kromozomun eksilmesi gibi)
Spontan düşük materyallerinde yapılan çalışmalarda anöploidi görülme oram %40-60 olarak bildirilmektedir Anöploidi, gametlerde mayoz bölünmedeki hatalar ile ortaya çıkmaktadır. Bu iki mekanizma ile açıklanabilir. İlki, nondisjunction (birinci veya ikinci mayotik bölünme sırasında iki ayn hücreye gitmesi gereken bir kromozom çifti veya bir kromatid çiftinin birbirinden aynlamayıp birlikte aym hücreye gitmesi ile oluşur), diğeri anafaz lagging'dir (anafazda kromozomların veya kromatidlerin kutuplara göçü sırasında oluşan bir hata ile her ikisinin aynı kutuba gitmesi ile oluşur). Sonuçta oluşan bir gametde ilgili kromozom için haploid olması gereken yapı diploidi hale gelmekte, diğer gamette ise ilgili kromozom için nullizomik yapı ortaya çıkmaktadır. Sonuçta fertilizasyon hangi gamet ile olursa ya trizomik ya da monozomik yapı ortaya çıkmaktadır.
Kromozomlardaki Yapısal Düzensizlikler
Kromozomlardaki yapısal düzensizliklerin esası kromozomlarda oluşan kırılmalar ve yaniden yapılanmalardır. İn vitro çalışmalarda iyonize radyasyonun, viral enfeksiyonların, mutajenik kimyasal ajanların kromozom kırıklarına yolaçtıklan gösterilmiştir. Kırıklar nadiren kendiliğinden meydana gelebilir. Kırık sonucu oluşmuş yeni yapılanmalarda genomun içeriği korunmuş ise buna "dengeli yapısal anomali", genomun içeriğinde artma veya azalma olmuş ise buna "dengesiz yapısal anomali" denilir. Yapısal kromozom anomalilerinden önemli olardan şöyle sıralanabilir.
a) Translokasyonlar: Kromozomlar arasında yer değiştirme anlamına gelen translokasyon, kırılan iki kromozomdan birinin kınlan parçasının, diğer kromozomun kınlan parçasının üzerine yapışmasını ifade eder. Translokasyonlar 3 grupta incelenir.
- Robertsoniyen translokasyon: İki akrosentrik kromozomun sentromerlerinden birleşmesi ile oluşan ve sentrik kaynaşma tipi translokasyondur.
- Resiprokal translokasyon: Kromozomlardaki kırılmalar sonucu kopan parçaların karşılıklı yer değiştirmesinden meydana gelen translokasyonlardır.
- İnsersiyonel translokasyon: Homolog olmayan iki kromozomun birinde iki diğerinde bir noktada kırılma olur. İki kırılma olan kromozomdaki parça tek kırılma olan parçaya yapışır. Oluşan yeni duruma insersiyonel translokasyon denir.
b) Delesyon: Kromozomda bir kırılma sonucu kromozomun küçük bir parçasının kopması ile oluşur. Kırılmalar ya terminal delesyon seklinde veya interstisyel delesyon şeklinde olabilir.
c) Duplikasyon: Duplikasyon daha çok mayoz bölünmede görülür ve bir kromozom segmentinin iki kopya halinde bulunmasını anlatır. Bu durum mayoz bölünme sırasında eşit olmayan krossing över sonucunda ortaya çıkar ve mayotik kromozomlardan birinde duplikasyon varken diğerinde delesyon görülür.
d) Ring kromozomu: Bir kromozomun iki ucundan kırılmaya uğraması ve kınlan uçların halka şeklinde tekrar birleşmesi ile oluşur.
e) İzokromozom: Metafâz safhasında kromozomlar iki kromatide ayrılır ve kutuplara çekilir. Burada ise sentromerden itibaren enlemesine ikiye ayrılır. Bir kutuba kromozomun kısa kollan giderken diğerine uzun kollan gider. İşte kromozomda sentromerin boylamasına değil, enlemesine bölünmesi sonucu karşımıza çıkan bu duruma izokromozom denir.
f) İn versiyon: Bir kromozomda meydana gelen iki kırık arasındaki segmentin delesyona uğramaksızın kendi etrafında 180 derece dönerek tekrar aynı kromozoma ters olarak yapışmasına inversiyon denir. İki tür inversiyon vardır.
-Parasentrik inversiyon: İki kırılmanı aynı kolda olduğu inversiyondur.
-Perisentrik inversiyon: İki kolda da kırılmanın olduğu ve içerisine sentromerin de alındığı inversiyon şeklidir.
Kromozomlan neden olduğu sayısal veya yapısal anomalilere ait birkaç klinik örnek adı vermek gerekirse, sayısal anomaliler olarak: Trizomi 21 (Down sendromu), Trizomi 13, Trizomi 18, Trizomi 22, Trizomi 9, Monozomi X (Turner sendromu), Triploidüer, Tetraploidiler gibi. Yapısal anomali olarak: 4p delesyon sendromu, 5p delesyon sendromu, 13q delesyon sendromu, 18p delesyon sendromu, 21q delesyon sendromu, 4p duplikasyon sendromu, DiGeorge sendromu, Miller Dieker sendromu, Prader-Willi sendromu, Angelman sendromu gibi
Mültifaktöriyel-polijenik hastalıklar
Toplumda bazı karakterler ve hastalıklar vardır ki belirli gruplarda toplanamazlar ve kantitatif özelliklerinden ötürü toplumdaki dağılımları Gauss eğrisine uyar. Bu nedenle bu tür hastalık ya da özelliklere kesiksiz (continuous) özellikler denir. Bu özellikler ölçülebilir nitelikte olduğu için ölçülebilir ya da nicesel özellikler de denir. Bu nicesel özelliklerin kalıtımı incelenecek olursa, Mendeliyan kalıtıma uymadıkları fakat ailesel bir yatkınlık gösterdikleri, sorumlu genlerin küçük ve katkılı oldukları görülür. Bu nedenle nicesel özellikleri oluşturan genlere minör genler ve bu kalıtıma polijenik kalıtım denilmektedir. Fakat polijenik kalıtım gösteren özellik ya da hastalıklar için çevrenin etkisi oldukça büyüktür. Fenotip polijenik genler ve çevrenin etkileşimi sonucu ortaya çıkar ve pek çok fenotipik çeşitlilik görülür. Bu bakımdan genlerin çevresel faktörlerle birlikte fenotipi belirlemesi mültifaktöriyel kalıtım olarak tanımlanır. Mültifaktöriyel kalıtıma ait özellik ve hastalıklardan birkaç örnek vermek gerekirse; göz rengi, deri rengi, zeka gelişimi, boy gelişimi gibi karakterler ile hastalık olarak, yarık damak ve/veya dudak, konjenital kalp hastalıkları, nöral tüp defektleri, pilor stenozu, romatoid artrit, epilepsi, peptik ülser, diabetes mellitus, şizofreni, mültipl skleroz, ülseratif kolit, hipertiroidizm, gibi daha pek çok hastalık sayılabilir.
Çocukluk çağlarında sık görülen malformasyonlar bu gruba girer. Bu hastalıklarda genetik danışma bu tip hastalık gösteren ailelerden elde edilmiş ampirik risk verilerine dayanır. Bu tip hastalıklarda tekrarlama riski oldukça yüksektir. Örneğin ilk çocuklarında yarık damak ve dudak anomalisi olan bir anne babanın daha sonraki çocuklarında risk, genel risk oranı olan %0.1'den %5'e yükselir. Ailedeki hasta çocuk sayısının artması daha sonraki çocuklarda risk oranını daha da artırmaktadır