Penisilin ve Beta Laktam Antibiyotikler

Penisilin ve Beta Laktam Antibiyotikler

Beta-laktam antibiyotikler, hepsinde ortak olan beta laktam halkasını taşırlar. Penisilinler; aminopenisilinler (ör: amoksilin), sefalosporinler, karbapenemler (ör: imipenem) ve monobaktamlar (ör: aztreonam) bu gruptadırlar. Penisilin ve diğer beta laktam antibiyotikler insanlarda alerjik reaksiyona yol açan ilaçların başında gelir. İnsanların yaklaşık %10’ u penisilinlere alerjik olduğunu ifade etse de yapılan testlerle bunların %90’ında gerçek bir alerjinin olmadığı gösterilmiştir.

Penisiline bağlı bir alerjik reaksiyon gelişme ihtimali, her bir tedavi kürü için %0.7-10’ dur. En sık görülen reaksiyonlar, genellikle makülopapüler veya ürtikeryel döküntülerdir. Anaflaktik reaksiyonlar çok nadirdir. Benzatin penisilin ile premedikasyon tedavisi alan 1740 hastanın ortalama 3,4 yıl takip edilmesi ile yapılan bir çalışmada, alerjik reaksiyon ihtimalinin %3.2, anaflaksi oranının 10.000 enjeksiyonda 1.2, fatal reaksiyonun ise 32.000 enjeksiyonda bir olduğu saptanmıştır.

Penisiline karşı alerjik reaksiyon geçirme ihtimalinin en yüksek olduğu yaş grubu 20-49 yaşları arasındaki erişkinlerdir. Çoğunlukla sanıldığının aksine, atopik bünyeli kişilerde penisilin alerjisi görülme ihtimali atopik olmayanlara nazaran daha fazla değildir, ancak atopiklerde penisilin alerjisi çok daha ağır seyreder. Beta laktam dışı bir antibiyotiğe karşı alerjisi olan hastalarda, penisiline karşı alerji gelişme ihtimali daha yüksektir. Daha önce penisiline karşı alerjik reaksiyon geçirmiş olan hastalarda penisilinlere karşı alerjik reaksiyon oluşma ihtimali 4-6 kat daha fazladır.

Sefalosporinler molekül yapısı penisilinlere çok benzeyen. Penisilin molekülündeki beş üyeli tiyazolidin yerine altı üyeli dihidrotiyazin halkası bulunan beta laktam grubu antibiyotiklerdir. Sefalosporinlerle, penisilinlere kıyasla daha az anafilaksi olgusu bildirilmiştir. Penisilinlerle sefalosporinler arasında ne oranda çapraz tepkime olduğu tam olarak bilinememektedir. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda penisilinlerle sefalosporinler arasında eski çalışmalara nazaran yüksek oranda çapraz tepkime olmadığını saptanmıştır. Sefalosporinlerin alerjenik determinantları tam olarak bilinmemekle beraber, bu ilaçlara karşı olan immun cevapların molekülün çekirdek kısmına karşı değil, yan zincire karşı olduğu düşünülmektedir. Bir sefalosporine karşı alerjik reaksiyon verdiği halde, diğer bir sefalosporine hiçbir tepki vermeyen vakalar bildirilmektedir.

Monobaktamlar, diğer beta laktam antibiyotiklerdeki bisiklik halka yerine monosiklik halka yapısını içeren bir beta laktam grubu antibiyotiktir. Bu grupta klinik olarak bulunan tek antibiyotik, aztreonam’ dır. Aztreonam, penisilin ve sefalosporinlere nazaran daha az alerjiktir. Yapılan çalışmalarda penisilinlere alerjik olan bireylerde aztreonamla tepkime olmadığı gösterilmiştir ancak sefalosporinlerden yalnızca seftazidim ile aztreonam arasında çapraz tepkimeler saptanmıştır.

Karbapenemler penisiline benzer şekilde bisiklik halka içerirler. Bu gruptan iki antibiyotik olan meropenem ve imipenem ile penisilinler arasında çapraz tepkime olabilmektedir. Yapılan bir çalışmada penisilinlerle alerjik tepkime öyküsü olan olguların %6-8’ inde imipenemle de alerjik reaksiyon oluştuğu saptanmıştır.

Penisilin alındıktan sonra vücutta parçalanmakta beta laktam halkası açılarak serum proteinlerine ve membranlara bağlı proteinlere bağlanmaktadır. Ortaya çıkan antijenik yapı penicilloyl determinant (Benzyl penicilloyl, BPO) olarak bilinir. Penisilin alan hastalarda, dominant immün cevaplan ortaya çıkarır. Proteine bağlanan penisilin moleküllerinin %95’i, penicilloyl türevleri olduğu için bu gruba majör determinant denilmektedir. Penisilin, aynı zamanda diğer metabolik yollardan parçalanarak değişik antijenik determinantlara (penisiloat ve peniloat gibi) dönüşmektedir. Bunlar, az miktarlardadır ve değişik immün cevapları uyarabilmektedir, bunlara minör determinant denilmektedir. Anafilaksi gibi ciddi alerjik reaksiyonlardan minör determinantlar sorumludurlar.

Penisilin ilaç alerjisinde Gell ve Coombs sınıflamasında bulunan 4 türlü immünopatolojik reaksiyonlardan her biri görülebilir. Örnek olarak Tip 1 için ürtiker ve anaflaksi. Tip 2 için hemollitik anemi, sitopeniler, interstisyel nefrit. Tip 3 için serum hastalığı ve ilaç ateşi. Tip 4 için kontakt dermatit gelişimi verilebilir.

Penisilin alımından sonra gelişen ilaç alerjisi kliniğinde anaflaktik şok,ürtiker ve bronkospazm gibi ani reaksiyonlar, ilacın alımından veya enjeksiyonundan sonraki 1 saat içinde gelişir. Hızlanmış reaksiyonlar, ürtiker, anjioödem, bronkospazm ve stridordur. İlaç alımından 1-72 saat içinde ortaya çıkar. Geç reaksiyonlar, ilacın alımından 3 gün sonra ortaya çıkar, çoğunlukla mükokütanöz (döküntüler, eksfolyatif dermatit) veya hematolojik (anemi, trombositopeni, nötropeni) tipte olur.

Penisilin alerjisi teşhisi klinik olarak konulamamaktadır, bu nedenle penisilin ile herhangi bir Ig E’ye bağlı reaksiyon öyküsü veren her hastaya penisilin deri testi yapılmalıdır. Penisilin alerjisi olan hastalara MDM (minör determinant) ve BPO (majör determinant) ile prik ve intradermal test yapılması hemen hemen kesin sonuçlar vermektedir. Penisilin deri testlerinden birinin pozitif bulunması durumunda, %39-100 ihtimal ile alerjik reaksiyon gelişeceğini göstermektedir. Birçok çalışmada, alerjik reaksiyon hikayesi olan hastaların %80’inden fazlasında deri testlerinin negatif olduğu gösterilmiştir. Anafilaksi ya da yaygın ürtiker hikayesi olan 326 hastanın, sadece % 13.2’sinde deri testleri pozitif bulunmuştur.

Anjiotensin Donusturucu Enzim Inhibitoru Ilac Alerjisi

Anjiotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) İnhibitörü İlaç Alerjisi

Antihipertansif olarak kullanılan ACE inhibitörü ilaçların kullanımı sırasında gelişebilen anjiyoödem tedavinin önemli bir komplikasyonudur. Bu reaksiyon %0.1-0.7 sıklıkta görülmektedir(107). Doz bağımlı olmaksızın herhangi bir çeşit ACE inhibitörü ile gelişebilmektedir. Vakaların %22’sinde ilk anjiyoödem atağı, ACE inhibitör kullanımının ilk 4 haftasında gelişmektedir ve %77’sinde ortalama 11 ay içinde tekrarlamaktadır(108). Kadınlarda, siyah ırkta ve idiyopatik anjiyoödem anamnezi olanlarda daha sık görülmektedir.

Akut anjiyoödem gelişimi, ACE inhibitörlerinin anjiyotensin l’den anjiyotensin II oluşumunu inhibe etmesi sırasında aynı zamanda bradikinin inaktivasyonunu da önlemeleri ve bunun sonucunda aşırı bradikinin birikimine bağlanmaktadır. Bradikinin birikimi öksürük ve anjiyoödeme neden olur, vazodilatasyon yapıp ve vasküler geçirgenliği arttırarak anafilaktoid reaksiyonlan başlatır.

ACE inhibitörü kullanımına bağlı gelişen angioödem atağı sırasında plazmada bradikinin ile beraber substans P miktarının da artmış olduğu saptanmıştır.

Insulin Alerjisi

İnsülin Alerjisi

İnsülin molekülü disülfid bağlanyla biribirine bağlanan iki polipeptid zincirinden oluşur. Asidik beta zinciri 21 aminoasid ihtiva ederken, bazik beta zincirinde 30 amino asid yer almaktadır. İmmünojenite bakımından sıralandıklarında en fazla immünojenite sığır insulininde, en azı da insan insulininde görülmekte, domuz insulini ikisi arasında yer almaktadır. İnsan insülin analogları olan lispro, aspart ve glargine insulinlerin insülin duyarlılığı olan vakalarda daha iyi tolere edildikleri bildirilmektedir.

İnsulin alerjisi, lokal ve sistemik reaksiyonlar olarak ortaya çıkabilir. Lokal reaksiyonlar    insülin tedavisi gören hastaların %5-10’unda hafif, lokalize, geçici şikayetler şeklinde görülebilmektedir. Bunlar enjeksiyon yerinde şişlik, eritem, kaşınma ve ağrı gibi belirtilerden ibarettirler. Sıklıkla tedavinin ikinci haftasında başlar. Enjeksiyondan sonraki 15-20 dakika içinde görülüp 1 saat içinde kaybolabilirler veya 24 saat sonra ortaya çıkabilirler. Bazı hastalarda bifazik seyir gösterip, 5-6 saat sonra tekrar başlayabilirler. Lokal reaksiyonlar, genellikle birkaç hafta içinde kaybolurlar. Sistemik reaksiyonlar ise insüline bağlı yaygın reaksiyonlar basit ürtikerden ciddi anafilaksiye kadar değişen bir yelpazede yer alırlar. İnsüline bağlı Ig E kaynaklı anafilaksi nadir olup görülme sıklığı %0.1-2 olarak bildirilmiştir. Uzun süre ara verilen insülin tedavisine yeniden başlanılması insülin anafilaksisi için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.

İnsulin preparatlanna karşı alerjik reaksiyonlar; İnsulin molekülüne, insulinin değişmiş tersiyer yapısına, İnsulin dışı protein bulaşmalarına, protamine sülfat veya çinko gibi katkı maddelerine karşı oluşabilmektedir. İnsulin molekülüne karşı immünolojik cevabın muhtemelen üretilen insülin üzerindeki, endojen insan insülininde bulunmayan antijenik determinantlara karşı oluştuğu düşünülmektedir(105). İnsulin direncinde rol oynayan immunoglobulin ise Ig G izotipinde olup eksojen insüline bağlanarak fonksiyonel olmayan bir kompleks oluşturur.

Protamin ihtiva eden insülin preparatı olan nötral protamin Hagedorn (NPH) insülin nadir de olsa hipotansiyon, akut pulmoner vazokonstrüksiyon, lokalize ürtiker ve diğer bazı deri belirtilerinden bronkospazm, anjioödem, kardiovasküler kollaps, akciğer ödemi ve ölüme kadar değişebilen reaksiyonlara yol açabilmektedir.

Asetilsalisilik Asit ve Nsaii Alerjisi

Asetilsalisilik Asit ve Nsaii Alerjisi

Asetilsalisilik asit (ASA) ve diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), ilaç yan etkilerine yol açma bakımından penisilinden sonra 2. sırada yer almaktadır. Analjezik intoleransının toplumdaki prevalansı %0.3- 9 arasında değişmektedir. Bu tabloya rinit tanısı olanlarda %1.4, nazal polipi saptananlarda %14-23 ve kronik ürtikerlilerde ise %23- 28 oranlarında rastlanılmaktadır. Erişkin astımlılann %10’unda analjezik intoleransı vardır. Astımın ağırlığı ile birlikte intoleransın görülme sıklığı artmaktadır.

ASA ve NSAİİ’ye karşı görülen reaksiyonlar sıklıkla pseudoalerjik tiptedir. Ürtiker, anjiyo ödem (AÖ) ve bronkospazmla giden reaksiyonların bir kısmı ise Ig E’ye bağlıdır. Bir ilacın ilk kez alınmasıyla ortaya çıkan reaksiyon, muhtemelen Ig E ile ilgili değildir(99). ASA ve birçok NSAİİ, nonselektif siklooksijenaz (COX) inhibitörleridir, ancak C0X-1’e etkileri daha fazladır. ASA C0X-1 enzimini inhibe ederek lipoksijenaz ürünlerinin sentezine yol açarlar. Bu yolla özellikle lökotrien (LT) D4 başta olmak üzere güçlü bronş spazmına neden olan ajanlar ortaya çıkarlar. LTC4 ve LTE4 eozinofiller için güçlü kemotaktik etkili, ayrıca vasküler permeabiliteyi, mukus sekresyonunu arttıran ve şiddetli bronkospazma neden olan diğer maddelerdir.

ASA ile indüklenen astım, üst ve alt solunum yollarının agresif bir inflamasyonudur. Olayın başlaması için NSAİİ şart olmamakla birlikte ilaç varlığında inflamasyon ve astım atağına yatkınlık artar. Bu hastalardaki eozinofiller diğer astımlılara göre 5 kez, normal kişilere göre ise 9 kat fazla LTC4 sentetaz içerdiği gösterilmiştir. İdrar LTE4 düzeyleri de 2-10 kat artmış olarak saptanmıştır. Nazal ve bronşial doku örneklerinde yoğun eozinofilik nflamasyonla birlikte sisteinil lökotrienlerin artışı yanında bu mediatörlere artmış havayolu cevabı gözlenir. ASA provokasyonu sırasında da LTE4 düzeyleri belirgin olarak artmaktadır.

ASA ile ortaya çıkan reaksiyonların bir kısmında, özellikle histaminin de rolü olduğundan antihistaminikler göz, burun yakınmalarını, kann ağrısı ve diareyi önleyebilirler.

ASA ve diğer NSAİİ ile ilgili alerjik reaksiyonlar 4 tiptedir

Ürtiker-angioodem

Rinosinuzit ve astım

Anafilaktik reaksiyon

Hipersensitivite pnömonisi ve menenjiti

NSAİİ, ilaca bağlı ürtikeryal reaksiyonların üçte birinde etken olarak bulunmuşlardır. Ürtiker, ilacın başlanmasından kısa süre sonra ortaya çıkabileceği gibi haftalarca sonra da gelişebilir. Reaksiyonlar genellikle doza bağlı olup kronik ürtikerin aktivitesi de önemlidir. Antihistaminik olarak H1, H2 blokerleri ve lökotrien antagonistleri reaksiyonları önleyebilir. Çoğunlukla tedavi için üç grup ilaç da gereklidir. ASA ve NSAİİ’lerle ürtiker gelişen hastalar, sıklıkla atopik vakalardır. Kronik ürtiker ve AÖ olan hastalann bir kısmında ASA ve NSAİİ alınmasından sonra hastalığın alevlendiği görülmektedir.

NSAİİ, ilaca bağlı astmatik reaksiyonların, üçte ikisinden fazlasından sorumlu bulunmuşlardır. Bunların yarısında ise ASA etkendir. ASA veya NSAİİ’ a bağlı astım ve rinit gibi reaksiyonlar genellikle ilacın alınmasından sonra 20 dakika ile iki saat içinde ortaya çıkarlar. Bronkospazm, nazal konjesyon, rinore ve konjonktivalarda konjesyon, akıntı, baş ve boyunda kızarma bulgulan ortaya çıkar.

Altta yatan herhangi bir hastalığı olmayan bazı hastalarda ASA veya NSAİİ alımı ile anafilaksi tipi reaksiyon görülebilir. Bu durumun ASA veya NSAİİ’ ların hapten olarak rol aldığı Ig E aracılı immün mekanizmalarla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca bu reaksiyonlar Ig E aracılığı olmadan, anafilaktoid reaksiyon şeklinde de görülebilmektedir(IOO).

Altta yatan bir risk faktörü olmaksızın nadiren bir grup hastada bazı NSAİİ kullanımıyla birlikte öksürük, ateş, pulmoner infiltratlar ve eozinofili ortaya çıkmaktadır. Bu şekilde alerjik alveolit veya hipersensitivite pnömonisi diklofenak, ibuprofen, piroksikam, sulindak, indometazin, naproksen, oksifenil butazon, fenilbutazon ve benoksiprofen ile bildirilmiştir ancak ASA ile bildirilmemiştir. Çapraz reaksiyon gözlenmemiştir.

Artrit nedeniyle uzun süredir NSAİİ kullanan bir grup hastada aseptik menenjit görülmüştür. IVlekanizmasının spesifik NSAİİ karşı immun reaksiyonla ilgili olduğu, ASA ile ilişkili olmadığı düşünülmektedir. İn vitro olarak aktif lenfositler veya BOS’ ta spesifik Ig G’nin gösterilmiş olması Tip 3 ve 4 immün mekanizmanın olayın patogenezinde rol aldığını kanıtlayan veriler olarak bildirilmiştir.

Sulfonamid Alerjisi

Sülfonamid Alerjisi

Sülfonamid (S02NH2) grubu içerdikleri için sülfonamidler olarak adlandırılmışlardır. Sülfonamidler iki grupta sınıflandırılabilir. Birinci grubu sülfonamid antibiyotikler oluşturur. Bu grupta sulfometoksazol, sulfadiazin, sülfisoksazol, sülfasetamid sayılabilir. Diğer grubu ise sulfonilüreler, tiazid diüretikler, furosemid,           karbonik anhidraz inhibitörü, selekoksib gibi antimikrobial özelliği olmayan sülfonamidler oluşturur. Sülfonamid antibiyotikler diğer sulfonamidlerden kimyasal olarak N4 pozisyonunda bir aromatik amin (arilamin) ve N1 pozisyonunda değişen bir halka taşımakla ayrılır. Sulfonamidlerle oluşan çeşitli alerjik reaksiyonlar, N4 arilamin ve antibiyotiğin cinsini belirleyen N1 halkasına karşı gelişir. Yapılan birçok çalışma, sülfonamid antibiyotik alerjisi olan hastalarda diğer sulfonamidlerle çapraz reaksiyon gelişmediğini bildirmektedir.

Sülfonamid antibiyotiklerle, en sık kütanöz tipte ilaç reaksiyonu görülmektedir. Sağlıklı    kişilerde bu tip reaksiyonlar %2-4 oranında görülürken, HIV ile infekte hastalarda görülme sıklığı %50-60 oranlarına ulaşmaktadır. Sülfonamidler      karaciğerden metabolize edilir. Nasetillenme ile toksik olmayan metabolitlerine dönüşür; sitokrom P-450 ile oksidasyona uğrayarak önce reaktif hidoksilaminlere, daha sonra tekrar oksidasyonla nitroso türevlerine dönüşür. Bu reaktif nitrozo metabolitleri, glukuronik asidle konjuge edilerek idrarla atılır.     Glukuronik asidle konjugasyonlanma işleminin kapasitesi aşıldığında, ortamda serbest kalan reaktif metabolitler doğrudan sitotoksik etkiyle veya proteinlere hapten olarak bağlanıp immunojen kompleksler oluşturarak alerjik reaksiyonlara yol açabilir.

Radyonokontrast Madde Alerjisi

Radyonokontrast Madde Alerjisi

Radyokontrast maddeler (RKM), radyolojik görüntüleme uygulamalarında başlıca teşhis amacıyla kullanılmaktadır. RKM’ler; iyotlu kontrast maddeler, florosein, gastrointestinal kontrast maddeler, indosiyanin yeşili ve manyetik rezonans görüntülemesinde kullanılan kontrastlar gibi çeşitli maddelerden oluşmaktadır. İyotlu kontrast maddeler ise; iyonik monomerler, iyonik dimerler, iyonik olmayan monomer ve dimerler olmak üzere 4 grupta toplanmaktadır.

İyonik IVlonomerler: Yüksek osmolaritesi ve karboksi grup toksisitesi bulunmaktadır. loxythalamate, Diatrizoate bu grupta yer almaktadır.

İyonik Dimerler: Düşük osmolaritesi ve karboksi grup toksisitesi bulunmaktadır. loxyglate, loxilan bu grupta yer almaktadır.

İyonik Olmayan IVlonomerler: İyonik dimerlerle benzer osmolaritesi vardır. Karboksi grup toksisitesi yoktur, lopromide, lopamidol, lomeprol bu grupta yer almaktadır.

İyonik Olmayan Dimerler: En düşük osmolariteye sahiptir. Karboksi grup toksisitesi yoktur. lohexol, lodixanol bu grupta yer almaktadır.

İyonik kontrast maddeler ile reaksiyon görülme oranı % 6 iken iyonik olmayan kontrast maddeler ile bu oran %0.9’ a düşmektedir. Anafilaksi ise iyonik kontrast maddeler ile %0.07 oranında görülmekte ancak iyonik olmayan kontrast maddeler ile bu oran %0.035’ e inmektedir(40,90). IVIR görüntülemede kullanılan kontrast maddeler ise genel olarak iyotlu kontrast maddelerden daha az oranda reaksiyona neden olmaktadır.

RKM’lerle gelişen erken aşırı duyarlılık reaksiyonlannın bazılarında bazofil ve mast hücrelerinden histamin salınımının etkili olduğu gösterilmiştir. Histamin salınımını sağlayan mekanizmalar arasında kontrast maddenin kimyasal yapısının veya osmolaritesinin direkt olarak hücre membranını etkilemesi, kompleman sisteminin aktivasyonu veya Ig E’ye bağlı hücre aktivasyonu sayılmaktadır. Yapılan çalışmalarda, Ig E’ye bağlı aktivasyon az sayıdaki hastada gösterilebilmiştir. Geç deri belirtilerinde ise T hücre aktivasyonunun etkili olduğunu gösteren kanıtlar bulunmaktadır.

RKM uygulamalarında en sık görülen reaksiyonlar; ateş basması, bulantı, kusma gibi belirtilerden oluşan ve kendiliğinden geçen vazomotor belirtilerdir. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 1 saat içinde gelişen ‘erken reaksiyonlar’ ve daha az oranda ise 1 saatten sonra başlayan ‘geç reaksiyonlar’ olarak sınıflandırılmaktadır. Erken reaksiyonların yaklaşık %70’i ilk 5 dakika içinde gelişmektedir. Yapılan araştırmalarda ciddi reaksiyonlann %94’ünün ilk 20 dakikada, %60’ının ise ilk 5 dakikada ortaya çıktığı saptanmıştır.

RKM’lere bağlı gelişen erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonları; klinik olarak anafilaksiyi taklit eden, ancak farklı olarak Ig E’ye bağlı gelişmeyen anafilaktoid tip reaksiyonlar ve Ig E aracılığıyla geliştiği düşünülen anafilaktik reaksiyonlar şeklinde sınıflandırılmaktadır. Hastalarda en sık ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonu, kaşıntı ve hafif ürtiker olup, en ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu ise anafilaktik şok olmaktadır. Geç belirtiler, genellikle iyotlu kontrast maddelerin intravenöz yol ile uygulanımlarından 1 saat sonra başlayan, en geç 1 haftaya kadar ortaya çıkan daha nadir reaksiyonlardır. Alerjik maküler veya makülopapüler deri döküntüleri ise en sık rastlanılan geç belirtiler olup, genellikle iyonik olmayan dimer yapısındaki RKM’lere karşı gelişmekte ve çoğunluğunun T hücrelere bağlı oluştuğu görülmektedir.

RKM uygulamasına bağlı reaksiyon geçirme ihtimali en yüksek olan hastalar, daha önce aynı ajan ile aşırı duyarlılık reaksiyonu geçirmiş olanlardır. Daha önce iyonik RKM ile reaksiyon geçirmiş bir hastanın aynı veya farklı bir iyonik RKM ile reaksiyon geçirme riski %21-60 iken, bu oranın iyonik olmayan RKM kullanımı ile 10 kat azaltıldığı belirtilmektedir. RKM’lere bağlı erken tip reaksiyon gelişimini etkileyen risk faktörleri arasında ciddi alerji varlığı, astım, kalp hastalığı ve beta bloker ilaçların kullanımı sayılabilmektedir.

Lokal Anestezi Ilaclari Alerjisi

Lokal Anestezi İlaçları Alerjisi

Lokal anestezik ilaçlar sinir iletimini bloke ederek ve hücre zarının depolarizasyonunu engelleyerek uygulandıkları bölgede anesteziye neden olurlar. Lokal anestezik ilaçlar, lipofilik aromatik halkaya hidrofilik amin grubunun bağlanmasıyla oluşan benzer moleküler yapıya sahiptirler. Bu yapıya bağlanan zincire göre ester, amid, keton ya da eter olarak sınıflandınlırlar. Başlıca lokal anestezikler paraamino benzoik asit türevi olan “ester” grubu ve aminoacylamide, aminoalkilamide, quinoline içeren “amid” grubudur. Lokal anestezik ilaçlara karşı gelişen reaksiyonlar alerjik ve alerjik olmayan reaksiyonlar olarak sınıflandırılabilirler. Lokal anesteziklerle ortaya çıktığı belirtilen reaksiyonlann çoğu alerjik olmayan fenalık hissi, solukluk, mide bulantısı, baygınlık, çarpıntı terleme gibi otonom sinir sistemine ait psikolojik reaksiyonlardır. Ayrıca epinefrin içeren lokal anesteziklerin yüksek dozda verilmesine bağlı olarak taşikardi, kardiyak aritmi, ventriküler ekstra atımlar ve ventriküler fibrilasyon ortaya çıkabilir.

Lokal anestezikler, tek başlarına alerjiye neden olamayacak kadar küçük moleküllüdürler ancak hapten olarak plazma ya da doku proteinlerine bağlanarak alerjenik özellik kazanabilirler. Amid grubu lokal anesteziklerle gerçek alerjik reaksiyon görülme sıklığı %1’den daha azdır. Lokal anestezik ilaçlarla oluşan alerjik reaksiyon ya tip 1 ya da tip 4 reaksiyonlardır. Tüm alerjik reaksiyonların %80’ini oluşturan kontakt dermatit en sık karşılaşılan reaksiyondur. Mepivacaine, lidocaine, prilocaine ve ropivacaine gibi amid grubu ilaçlarla ciltte eritem, ödem, papül, vezikül, şişlik, kırmızı kaşıntılı döküntüler gibi gecikmiş tipte aşırı duyarlılık belirtileri oluşan vakalar bildirilmiştir(88). Ester grubu bir ilaca karşı alerji varsa amid grubu tercih edilmeli, amid grubundan bir ilaca karşı reaksiyon varsa yine amide grubu diğer ilaçlarla test yapılmalıdır.

Genel Anestezik Ilac Alerjisi

Genel Anestezi İlaç Alerjisi

Genel anestezide kullanılan ilaçlarla oluşan reaksiyonlar, cerrah ve anestezi uzmanının ameliyat sırasında karşılaştıkları önemli bir sorundur. En sık olarak kas gevşeticiler reaksiyon nedenidir. Daha sonra hipnotikler, perioperatif kullanılan antibiyotikler, kolloidler ve opiatlar gelmektedir.İlaçlar dışında anestezi sırasında reaksiyona neden olan en önemli madde latekstir. Latekse bağlı reaksiyonların sıklığı kas gevşetici ilaçlardan hemen sonra gelmektedir. Kullanılan ilaçlarla hem alerjik (Ig E’ye bağlı), hem de anafilaktoid (Ig E’ye bağlı olmayan histamin salınımı) reaksiyonlar görülür. Kesin olmamakla birlikte genel anestezi sırasında reaksiyon görülme sıklığı 1/10.000-1/20.000 arasında değişmektedir. Reaksiyonlarda mortalité oranı ise %5-7 kadardır.

Curarine gibi bazı kas gevşeticiler güçlü histamin salınımına neden olurlar. Atracurium, pancuronium, vecuronium daha az potenttir ancak genel anestezi sırasında görülen anafilaksilerin %70’inden sorumludur. IVIorfin, mepehden gibi narkotik analjezikler daha çok histamin salınımı ve bunun neden olduğu kaşıntı, ürtiker, makülopapüler döküntü, hipotansiyon ve bronkospazm ile karakterize klinik bulgulara sebep olurlar.

İlac Alerjisinin Tanisi

İlaç Alerjisinin Tanısı

İlaç alerjisinin tanısında anamnez, muayene, deri testleri (prick test, intradermal test, patch testi), laboratuar testleri ve provakasyon testleri kullanılır.

İlaç alerjilerinin tanısında aynntılı bir anamnez çok önemlidir. Klinik öykü çok ayrıntılı alınmalı ve tek bir formatta toplanarak çokça veriyi kapsamalıdır. ENDA (Europan Network for Drug Allergy) tarafından spesifik bir anket formu geliştirilmiştir ve bu değişik dillerde mevcuttur. Daha önceden reaksiyon yapmış olsun veya olmasın hastanın aldığı tüm ilaçlar gözden geçirilmelidir.

Klinik belirtilerin tipi, özellikleri, ilacın başlanması ile reaksiyonlann çıkması arasındaki zaman, ilacın kesilmesi ile belirtilerin kaybolup kaybolmadığı sorgulanmalıdır. İlacın alımı ile belirtilerin başlaması arasında geçen süre çok önemlidir. Ig E aracılı ilaç alerjilerinde bu süre dakikalar veya birkaç saattir. Bu sürenin kısa olması reaksiyon ile ilaç alımı arasında ilişki kurulmasını sağlar. İlacın veriliş yolu, tedavi süresi, dozu ve daha önceki uygulamalarda karşılaşılan reaksiyonlar, kişisel ve ailevi alerji hikayesi ve ilacın verilmesini gerektiren hastalık hali soruşturulmalıdır. Daha önce karşılaşılmış olan ilaç reaksiyonunun tipi belirlenmelidir.

Tanıda, en son 2 hafta içinde alınmış ilaçlar önemli iken, ilk kez 1 haftadır alınmakta olanlar ve yıllardır kullanılanlar pek sorumlu tutulamazlar. Genellikle immünolojik kaynaklı reaksiyonların ortaya çıkması için latent bir süre gereklidir. Anafilaksi dışında bu reaksiyonlar için ise süre 7-10 gün kadardır.

Alerjik reaksiyonların ilaca bağlı diğer reaksiyonlardan ayırt edilmesini sağlayan özellikler şunlardır:

Alerjik reaksiyonlar ilacı kullanan hastalann küçük bir kısmında görülür.

Belirtiler ilacın farmakolojik etkilerinden farklı olmalıdır.

Daha önceden o ilacı kullanmamış kişide, ilacın bir haftadan   daha kısa süre ile alınması nadiren reaksiyona yol açar. Bir kez duyarlılaşma olduktan sonraki karşılaşmalarda reaksiyonlar daha hızla gelişir.

Daha önceden sorunsuzca kullanılan bir ilaç, aylar ya da yıllar sonra alerjik reaksiyona yol açabilir.

Klinik reaksiyonların anafilaksi, ürtiker, serum hastalığı ve astım şeklinde görülmesi ilaç  alerjisini düşündürmelidir. Ayrıca bu reaksiyonlann sistemik hastalıkları taklit edebileceği de unutulmamalıdır.

Reaksiyonlar, ilacın ya da çapraz reaktivite gösteren bir benzerinin küçük dozları ile uyanlabilir.

Kanda veya dokularda eozinofili bulunabilir.

İlaca spesifik antikorlar veya T lenfositlerin varlığı gösterilebilir.

İlaç kesilince günler veya haftalar içinde reaksiyonlar geriler.

İlac Alerjisinin Hastaya Ait Faktorleri

İlaç Alerjisinin Hastaya Ait Faktörleri

Yaş ve cinsiyet

Yaşın ilaç alerjisi gelişiminden sorumlu olan bağımsız bir risk faktörü olup olamadığı bilinmemektedir.Genellikle daha az ilaçla karşılaştıklarından çocuklarda yetişkinlere göre alerjik reaksiyonlar daha az görülür (4). Yapılan bir çalışmada yaşlı hastalarda ilaç alerjisinin klinik bulguları ile genç hastalardaki bulguların aynı olduğu fakat ilaç alerjisi nedeniyle gelişebilecek anafilaksi,TEN,SJS gibi ciddi bulguların genç hastalara göre daha az görüldüğü rapor edilmiştir.

Nedeni tam olarak bilinmemekle beraber ilaç alerjisi kadınlarda erkeklere göre daha sık görülmektedir. Yapılan birçok çalışmada kadınlarda ilaç alerjisi görülme sıklığı erkeklere göre 2 kat fazla görülmektedir. Kadınlarda ilaç alerjisi sıklığı yüksek olmasına rağmen cinsiyetler arasında klinik bulgular, mortalité açısından bir fark bulunamamıştır.

Atopi

Atopik yapıya sahip olan, diğer bir deyişle kendisinde veya ailesinde alerjik rinit, alerjik astım veya atopik dermatit gibi hastalık öyküsü olan kişilerde ilaç alerjisi sıklığında belirgin bir artış olmamasına karşın, bu kişilerde özellikle astımı olan kişilerde ilaç alerjisi geliştiğinde daha ciddi olmaktadır. Yapılan bir çalışmada penisilin deri testinin atopik hastalık zemininde şiddetli ve ölümcül anafilaktik reaksiyonlara sebep olabileceği belirtilmiştir.

Daha öncesinde ilaç alerjisi öyküsü varlığı

Öyküsünde daha öncesinde bir veya daha fazla ilaca karşı alerjik reaksiyon tarifleyen kişiler ilaç alerjisi açısından artmış bir risk taşırlar. Yapılan prospektif bir çalışmada öyküsünde antibiyotik hipersensitivitesi olan kişilerin diğer ilaçlara karşı alerjik reaksiyon geliştirme riskinin 10 kat artmış olduğu rapor edilmiştir. Kişinin ailesinde ilaç alerjisi öyküsü bulunması ise kendisinde ilaç alerjisi oluşma riskini 15 kat arttırdığı rapor edilmiştir.

Hastada mevcut olan hastalıklar

Hastada mevcut olan bazı hastalıklar alerjik reaksiyon riskini çoğaltabilir. Örneğin aminopenisilin kullanımı sonrası makülopapüler döküntüler, atipik veya anormal lenfositlerin var olduğu Ebstein Barr Virüs (EBV) enfeksiyonlannda ve lösemilerde karşımıza daha sıklıkla çıkabilir.

İmmün yetersizlik, bazı ilaç reaksiyonlarına yol açan önemli faktörlerden biridir. Örneğin AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) hastalarında özellikle sülfonamid ve diğer ilaçlara karşı artmış kutanöz ilaç alerjisi reaksiyonları görülmektedir. Generalize herpes virüs enfeksiyonlarında da aynı şekilde ilaç alerjisi görülme sıklığı artmış olarak saptanmıştır.

Genetik faktörler

Vücutta genetik olarak bir enzim eksikliği nedeniyle ilacın metabolizmasında meydana gelebilecek yavaşlama, kişide duyarlaşma prevalansını etkilemektedir. Genellikle genetik olarak “yavaş asetilizasyon” yapısına sahip kişilerde Hidralazine ve Procainamide verildiğinde Lupus Eritematosus meydana gelebilir.

İnsanlarda doku uygunluk antijenleri olarak bilinen HLA (Human Leukocyte Antigens) genlerinde var olan genetik polimorfizm ilaç alerjisi gelişimi, şiddeti ile yakın birliktelik gösterebilmektedir (30). HLA molekülü T hücre reseptörü (TCR) aracılığı ile T lenfositlere antijen sunumunda görev alır. HLA sınıf 1 molekülleri (HLA A,HLA B, HLA C) CD-8+ Sitotoksik T lenfositlerine intrasellüler antijen sunumunda görev alırken, HLA sınıf 2 molekülleri ise (HLA DP, HLA DQ, HLA DR) CD-4+ Yardımcı T lenfositlere ekstrasellüler antijen sunumunda görev alırlar.

Bazı HLA tipleri ile kesin ve güçlü ilişkisi belirlenmiş ilaç hipersensitiviteleri bilinmektedir. Han Çinlilerinde karbamezapin kullanımı sonrası gelişen SJS ve TEN ile HLA-B*1502 alleli birlikteliği saptanmıştır (32). Avrupa ‘ da HLA-A*3101 alleli taşıyıcılığı ile makülopapüler egzantem, SJS,TEN gelişimi arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır (33). HLA-B*5801 alleli taşıyan kişilerde allopurinol kullanımı sonrası SJS ve TEN gelişimi arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır. Yapılan başka çalışmalarda Kafkas ırkında revers transkriptaz inhibitörü olan abacavir kullanımı sonrası şiddetli hipersensitivite gelişimi ile HLA-B*5701 alleli birlikteliği arasında kuvvetli bir ilişki saptanmıştır.

İlac Alerjisi Risk Faktorleri

İlaç Alerjisi Risk Faktörleri

İlaç alerjik reaksiyonlarının gelişmesinde göz ardı edilmemesi gereken ilaçlara ve hastaya ait birçok risk faktörleri mevcuttur.

İlaca Ait Risk Faktörleri

İlacın yapısı

Bir ilacın alerjik reaksiyonlara yol açabilecek başlıca üç antijenik determinantı vardır. Bunlar ilacın molekülü (küçük veya büyük molekül ağırlıklı), ilacın metabolitleri, ilaçta meydana gelen kontaminasyondur.

Bir ilaç saf halde, dolayısıyla molekül yapısı değişikliğe uğramamış ise alerjik reaksiyonlar meydana getirme ihtimali oldukça zayıftır.

Genellikle ilaçlar küçük moleküllü olup, molekül ağırlığı 1000 dalton’ dan azdır. Bunların alerjik olabilmeleri için değişikliğe uğraması veya öz moleküllerinin veya metabolitlerinin vücutta taşıyıcı bir proteine (makromoleküler taşıyıcı) bağlanması (hapten özellik göstermesi) gerekir. Örneğin Beta-laktam halkası içeren antibiyotiklerin taşıyıcı proteinlere bağlanma kapasitesi çok fazladır. Ayrıca bu ilaçlardan açığa çıkan reaktif metabolitler de taşıyıcı proteinlere bağlanarak immünojenik özellik kazanırlar.

Heterolog antiserumlar, Streptokinase, L-Asparaginase, İnsülin gibi büyük moleküllü ilaçların tam bir antijen özelliği vardır. Saf olarak elde edildikleri halde büyük moleküllü olmalarından dolayı taşıyıcı bir proteine bağlanmadan bir immün cevaba ve aşırı duyarlık reaksiyonuna neden olurlar.

İlacın metabolitleri ile ilgili olarak düşük glutatyon seviyesi olan ve yavaş asetilleyiciler olarak bilinen kişilerde sülfonamid grubu ilaçlara karşı ilaç hipersensitivitesinin artmış olduğu belirtilmiştir. Fakat daha sonraki yapılan çalışmalar ile bu bilgi tam olarak doğrulanamamıştır.

İlaç herhangi bir madde ile kontamine olmuş ise bulaşmış madde ile vücut taşıyıcı proteinleri arasındaki reaksiyonundan dolayı antijenik özellik kazanabilirler.

İlacın veriliş yolu

İlacın alınma yolu duyarlılığın oluşmasında veya oluşacak olan alerjik reaksiyonun şiddetinde etkilidir.

Cilde topikal olarak uygulanan antibiyotikler sıklıkla aşırı duyarlılığa yol açarak, aynı antibiyotiğin tekrar parenteral olarak alınmasında anafilaktik şoka kadar varabilen reaksiyonlara sebep olabilmektedir (18). Parenteral uygulama en immünojenik yoldur. Ağız yolu ile kullanım hem duyarlılaşma daha az olduğundan hem de daha hafif reaksiyonlara neden olduğundan en güvenilir olanıdır.

İlaca maruz kalma şekli

İlaçlarla karşılaşma sıklığının alerji gelişmesinde önemli olduğu bilinmektedir. Bir kişi ne kadar sık ilaç ile karşılaşırsa, o kadar alerjik reaksiyon geliştirme riski taşır.

Tek doz kullanıma göre uzun süreli, yüksek doz ilaç kullanımları daha fazla alerjik reaksiyona neden olur. Uzun sureli kullanımlarda ilacın aralıklı ve tekrarlayan dozlarda verilmesi devamlı kullanımına göre daha fazla reaksiyona neden olur.

İlacın dozu

İlacın alınan dozu ile ilaç alerjisi gelişmesinin bir önemi yoktur. Çok küçük dozlarda bile ağır anafilaksi tabloları gelişebilir. Ancak Hidralazin tedavisi sırasında ilacın dozu ve tedavi süresi, Lupus Eritematosus’a yol açması bakımından önem kazanabilir. Yine yüksek doz penisilin kullanımı hemolitik anemiye neden olabilir.