Gas6 Proteini ve Yapisi

Gas6 Proteini ve Yapısı

Gas6 “Growth arrest-specific gene 6” 1988’de büyümesi engellenmiş hücrelerde keşfedilmiş bir gendir (1). Bu genin kodladığı Gas6 proteini 75-kDa molekül ağırlığında, K vitaminine bağımlı protein ailesine en son katılan ve 678 aminoasitten oluşan bir proteindir. %44 aminoasit ortaklığı ile antikoagülan protein S’e yapısal olarak benzer (2). Her iki protein de amino ucuna bağlı yaklaşık 60 amino asitten oluşan Gla bölgesine sahiptir. Bu bölge K vitaminine bağımlı y-karboksilasyon ile aktive olan glutamik asit rezidüleri içerir. Apoptotik hücrelerin fagositozunda in vivo olarak önemli role sahip Gas6 ve protein S’in fonksiyonlarında Gla bölgelerinin fosfatidilserini bağlaması önemlidir. Gla bölgesini 4 adet EGF ve onları da seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ile ilişkili olan 2 laminin G bölgesi izler. (Şekil 5) SHBG bölgeleri TAM reseptörlerinin bağlanması ve aktivasyonu için gereklidir

Gas6 ve protein S’in yapısal organizasyonu. Her 2 protein de tekrarlayan y-karboksiglutamik asit rezidüleri(Gla) içeren N-terminali, 4 EGF-benzeri yapı ve 2 globuler LG bölgesi(SHBG) içeren C-terminalinden oluşur.

İnsanlarda Gas6 proteini dolaşımda düşük düzeylerde bulunur (0,16-0,28 nM) (7). Akut faz reaktanı benzeri işlevi vardır ve sepsis, pankreatit gibi durumlarda düzeyi artar. Gas6, reseptörlerine bağlanarak hücre içinde bir çok sinyal mekanizmalarını uyarır. [PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinaz), RAS, mitojen tarafından aktiflenen protein kinaz (MAPK), SRC, PLC, ERK] . Proliferasyonu artırır ve hücre ömrünü uzatır.

Yapılan çalışmalar uç kısımları koparılmış Gas6 ve sadece C-terminal globüler tekrarlarına sahip olarak geliştirilen Gas6’nın da reseptörlerin aktivasyonunda yeterli olabildiğini göstermiştir. Bu nedenle Gas6’nın N-terminal bölgesinin y-karboksilasyonda, C-terminal bölgesinin ise biyolojik aktivitesinde önemli olduğu kabul edilir (5). C-terminalindeki kalsiyum bağlayıcı kısım ve hidrofobik kısım Gas6’nın reseptörü ile ilişkisinde rol oynar. Hidrofobik kısım üzerinde meydana getirilen çeşitli mutasyonlar sonucunda reseptöre bağlanma azalır. Bu yüzden Gas6’nın reseptör bağlayıcı kısmının LG₂ bölgesindeki hidrofobik alan olduğu kabul edilir.

Fisher ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada LG₁ bölgesindeki hidrofobik kısmın da ikinci reseptör bağlayıcı bölge olarak çalıştığı gösterilmiştir. Ayrıca Gas6’daki farklı bir peptid sekansının kalsiyum bağlayıcı kısım dışında LG₁ bölgesi üzerinde nötralizan monoklonal antikor olarak yer aldığı gösterilmiştir.

Protein S ve Gas6’nın benzer bölgeleri Gla ve EGF bölgeleridir. Protein S düz kas hücreleri için güçlü mitojen özellikte olması ve aralarındaki benzerlik nedeniyle Gas6’nın da hücre proliferasyonunda etkili olduğu düşünülmektedir.

Gas6 ve protein S’in her ikisi de TAM reseptör ailesini oluşturan Tyro3, Axl ve Mer reseptörlerinin ligandıdır ve agonisti olarak görev yaparlar. Gas6, TAM reseptörlerine karboksi ucundeki globüler bölge ile bağlanarak otofosforilasyon ile aktivasyonlarını sağlar. Gas6 nin bu üç reseptöre bağlanma afinitesi sırasıyla Axl > Tyro3 > Mer şeklindedir

Gas6 trombositlerin alfa granüllerinde bulunur (41). Trombositlerin aktivasyonu ile hücre yüzeyine çıkar. Gas6 plazma, makrofaj, bazofil, nötrofil veya perifik kanda dolaşan lenfositlerde genellikle bulunmaz. Patolojik durumlarda enflamasyon alanında, vasküler hasarda ve aterosklerotik plaklarda vasküler düz kas hücrelerinde Gas6 “up” regülasyona uğrar. Organizmadaki yaygın dağılımına bağlı olarak endotel hücrelerinde, vasküler düz kas hücrelerinde, mezengial hücrelerde, osteoklastlarda, kondrositlerde, Schwann hücrelerinde, epitelyal hücreler ve fibroblastlarda hücre yaşamının devamında ve proliferasyonunda rol oynar (2). Gas6, vasküler düz kas hücreleri için kemotaktik özelliktedir (5). Trombosit sayısının artışında önemlidir (41). Gas6 düzeyi düşük olan trombositler, düşük konsantrasyondaki agonistlerine cevap veremezler. Bunun sonucu olarak Gas6-negatif transgenik farelerde hem venöz hem de arteryal tromboza eğilim azalır. Aynı şekilde Gas6 reseptörlerinde herhangi birinin yokluğunda da trombosit agregatlarının stabilizasyonu bozulduğu için tromboza karşı doğal bir koruma sağlanır. Gas6 proteini ve TAM reseptörlerinin sentezi engellenen farelerde kanama süresi doğal tip farelere göre daha uzun bulunmuştur (41). Fakat insanlarda bu durum biraz daha farklıdır. Sensitif bir ELISA metodu kullanılarak insan plazmasında ölçülen Gas6 subnanomolar düzeylerdedir (0,16-0,28 nM) ve insan trombositlerinde Gas6 henüz ölçülememiştir. Bu yüzden insanlarda Gas6’nın trombotik süreçteki rolü aydınlatılamamıştır. Bir grubun yaptığı revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) analizinde insan trombositlerinde Mer sentezi gösterilmiştir (41). Eğer insanlarda da Gas6 ve tromboz arasında anlamlı bir ilişki varsa, Gas6’nın trombosit dışındaki diğer kaynaklardan olaya dahil olduğu düşünülmektedir.

Gas6 erken embriyonel dönemle hücre siklusun başlamasında rol oynar (3). Gas6 düşüklüğü fertilizasyon başarısını olumsuz etkiler Gas6 sinyalizasyonu sitoplazmik matürasyon için önemlidir, nükleer matürasyonla ilgisi yoktur. Germinal vezikül ve M2 oositlerde Gas6 transkripsiyonu fazladır. 2 ve 4 hücreli embriyo döneminde azalır; 8 hücreli blastosit embriyo evresinde tekrar artar.

Gas6’nın büyüme ve hücre canlılığının sürdürülmesinde rolü vardır. Hücrelerin farklılaşmasını, fagositoz görevini sürdürmesini sağlar ve apoptozu engeller. Fosfatidilserine bağlanarak apoptotik hücrelerin fagositozunu kolaylaştırır (1). Axl reseptörü ile etkileşim sonucunda hücre migrasyonunu uyarması ve hücrelerarası adezyonda oynadığı rol nedeniyle büyüme faktörü benzeri görevleri olduğu anlaşılır. Gas6, vasküler düz kas hücrelerinde scavenger (çöpçü) reseptör sentezinin artırarak aterosklerozda rastlanan köpük hücre oluşumuna katkıda bulunur.

K Vitaminine Bagimli Proteinler

K Vitaminine Bağımlı Proteinler

K vitamini, K vitaminine bağlı proteinlerin posttranslasyonel modifikasyonununda bazı glutamik asit rezidülerinin y- karboksiglutamik aside (Gla) dönüşümünü sağlayan enzimatik reaksiyonun kofaktörüdür (33). K vitamini bağımlı proteinlerin karboksilasyonu hemostazın sağlanmasın, kemik metabolizması, büyümenin devamı ve sinyal iletimi için gereklidir. Karboksilasyona uğrayan proteinlerde kalsiyum bağlanması meydana gelir ve proteinin üç boyutlu yapısı değişir. İki fosfolipit katmanından oluşan Gla bölgesine hidrofobik kalıntılar eklemesiyle proteinler biyolojik olarak aktive olurlar. Aktivasyon sırasında fosfatidil serin, membranın dış yüzeyine çıktığı için koagülasyon proteinlerinin bağlanmasını kolaylaştırır. Hemoztazda görevli olan Gla-proteinler protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X, protein C, protein S ve Z’dir.

K vitamini bağımlı Gla-proteinlerinden diğerleri kemik metabolizmasında [bone gla protein (BGP) ve matriks gla protein (MGP)], büyümede [growth arrest specific protein-6 (gas6)] ve sinyal iletiminde [proline-rich gla protein (PRGP-1 ve PRGP-2)] yer alır. Ayrıca fonksiyonu tam olarak bilinmeyen protein Z de Gla-proteinlerindendir.

Protrombin

Koagülasyonda görevli trombinin öncülü olan protrombin diğer K vitamini bağımlı proteinler gibi karaciğerde sentezlenir. 72 kD ağırlığındadır. Plazma yarı ömrü yaklaşık 60 saattir. Referans aralığı %70-120’dir. Protrombin geni 11. kromozomda 11p11-q12 lokusunda bulunur.

Protrombin fonksiyonel ve yapısal olarak 2 bölgeye ayrılabilir: Gla taşıyan pro kısmı ve trombine dönüşen kısım. Pro kısmı 274 amino asitten meydana gelmiştir ve molekül ağırlığı 35000’ dir. 77 ve 101 numaralı asparajine bağlı olarak 2 oligosakkarit zinciri taşır. Pro kısmında yapısal olarak birbirine benzeyen fakat fonksiyonel olarak farklı olan 2 bölge vardır; protrombin fragman 1 ve 2. Bu iki bölge birbirine çok benzer şekilde üç disülfit bağı taşır. Her biri ilmiğe benzediği için, bu bölgeye ilmik (kringle) adı verilir.

Protrombin 20210 GA gen mutasyonu protrombin düzeyinde artışa neden olur (35). Konjenital faktör II eksikliği, K- vitamini antagonist tedavi, karaciğer hastalığı, masif kan transfüzyonu, disemine intravasküler koagülasyon (DİK) gibi durumlarda protrombin düzeyinde azalma gözlenir.

Faktör VII

Faktör VII (FVII) N-terminal bölgesinde 2 adet epidermal büyüme faktörü benzeri bölge (epidermal growth factor-like: EGF1 ve EGF2) ve y-karboksi glutamik asit (hafif zincir); C- terminalinde ise proteaz bölgesi (ağır zincir) içerir. Faktör VII, birbirine bir disülfit köprüsüyle kovalent bağlı, bir ağır zincir ve bir hafif zincirden oluşmuştur (36). Molekülün ağır zinciri aktif bölgeyi içerir. FVII aktive olarak FVIIa molekülüne dönüşür. Bu proteinin koagülasyon aktivitesi, doku faktörü ve kalsiyum varlığında görülür. Koagülasyon sırasında FVII, faktör X (FX) ve faktör IX (FIX)’u aktive eder. FIX ve FX, FVII ile yapısal olarak benzerlik gösterir.

Protein C

Protein C 62000 molekül ağırlığında bir serin proteazdır (37,38). Disülfit bağıyla kovalent olarak bağlı bir ağır zincir ve bir hafif zincirden oluşmuştur. Hafif zinciri 11 Gla içerir. Protein C, ağır zincirindeki tek bir peptid bağının (Arg -169-IIe-170) kopmasıyla, aktif formu olan, aktive protein C’ye (APC) dönüşür. Bu bölünme, trombin-trombomodulin kompleksi tarafından katalizlenir (37). APC’nin N-terminal bölgesinde Gla ve EGF bulunur. APC, koagülasyon kaskatında prokoagülan faktör V ve FVIII’in proteolitik inaktivasyonunda görev alarak antikoagülan özellik gösterir. Ca , Protein S ve fosfolipitler bu olayı destekler (37). Diğer yandan, APC’nin trombini “down” regüle ederek TAFI (trombinle aktiflenen fibrinolitik inhibitör) aktivasyonunu baskılar, böylece dolaylı yoldan fibrinolizisi sağlar. Fibrinolizis, APC’nin PAI-1 (plazminojen aktivatör inibitörü-1)’i inhibe etmesiyle de uyarılır. APC’nin, pıhtılaşmayı önleyici etkileri yanında, enflamasyon önleyici ve hücre koruyucu etkileri gibi farklı biyolojik etkilere de sahip olduğu gösterilmiştir.

Protein S

K vitamini bağımlı proteinlerden biri olan protein S tek zincirli bir plazma glikoproteinidir (39). İnsan plazmasında yaklaşık 1 ^g/ml konsantrasyonunda bulunur (40). İnsan ve sığır plazmasından saflaştırılan protein S’in aminoasit yapısı incelenmiştir. K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin aksine protein S’in serin proteaz fonksiyonu yoktur; aktive protein C’nin kofaktörü olarak fonksiyon görür (39). Bu kompleks trombin aktivasyonunda görevli faktör Va ve VlIa’yı inaktive eder. Bu yüzden protein S, pıhtılaşma kaskatının inhibisyonunda görevlidir. Protein S karaciğer, endotel hücreleri, testiküler hücreler, megakaryosit ve osteoblastlarda sentezlenir. Bu protein, ayrıca trombositlerde de mevcuttur. Protein S dolaşımda bir bölümü plazmada serbest olarak; diğer kısmı ise kompleman sisteminden C4 bağlayıcı proteine (C4BP) SHBG bölgesi ile bağlı olarak 2 şekilde bulunur. Protein S’in kompleman sistemindeki rolü tam olarak bilinmemesine rağmen 2 proteaz sistemi (kompleman ve koagülasyon) ile de ilişkilidir. Kalıtımsal protein C ve protein S eksikliği olan hastalarda venöz tromboza eğilim artar

%44 aminoasit ortaklığı ile antikoagülan protein S ve Gas6 yapısal olarak benzer. Her iki protein de amino ucuna bağlı yaklaşık 60 amino asitten oluşan Gla bölgesine sahiptir. Her 2 protein de Tyro3, Axl ve Mer (TAM) reseptörlerinin ligandlarıdır

K Vitamini Profilaksisi

K vitamini eksikliğine bağlı kanamalardan korumak için doğumda profilaktik K vitamini uygulanması önerilmektedir. Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) de doğumda 1 mg K vitamini i.m olarak önermektedir. K vitaminin i.m uygulanmasının lokal travma, damar, sinir zedelenmesi, apse, osteomiyelit ve kanama gibi komplikasyonlara ender olarak da yol açması oral tedavi uygulanmasını gündeme getirmiştir. Oral tedavi için ise AAP doğumda 2 mg uygulayıp, ikinci dozu ikinci, üçüncü dozu ise dördüncü haftada önermektedir.

Pek çok çalışmada tek doz K vitaminin i.m kullanımının kas dokusunun yavaş salınan K vitamini deposu olması nedeniyle klasik ve geç tipi önlemede yeterli olduğu, tek doz oral tedavinin ise klasik tipe etkili olduğu düşünülmektedir . Lopez ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada oral yolla uygulanan K vitamini proflaksisinin i.m. uygulanan K vitaminine üstünlüğü gösterilememiştir.

Alternatif bir kullanım şekli ise 25 g/gün olmak üzere verilen profilaksidir, ancak etkinliği tartışmalıdır. Danimarka ve Hollanda’da bilier atrezili vakaların retrospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada, farklı K vitamini profilaksisi uygulanmış hastalar karşılaştırılmıştır. Danimarka’da 2000 yılına kadar her bebeğe doğumda 2 mg oral K vitamini tek doz uygulanmakta, ancak yalnızca anne sütü ile beslenenlere haftalık 1 mg oral K vitamini anne sütü beslenmenin % 50’sinden fazla olduğu sürece önerilmekte, komplike doğumlarda K vitamini 2 mg i.m uygulanmakta iken, 2000 yılından sonra tüm bebeklere doğumda 2 mg oral K vitamini uygulamasına geçilmiştir. Hollanda’da ise 1990’dan beri doğumda 1 mg oral profilaksi ve anne sütü ile beslenenlere 25 ^cg/gün K vitamini 12 hafta boyunca önerilmiştir. K vitamini eksikliğine bağlı kanamaların en sık bu grupta olduğu görülmüş, i.m K vitamini ve haftalık oral K vitamini alanlarda daha az sıklıkta, formula ile beslenenlerde ise en az kanama riski görülmüştür.

K Vitamini Eksikligi

K Vitamini Eksikliği

K vitamininin besin olarak kullanılan bitki ve hayvan dokularında çok yaygın bulunması ve bu vitaminin bağırsak mikroflorası tarafından sentezlenmesi nedeniyle erişkinlerde eksikliği fazla görülen bir durum değildir. Pankreas işlev bozukluğu, safra hastalığı, bağırsak mukozasının atrofisi veya herhangi bir nedenden dolayı oluşan steatore nedeniyle yağ malabsorbsiyonuna bağlı K vitamini eksikliği görülebilir. Buna ek olarak, kalın bağırsağın antibiyotiklerle steril hale getirilmesi, besinle alımı kısıtlı olması halinde K vitamini eksikliği olabilir. Öte yandan yenidoğan bebekler plasentanın vitamini fetusa etkin şekilde aktaramaması ve bağırsağın doğumdan hemen sonra steril olması nedeniyle bu eksikliğe çok yatkındır.

Yenidoğanın hemorajik hastalığı ilk defa 1894 yılında Townsend tarafından tanımlanmıştır . Yenidoğan ve sütçocukluğu döneminde pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X’u karaciğerde gama karboksilasyonla aktive eden K vitamininin eksikliğinde yenidoğanın hemorajik hastalığı oluşur (28). K vitamini eksikliğine bağlı kanamalar üç tipte görülür:

Erken tip: İlk 24 saat içinde ortaya çıkar. Difenilhidantoin veya fenobarbital kullanan epileptik anne çocuklarında ve daha sık olarak izoniazid veya rifampisin ile tedavi edilen tüberkülozlu anne çocuklarında görülür. Bu tipte intrakranyal kanama sıktır.

 Klasik tip: K vitaminin plasental geçişi azdır. Tüm yenidoğanlarda doğumdan sonra 48-72. saatlerde faktör II, VII, IX ve X’da hafif bir azalma vardır ve 7.-10. günlerde normal düzeye erişir. Bunun nedeni bağırsak florasının gelişmemiş olmasıdır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde menakinon üretmeyen laktobacillus bifidus florası hâkimdir. Ayrıca anne sütündeki K vitamini düzeyi 1 ^g/L iken, formül mamalarda daha fazla olabilmektedir. Bu nedenle klasik hemorajik hastalık riski anne sütü ile beslenenlerde ve ağızdan beslenmesi iyi olmayan bebeklerde artar.

Geç tip: İlk haftadan sonra ve genellikle 2.-12. haftalarda görülür, bazen 6 aya kadar uzayabilir. Genellikle intrakraniyal kanama şeklindedir. Anne sütünün yetersiz K vitamini içermesi, yetersiz K vitamini profilaksisi, K vitamini malabsorpsiyonuna neden olan kolestatik karaciğer hastalıkları (kistik fibroz, koledok kisti, alfa-1 antitripsin eksikliği) ve antibiyotik kullanımı nedeniyle gelişmektedir. 4-10/10000 sıklıkta ve Güney Doğu Asya’da daha sık görülmektedir

K vitamini eksikliğine bağlı intrakraniyal kanama çoğunlukla hiçbir uyarıcı belirti olmadan, aniden gelişebilmektedir. Hastalar sıklıkla solukluk, konvülziyon, bilinç bulanıklığı, kusma veya emmede azalma, ishal, ön fontanelde bombelik ve pulsasyon gibi semptomlarla başvurmaktadır. K vitamini eksikliği olgularında PT, aPTT’de uzama ve normal trombosit sayısı saptanır. Yenidoğanın hemorajik hastalığı için özgün bir test olmamasına rağmen, K vitamininin intramusküler (i.m) veya intravenöz (i.v) verildikten 24 saat sonra PT ve aPTT’nin normale dönmesi bu tanıyı doğrular.

K Vitamini Emilimi ve Etkileri

K vitamini Emilimi ve Etkileri 

Diyet, K vitamininin ana kaynağıdır. K vitamininin %80-85’i terminal ileumdan emilir. Doğal olarak bulunan K vitamini türevleri, tıpkı diğer lipidler gibi sadece safra tuzlarının varlığında emilir ve şilomikronlar içinde lenfatikler yolu ile kan dolaşımına dağıtılır. Suda çözünen menadion safra tuzlarının yokluğunda dahi emilir, doğrudan hepatik portal vene geçer. Yağ absorbsiyonunu bozan durumlar ile yağdan fakir beslenenlerde K vitamini absorbsiyonu azalır. Fakat bu şartlarda sentetik K vitamininin absorbsiyonu bozulmaz. K vitamini başlangıçta karaciğerde birikse de karaciğer derişimi hızla düşer ve sınırlı bir depolanmaya sahiptir.

K vitamininin etkileri

K vitamini insanlarda bulunan bazı proteinlerdeki glutamik asit rezidülerinin post- transkripsiyonel modifikasyonla y-karboksiglutamik asite (Gla) dönüşmesi için önemli bir kofaktördür. Bu reaksiyon, normal trombotik yolu başlatmak için hayati rol oynar (1,zeynep 1. Lit). K vitamini bağımlı proteinlerin birçoğu koagülasyon kaskatında yer almakta veya bu kaskatı düzenlemektedir. Bir kısmı ise çeşitli sistemlerde görevlidir. Kemik ve diğer dokulardaki kalsiyum homeostazında K vitamini bağımlı proteinler rol oynar (6). K vitamini bağımlı proteinlerin kalsiyum kanalları yoluyla yüzey fosfolipitlerine bağlanmasını sağlar ve pıhtılaşma faktörlerinin aktif formlarının sentezi gerçekleşir. Bu reaksiyon mikrozomal enzimler aracılığıyla K vitamini epoksit döngüsü ile gerçekleşir. 

Adenozin trifosfat (ATP) ve biotine gereksinim duyan diğer karboksilasyon reaksiyonlarının tersine K vitaminine bağımlı karboksilaz, karbondioksit ve oksijene olduğu kadar, K vitamininin indirgenmiş formu olan hidrokinona (KH₂) da ihtiyaç duyar (24). Hidrokinon oksitlenerek K vitamini epoksidini meydana getirir. Bu oksidasyon, glutamatın karboksilasyonu için gerekli olan enerjiyi sağlar. 

K vitamini bu döngüde y-karboksilaz için bir kofaktör işlevi görerek, glutamik asidin yan zincirine bir molekül CO₂ eklenmesini sağlar (24). K vitamini doğal olarak okside formda bulunur, ancak bu reaksiyonda K vitamininin indirgenmiş formu gerekmektedir. Vitamin K epoksit redüktaz (VKOR) enzimiyle katalizlenen bir reaksiyonla, K vitamininin indirgenmiş formu oluşur. Karboksilasyonun bu basamağında K vitamini oksitlenir ve döngü bu şekilde devam eder. Varfarin ve kumarin, VKOR ile etkileşime girerek karboksilasyonu baskılar. 

K vitamini bağımlı proteinler kan pıhtılaşmasına sınırlı değildir. Hücre siklus regülasyonu ve hücre-hücre adezyonu (tirozin kinaz) için de önemlidir. Kanser gelişiminde tirozin kinaz aktivasyonu önemlidir (10,25). K vitamini yokluğunda, K vitamini yokluğu proteini (protein induced by vitamin K absence: PIVKA) meydana gelir. PIVKA üreten pankreasın hepatoid karsinoması da tanımlanmıştır. PIVKA-II protrombinin karboksile olmamış formudur ve K vitamini eksikliğinin tanısında kullanılabilmektedir.

Koagülasyon proteinleri dışında birçok K vitamini bağımlı protein kemik, kıkırdak, böbrek, akciğer ve diğer dokularda da bulunur. Bunlar arasında kemik proteini olan osteokalsin ve matriks Gla proteini iyi bilinmektedir (26). Osteokalsin, osteoblastlar tarafından sentezlenen en önemli non-kollajenöz kemik proteinidir ve kemik gelişiminde önemli rol oynar. K vitamini eksikliğinde artmış fraktür riski vardır (26,27). K vitaminine bağımlı koagulasyon faktörleri karaciğerde sentezlenir ve dolaşıma salınır.

K Vitamininin Yapisi ve Onemi

K Vitamininin Yapısı ve Biyolojik Önemi

K vitamini, pıhtılaşma proteinlerinin aktif formlarının sentezinde etkili, normal koagülasyonun sağlanmasında hayati öneme sahip yağda eriyen esansiyel bir vitamindir.

Danimarkalı bilim adamları Henrik Dam ve Edward Adelbert Doisy 1929 yılında, suni diyetle beslenen civcivlerin bağırsaklarında, deri altı yağ dokusunda ve beyinlerinde kanamalar oluştuğunu saptamışlar. Çalışmalarının sonucunda 1943 yılında K vitamininin doğal şeklini izole ederek Nobel ödülünü almışlardır. K vitamini, ismini anti-hemorajik faktör olan ve kanı pıhtılaştıran anlamına gelen ‘Koagülan’ kelimesinin baş harfinden almıştır.

Naftokinon halkası içeren K vitaminlerinin doğal ve sentetik birçok türü vardır. Yağda eriyen bu vitaminler temel olarak 2-metil-1,4 naftokinon yapısına sahip olup farklı alifatik yan zincirlere sahiplerdir.

K₁ ve K₂ şeklinde gösterilen iki doğal K vitamini bulunmakla birlikte K₃ adında bir de sentetik türevi mevcuttur. K₃ vitamini, diğer adıyla menadion, uzun yan zincir içermez. K vitamininin temel yapısı aynı zamanda K3 vitamininin de yapısıdır.

K1 vitamini (fitonadion, fillokinon), 2-metil-3-fitil-1,4-naftakinon kimyasal yapısına sahiptir ve bitkilerden alınır. Kapalı formülü C31H46O2’dir. Molekül ağırlığı 450.68 g/moldür (14,15). Bu vitamin yeşil bitkilerin yapraklarında sentezlenir. K₁ vitamini ıspanak gibi yeşil yapraklı sebzeler, brokoli, brüksel lahanası, kuşkonmaz, lahana, karnabahar, yeşil bezelye, fasulye, yeşil çay, zeytin, zeytinyağı, soya tohumu, et (sığır karaciğeri), yumurta, tahıllar ve mandıra ürünlerinde bulunur (10). Bitkilerde fotosentez ve fosforilasyonda rol oynar. K vitamininin doğal formu ve esas kaynağı yeşil yapraklı sebzelerden diyet yolu ile alınan şeklidir. Karaciğerde metabolize olur, safra ve idrarda atılır. K1 vitamini, K2 vitamininden daha hızlı ve uzun etkiye sahiptir

Farklı K₂ vitaminleri, farklı uzunluktaki yan zincirler içerir (Şekil 2). Menakinon (MK) adı verilen K₂ vitaminleri 6, 7 ve 9 izopren birimi taşır yani formüldeki n sayısı 6, 7 ve 9 olabilir. In vitro en etkin şekli MK-4 olarak bildirilmiştir. Fermentasyon yapan mikroorganizmalar ve insanda terminal ileum ve kolonda yerleşmiş olan bağırsak bakterileri (özellikle gram pozitif bakteriler) tarafından sentezlenir (10). Hayvansal yiyeceklerde bulunur. İnsan gereksiniminin daha küçük bir kısmını karşılar. K₁ ve K₂ vitaminleri diyetten emilir. Dihidrovitamin K olarak isimlendirilen aktif formuna dönüşür (10,17). K vitaminleri ışığa duyarlı, ısıya dayanıklıdır. Pişirme vitamini uzaklaştırmaz. Donmuş yiyeceklerde K vitamini tahrip olabilir.

K3 vitamini, sentetik olarak üretilen ve suda çözünen en basit yapılı K vitamini türüdür (Şekil 3) (10). Bundan türeyen menadion sodyum bisülfit ile menadiol sodyum disülfat, menadionun ve yukarıda sayılan doğal vitaminlerin aksine, suda çözünen K vitaminleridir. Bu sentetik K vitaminlerinin etkinliği yağda çözünen doğal K vitaminlerininkine göre daha düşüktür ve etkileri daha geç başlar. Alerjik reaksiyonlar ve bazı toksik etkilere neden olabilir (10). Yapılan çalışmalarda K3 vitamininin, değişik kanser hücre serilerinde redoks döngüsüne girerek reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşmasına neden olduğu ve oluşan olumsuz koşulların hücre çoğalmasını baskılayabileceği belirtilmiştir (19,20,21). ROS oluşumu nedeniyle merkezi sinir sisteminde pek çok hasarın oluştuğu ve bu olumsuz koşullardan en çok etkilenecek ve zarar görecek olan hücrelerin nöronlar olduğu bildirilmiştir.

Cocuklarda Astim Tedavisi

Çocuklarda Astim Tedavisi
Çevresel önlemler: Astıma neden olan maddenin hasta çevresinden uzaklaştırılması en kesin ve kolay tedavi yoludur.

Farmakolojik tedavi : Beta adrenerjik ajanlar, teofilin, mast hücre stabilizatörleri, kortikosteroidler, nedokromil, lökotrien antagonistleri, antikolinerjik ajanlar ataklarda veya proflakside kullanılmaktadır.

İmmünoterapi.

Fizik tedavi.

Psikolojik tedavi.

Bunların yanında eğer hastanın öyküsünde veya deri testinde alerjen saptanabildiyse, allerjenin uzaklaştırılması gerekmektedir.Mümkünse elektronik hava temizleyici cihazlı bir odada bulunmalıdırlar. Astım hastaları nemli ve soğuk ortamlardan uzak durmalı ve her türlü (kedi, köpek, bitki,toz, saç spreyi, boya, egzos ve alev dumanı vb.) nonspesifik irritandan korunmalıdırlar. Fazla hareket etmekten sakınmalı ve hava kirliliği çok artarsa çevreden geçici olarak uzaklaşmalıdırlar.

Astim Bronsiale Tedavisi

Astım Bronşiale Tedavisi

Astım atağı öksürük, nefes darlığı, hışıltı veya göğüs ağrısı gibi yakınmaların tek veya kombine olarak hızlı, progresif olarak bir hastada artışıdır. Solunum sıkıntısı belirgindir ve solunum fonksiyon testlerinde ekspiratuvar akımlarda düşme ile karakterizedir.

Astım atakları, viral enfeksiyonlar veya allerjenler gibi tetikleyen bir faktörün ardından başlayan hafif-orta ve ağır olmak üzere ağırlığına göre üç dereceye ayrılan, dakikalar saatler ve günler içinde ilerleyen klinik tablolardır. Atakların oluşumunda uzun-süreli izlem yetersizliğinin de etkili olabileceği unutulmamalıdır. Astım ataklarının primer tedavisi inhale hızlı-etkili p2-agonistlerin tekrarlanan dozlar şeklinde verilmesi, erken sistemik glukokortikosteroid ve oksijen desteği şeklindedir. Tedavinin amacı mümkün olduğunca çabuk şekilde hava yolu obstrüksiyonu ve hipoksiyi iyileştirmek ve rölapsları engellemektir.

Hastanın yakın klinik izlemi (semptom, nabız, solunum sayısı) ve SFT’lerinin seri ölçümleri ile tedaviye yanıt izlenmelidir (44). Tedavinin programlanmasında atak ağırlığının bilinmesi önemlidir (Tablo II). Tedavi sırasında ağırlık göstergeleri olan ekspiratuvar tepe akım hızı (PEF), nabız, solunum sayısı ve pulse oksimetre özellikle çocuk hastalarda iyi izlenmelidir

Astım tedavisinde amaç:

Atakların önlenmesi, şiddetinin ve sıklığının azaltılması.

Hastaneye yatış ve acil servislere başvuruların azaltılması.

Günlük normal etkinliklerin sağlanması.

İlaçlara gereksinimin en aza indirilmesi.

Normal veya normale yakın solunum fonksiyon testleri.

En az yan etki ile en uygun ilaç tedavisinin sağlanması.

Hastalığın kronikleşmesinin engellenmesi.

Astım bulguları nedeni ile devamsızlığın (okul ve diğer etkinlikler) önlenmesi.

Brons Provokasyon Testi Nedir Nasil Yapilir

Bronş Provokasyon Testi Nedir, Nasıl Yapılır? (BPT)

Havayolu aşırı duyarlılığını göstermek için uygulanan testlerde metakolin, histamin, mannitol ve ezgersiz gibi nonspesifik veya allerjen gibi spefik uyaranlar kullanılır (1,39). Bu test tanı koymak amacıyla rutin olarak yapılmamalıdır. BPT’nin astım için duyarlılığı yüksek ancak özgüllüğü düşüktür. Klinik pratikte daha çok, astım benzeri semptom tanımlamasına karşın solunum fonksiyon testleri normal olan hastalarda havayolu aşırı duyarlılığını göstermek için kullanılırlar. Havayolu duyarlılığını ölçen testler astım semptomlarından sorumlu olabilecek tetikleyicilerle karşılaşıldığında havayollarının verdiği bronkospazm yanıtını ölçer. Bu testlerin sonucunda genellikle FEV1’de %20 düşmeye neden olan metakolin veya başka bir uyaranın dozu (PD20) veya konsantrasyonu (PC20) belirlenmiş olur ve bu değer ne kadar düşükse, havayolu aşırı duyarlılığı o kadar fazla anlamı taşır.

Hastalarda atopinin araştırılması için IgE, splgE, RAST ve deri testleri yapılmaktadır. Tedaviye cevap vermeyen persistan yada şiddetli vakalarda akciğer direkt grafisi, sinus grafisi, üst hava yollarının incelenmesi gerekmektedir (37). Yukarıda tanımlanan kriterler genelde 3 yaşın üstündeki çocuklarda tanıya gitmede yardımcı olmaktadır. Tanı kriterleri 0-3 yaş grubundaki çocuklarda tam netleşmemiş, farklı kriterler önerilmiştir. Martinez’in belirlediği major ve minör kriterler 0-3 yaş grubu çocuklarda tanı için kullanışlıdır.

Patolojik sınıflama

Ekstrensek astım: Bir antijen ile temas sonrası Tip 1 hipersensitivite reaksiyonu oluşması sonucu astım nöbeti başlar. Üç tip ekstrensek astım tipi tanımlanmıştır: Atopik astım, mesleki astım ve allerjik bronkopulmoner asperjillozis. En sık atopik astım görülmekte ve klinik bulgular genellikle ilk beş yaşta ortaya çıkmaktadır.

İntrensek astım: Bu tip astımda tetiği çeken mekanizma immün olay değildir. Sağlıklı bireylerde çok az veya hiç etkisi olmayan çok sayıda uyaran bronkospazma sebep olabilir. Aspirin, egzersiz, hava kirliliği, psikolojik stres, üst veya alt solunum yolu enfeksiyonları (özellikle virüsler) ve soğuk hava bu uyaranlar arasında yer alır. Bu etkenler hem sağlıklı hem de astımlı hastaların havayollarında aşırı cevaba neden olurlar. Bununla beraber astım hastalarında bronşiyal cevap çok daha şiddetli ve devamlı olup, spazmla kendini gösterir.

Mikst astım: Trakeobronşiyal hiperaktivitenin esas kusur olması nedeniyle ekstrensek astımı olan birçok hastanın yukarıdaki maddelerden herhangi biri ile karşılaşınca astım nöbeti başlayabildiğinden, birçok vakada ekstrensek ve intrensek astım arasında ayırım yapılamamaktadır.

Astım bronşialenin ağırlık derecesine göre gruplandırılması, günlük semptom sıklığı, gece semptom sıklığı ve solunum fonksiyon testi parametreleriyle yapılabilir.

Astim Bronsiale Tanisi

Astım Bronşiale Tanısı

Astım tanısı konulurken, hışıltı, öksürük, solunum sıkıntısı, nefes darlığı gibi bazı kardinal semptomların varlığına dikkat edilmelidir. Hastalar ataklar arasında genellikle asemptomatiktir ve akciğer fonksiyonları normaldir. Ataklar kendiliğinden (özellikle geceleri ve sabah uykudan kalkınca), egzersiz sonrası ya da tetik çeken faktörler ile temastan kısa süre sonra ortaya çıkmaktadır. Hastada mutlaka nonspesifik (soğuk hava, pasif sigara, duygusal değişimler gibi) ve spesifik (saman nezlesinin varlığı, evde hayvan gibi) tetik çekici faktörler sorgulanmalıdır. Ayrıca semptomların mevsimsel değişimi, atakların sıklığı ve şiddeti de öğrenilmelidir. Fizik muayene bulguları olmayan hastalarda tanı; ayrıntılı anamnez, evde sabah akşam PEF metre ölçümleri ya da provokasyon testleri ile bronş hiperreaktivitesi gösterilerek konulur.

Solunum fonksiyon testleri

Astım tanısında hikayenin ve fizik incelemenin yeri büyüktür; ancak solunum fonksiyon testleri hekime bronşlarda daralmanın göstergesi olan değişkenliği/variabiliteyi, havayolları aşırı duyarlılığını ve reversibiliteyi somut olarak gösterir ve astım tanısını doğrular veya tanı koydurur. Çocuk ile etkin bir iletişim kurulabilen yaştan itibaren, hastalığın tanısı ve izlemi/kontrolü hakkında önemli bilgiler veren bir testtir. Özellikle havayollarındaki obstrüksiyonu yeterince hissedemeyen “dispne algılaması” düşük hasta larda astım şiddetinin belirlenmesinde çok daha kıymetlidir). Hastanın değerleri cinsiyet, yaş ve boya göre belirlenmiş normal değerler ile karşılaştırılır. Spirometrik inceleme 4 yaş ve üstü çocuklara önerilmesine rağmen, kişinin solunum eforunu gösterebilmesi ve komutlara kooperasyon gerektirmesi nedeniyle çocukların çoğunda 6 yaşından sonra yapabilmektedir.

Spirometrik değerlendirmede ekspiryumun 1.saniyesindeki zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1), zorlu ekspiratuvar kapasite (FVC), tepe ekspiratuvar akım (PEF), FVC’nin %25, %50, %75 ve %25 ila %75’i arasındaki zorlu ekspiratuvar akım (FEF25, FEF50, FEF75, FEF25-75) parametreleri ölçülür. Ölçülen değerler aynı yaş ve boydaki sağlıklı kişilerin değerleri ile karşılaştırılır ve yüzde olarak sonuç elde edilir.

Reversibilite FEV1 veya PEF’deki hızlı düzelmeyi ifade eder. Kısa etkili inhaler p2-agonist (salbutamol 200-400 mg) alımının hemen sonrasında veya inhaler kortikosteroid gibi etkili astım ilaçları kullanımı ile günler veya haftalar içinde FEV1 veya PEF’deki artışa bakılarak yapılan bir değerlendirmedir.

Değişkenlik/variabilite bir gün içinde veya günler, haftalar ya da aylar içindeki değişimi araştırmak amacıyla PEF kayıtlarının tutulması ile araştırılır. Havayollarında değişen oranlarda obstrüksiyon varlığına işaret ettiğinden astım tanısında oldukça değerli bir kriteridir.

Astim Bronsiale Nedir

Astım Bronşiale Nedir

Astım bronşiale reversible hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize solunum yollarının en sık görülen, kronik inflamatuar hastalığıdır özellikle gelişmiş ülkelerde en yaygın hastalıklardan biri haline gelmiştir.

1995 yılında Global Initiative in Asthma tanımına göre, astım, pek çok hücrenin rol oynadığı bir kronik inflamatuar solunum yolları hastalığıdır. Yatkın bireylerde bu inflamasyon tekrarlayan hışıltı, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve öksürük ataklarına neden olur. Bu semptomlar, kendiliğinden veya tedaviyle geriye, en azından kısmen dönebilen yaygın ancak değişken solunum yolu obstrüksiyonu ile birliktedir. Solunum yollarındaki bu inflamasyon değişik uyarılara karşı artmış hava yolu cevaplılığına neden olur.

Epidemiyoloji

Dünya’da Astım prevalansı %4-8 olarak bildirilirken, son çalışmalar çocuklarda astım prevalansının %13.9 olarak bildirmektedir (7,8). Astım prevalansı çocukluk çağında erkeklerde kızlardan daha yüksektir ancak adolesan dönemde cinsiyet farkı değişir, adult dönemde ise astım prevalansı kadınlarda erkeklerden daha yüksek olur (9,10). Son yıllarda, prevalans çalışmalarında standardizasyonu sağlamak amacıyla, ISAAC protokolü geliştirilmiştir. Astım ve Alerjik hastalıkların epidemiyolojik özelliklerini standardize yöntemlerle araştıran, Uluslar arası Çocukluk Çağı Astım ve Alerjik Hastalıklar çalışmasında (ISAAC) çocuklarda astım prevelansı %1,6-36,8 arasında bulunmuştur (8) . Bu çalışmada astım ve diğer alerjik hastalık semptomlarının prevalans değerleri açısından merkezler arasında 20-60 kat farklılıklar saptanmıştır.

Ülkemizde yapılan çalışmalar farklı sonuçlar bildirmekle beraber, astım prevalansının çocuklarda %8, yetişkinlerde % 5-7 oranında olduğu saptanmıştır. Astım prevalansı ile ilgili veriler ülkelere, kullanılan yöntemlere, ırka, coğrafi bölgelere ve çevresel etkenlere göre değişmektedir. Pek çok çalışmada astım prevalansının arttığı gösterilmişken birkaç çalışmada da prevalansın değişmediği ya da azaldığı bildirilmiştir Bu, farklı yöntemlerin kullanılmasına, tanı farklılıklarına ve/veya semptomların farkındalılığının artmasına ve doktorların astım tanısı koyma isteklerine bağlı olabilir.

Demir Eksikligi Anemisi ve Viskozite

Demir Eksikliği Anemisi ve Viskozite

Demir eksikliği anemisinin hangi mekanizma ile olursa olsun, eritrositozlu hastalarda viskoziteyi arttırdığı görülmüştür. Demir eksikliğinin viskoz etkilerinin, ortalama eritrosit hemoglobini azaldıkça arttığı görülmüştür.

Kan viskozitesini etkileyen birçok faktör vardır. Eritrosit kitlesi ve morfolojisi bunların başında gelir. Demir eksikliği anemisi eritrosit morfolojisini etkileyen en önemli faktördür. Demir eksikliği ile birlikte eritrosit hemoglobin konsantrasyonu azalır. Hemoglobin miktarı azalan eritrosit bikonkav yapısını kaybeder; bükülebilirliği dolayısı ile akışkanlığı azalır. Demir eksikliği sonucunda, eritrosit hem hacmini hem de şeklini kaybederek mikrosiferositoza dönüşür; bu haliyle akışkanlığı azalmıştır ve agregasyona eğilimlidir. Bikonkav yapıdaki eritrosit, aynı zamanda bükülebilir özelliği ile damar içinde akım yönüne paralel seyir gösterebilir; bu hali ile kanın kayma hızına direnç göstermez. Demir eksikliğinde ise rijid yapıdaki mikrosferosit kanın kayma hızına ve mikro dolaşıma uygun şekil alamaz. Bu durum mikrodolaşımın olumsuz etkilenmesine ve viskozitenin artmasına neden olur.

Demir eksikliği ayrıca eritrosit yaşam süresini kısaltır. Esneklik özelliğini kaybeden eritrosit, kayma gerilimi ile karşılaştığında membran rüptürü gelişerek eritrosit intravasküler alanda parçalanır.

Tüm bu metabolik süreçlerin tamamı ele alındığında, siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında sekonder eritrositozun, demir eksikliğine ve artmış viskoziteye, demir eksikliğinin ise eritrosit morfolojisini değiştirerek viskozitenin daha da artmasına neden olduğu görülmektedir. Viskozitenin tedavisi için hastalarda uygulanan flebotomiler ise demir eksikliğine neden olmaktadır. Demir eksikliği anemisi ve viskozite arasında karmaşık ve bir kısır döngüye benzeyen ilişki bulunmaktadır.

Demir Eksikligi Anemisi Tedavisi

Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi

Tedavide öncelikle demir eksikliğinin nedeni ortadan kaldırılır. Demir’in +2 (ferro) değerlikli formu demir eksikliğinin şiddetine göre belirlenmek üzere 3­6 mg/kg/gün dozda uygulanır. Günlük doz iki veya üçe bölünerek verilebilir. Yararlanımın yüksek olması için aç karnına verilmesi önerilir. +2 değerlikli formu oral tolere edilemezse +3 değerlikli (ferri) formu da oral olarak kullanılabilir.

Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıklarında Demir Eksikliği Anemisi

Siyanotik doğuştan kalp hastalarında kemik iliğinde demirin aşırı tüketimi, hemostaz bozuklukları nedeniyle sık görülen kanamalar ve tekrarlayan flebotomiler ile demirin vücuttan kaybı demir eksikliğinin sık görülmesine neden olur.

Demir eksikliği tedavisinde kullanılan ilaçlar ve tedavi süresi

Demir eksikliğinin ilk aşamasında anemi görülmez, eritropoez etkilenmediği için eritrositler normal büyüklük ve şekildedir. Biyokimyasal olarak yalnızca kan ferritin düzeyi düşük saptanır (45). Demir eksikliğinin devam etmesi ile ikinci aşamada eritropoezde demir eksikliğinin etkileri görülmeye başlar; ferritin düşüklüğü ile birlikte eritrosit protoporfirini artmış, retikülosit azalmış, transferrin saturasyonu azalmış ve transferrin reseptör düzeyi artmıştır. Bu aşamada hemoglobin ve hemotokrit düzeyleri normaldir. Demir eksikliğinin son aşamasında ise kemik iliğinde eritropoez nitelik ve nicelik olarak değişir. Eritrositler hipokrom, mikrositer yapıdadır; hemoglobin ve hematokrit düzeyleri ise azalmıştır. Serum demir, ferritin, MCV, transferrin saturasyonları azalmış, eritrosit protoporfirin, transferrin reseptör düzeyleri ve RDW artmıştır.

Demir eksikliği anemisi tanısında kullanılan laboratuvar değerlendirmelerinin birçoğu siyanotik doğuştan kalp hastalarında kullanılmaz. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında hemoglobin değeri sekonder eritrositoz nedeniyle yüksektir; yaş için normal hemoglobin değerlerinin hemen her zaman üzerinde bir hemoglobin değerine sahiptirler. Bu nedenle demir eksikliği tanısında tam kan sayımının yardımı sınırlıdır. Erişkin yaşa ulaşmış siyanotik doğuştan kalp hastalarında, hemoglobin değerinin 15 gr/dl’nin altında olması demir eksikliği anemisi için genel olarak dikkate değer bulunur (63). Yapılan çalışmalarda, hastalarda serum demir, demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu, transferrin reseptör düzeyleri ve ferritin düzeyleri ile demir eksikliği anemisinin değerlendirildiği görülmektedir. Çocuk yaş gurubunda ise sekonder eritrositoz ile artan hemoglobin yanında, yaş için normal hemoglobin değerlerinin de farklı olması aneminin değerlendirilmesini güçleştirir. Bu nedenle siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda demir eksikliği anemisinin değerlendirilmesi için hemoglobin, hematokrit, kırmızı kan hücre kitlesi değerlerinin yerine serum ferritin, demir düzeyleri ve transferrin saturasyon değerleri kullanılmaktadır. Siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan çocuklarda demir eksikliği ile tam kan sayımındaki düşük MCV, MCH ve yüksek RDW düzeyleri korele bulunmuştur.

Demir Eksikligi Anemisi Nedenleri

Demir Eksikliği Anemisi Nedenleri

Demir eksikliği anemisinin en sık nedeni, demir alımının yetersiz olmasıdır. Bunun dışında demir emilim bozuklukları, demirin aşırı tüketimi ve vücuttan demir kaybı demir eksikliğinin ve anemisinin diğer nedenleridir. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda ise özellikle sekonder eritrositoz ile demir tüketiminin artması, kanama ve tekrarlayan flebotomi ile vücuttan demir kaybının görülmesi demir eksikliğinin öncelikli sebeplerini oluşturur.

Demir Eksikliği Anemisi Tanısı, Belirtileri ve Bulgular

Demir eksikliği anemisinin klinik bulguları birçok sistemi ilgilendiren semptomlar olarak karşımıza çıkar. Hastalığın erken döneminde halsizlik, huzursuzluk, iştahsızlık gibi nonspesifik bulgular görülebilir. Ağır anemide sıklıkla kalpte üfürüm, taşikardi, kardiyomegali, dispne, tırnaklarda kolay kırılma, ağız çevresinde stomatit, tat alma bozukluğu, yutma güçlüğü, poliüri, polidipsi, aşırı uyuma, dikkat eksikliği, letarji, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, davranış bozuklukları, öğrenme güçlüğü, çabuk yorulma, oturma emekleme ve yürümede gecikme görülebilir (57). Kronik demir eksikliği anemisinde hastaların %30’unda mavi sklera, dil papillalarında atrofi, kaşık tırnak, olguların %10- 15’inde ise hepatosplenomegali görülebilir.

Demir eksikliğinin önemli bir klinik bulgusu da bilişsel fonksiyonlar üzerine etkisidir. Son yıllarda giderek artan sayıda çalışma kognitif özelliklerin ve zekânın demir eksikliği anemisinde olumsuz yönde etkilediğini göstermektedir. Demir eksikliği olan süt çocuklarında olmayanlara göre daha kognitif skor daha düşük bulunmuştur (58,59). Demir eksikliği anemisinin zeka üzerine uzun süreli etkilerine bakıldığında ise hemoglobin düzeyinin her 1 gr/dl düşüklüğü ile zeka puanının 1,7 puan düştüğü görülmüştür (60). Yine 9-12 aylık süt çocuklarında demir eksikliği anemisi olan ve olmayan iki grup arasında yapılan dikkat ve hafıza değerlendirmesinde demir eksikliği anemisi olan grupta olmayanlara göre yetersiz olduğu görülmüştür. Bu kadar erken yaşta nörogelişimsel yeteneklerin etkilenmiş olması demirin nöronal gelişim üzerindeki etkilerinin önemini ortaya koymaktadır (61). Bu nedenlerle çocukları erken yaşta ortaya çıkabilecek demir eksikliği anemisinden korumak amacıyla rutin demir profilaksisi önerilmektedir.

Laboratuvar

Türk Hematoloji Derneği’nin, ulusal tanı ve tedavi kılavuzunda yer alan demir eksikliği anemisinin laboratuvar verileri şöyledir;

Tam kan sayımı:

1.                  Çocuklarda yaş gruplarına uygun Hb değerlerinin -2SD altı anemi olarak kabul edilir.

2.                  Anemiye eşlik eden mikrositoz, hipokromi ve anizositoz varsa demir eksikliği anemisi olma olasılığı yükselir. Ancak, tam kan sayımı tek başına tanısal bir tetkik olarak kabul edilmez.

3.                  Trombosit sayısı genellikle artmış (trombositoz) veya daha nadiren azalmış (trombositopeni) olabilir.

4.                  Periferik yayma: Tam kan sayımını destekler şekilde, hipokromi, mikrositoz, anizositoz ve poikilositoz görülür.

5.                  Retikülosit sayısı: Genellikle normal veya düşük, bazen de hafif artmış bulunabilir.

6.                  Serbest eritrosit protoporfirin düzeyi yükselir.

Demir Eksikligi Anemisi Nedir

Demir Eksikliği Nedir

Demir eksikliği, siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında sık görülen bir bulgusudur (9). Öncelikle hipoksi nedeniyle artan eritropoetin, kemik iliğinden eritrosit üretimini uyararak sekonder eritrositoza neden olur. Artan eritrosit üretimi ile birlikte, demirin aşırı kullanımı bir süre sonra demir depolarının tükenmesine ve demir eksikliği gelişmesine neden olur. Sekonder eritrositozun ağırlaştığı semptomatik olduğu durumlarda ise hastalar flebotomi ile tedavi edilirler. Flebotomi, vücuttan eritrosit hacmi ile birlikte önemli miktarda demirin de uzaklaşmasına neden olur. Hastaların izlemlerinde tekrarlayan flebotomiler yapılması demir depolarının tükenmesine neden olur.

Hemostaz bozuklukları nedeniyle siyanotik doğuştan kalp hastaları kanamaya eğilimlidir. Epistaksis ve hemoptizi bu hastalarda sık görülen bulgulardır. Her türlü kanama, eritrosit ve dolayısı ile demir kaybına da neden olur. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında, demirin aşırı tüketimine ve kaybına neden olan tüm bu faktörlerin sonucu olarak demir eksikliği anemisi sık görülen bir bulgudur.

Demir Eksikliği Anemisi Nedir

Demir eksiliği, hemoglobin yapımını engellemeyecek ölçüde vücut demirinin eksik olmasıdır. Demir eksikliği anemisi ise demir eksikliği sonucu hemoglobin miktarının azalmasıdır. Demir eksikliği, ülkemizde ve tüm dünyada en sık görülen besinsel eksikliktir ve demir eksikliği anemisi en sık görülen anemidir. Ülkemizde çocuk yaş gruplarında yapılmış çalışmalarda demir eksikliği anemisinin sıklığı %15,2 ile %62,5 arasında bildirilmiştir.

Demir Fizyolojisi

Demir; dokulara oksijen taşınması, elektron transferi, DNA, RNA ve protein sentezi ile pek çok yaşamsal önemi olan enzimlerin yapı ve fonksiyonunda görev yapan temel bir elementtir (45). Demirin vücuttaki dağılımı incelendiğinde, ortalama olarak hemoglobinde %70, ferritin ve hemosiderinde %25, miyoglobinde %4, transferrin, sitokrom, katalaz ve diğer enzimlerde %1’den daha düşük oranda bulunmaktadır (45). Demir ferritin ve hemosiderin şeklinde depolanır. Ancak depo demirin büyük çoğunluğunu ferritin oluşturur. Ferritin sentezinin düzenlenmesi, ferritin mRNA’sı ve demir duyarlı element (“iron responsive elements”, IRE) adı verilen bir molekül tarafından yapılır. Ferritin sentezinde görevli bir diğer protein de demir duyarlı proteindir (iron responsive protein, IRP) (45). Demir eksikliğinde IRP, ferritin mRNA’sında bulunan IRE’lere bağlanarak ferritin sentezini bloke eder. Demir fazlalığında ferritin sentezi artar. Serum ferritin düzeyi vücut demir deposunun iyi bir göstergesidir.

Vücut demirinin yaklaşık %0,1’i dolaşımda bulunur ve tamamına yakını transferrine bağlanır (45). Transferrin, başlıca demir transport proteinidir. Karaciğerden sentezlenir ve dolaşımdaki düzeyi depo demir ile düzenlenir. Demir fazlalığında transferrin reseptör düzeyi azalır. Transferrin reseptörü, hücre içine demir alımını düzenleyen önemli bir membranöz proteindir (46). Demir ihtiyacı olduğunda hücre yüzeyindeki transferrin reseptör ekspresyonu artar. Reseptörün plazmada bulunan kısmına solubl transferrin reseptörü (sTfR) adı verilmektedir. Demir eksikliğinde sTfR düzeyi artar.

Solubl Transferrin Reseptörü

Vücudun demir depolarını değerlendirmek amacıyla rutin uygulamada serum ferritin düzeyi kullanılır. Ferritin düzeyi bu amaçla kullanılan güvenilir bir parametredir. Ancak ferritin düzeyinin enfeksiyon ve enflamasyonla birlikte arttığı yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Enfeksiyon ve enflamasyon durumlarında artan interlökin 1 (IL1), tümör nekrozis faktör (TNFa) gibi sitokinlerin eritropoezi baskılayıcı etkileri ve bunun yanı sıra eritropoez sırasında demir kullanımını azaltıcı etkileri olduğu gösterilmiştir. Ayrıca IL1,TNFa, IL6, IL4 ve IL13’ün makrofaj kaynaklı demir salınımını azaltıp depolanmasını artırdıkları ve ferritin düzeyini yükselttikleri gösterilmiştir. Enfeksiyon ve enflamasyon sırasında artan sitokinler ile orantılı olarak ferritin düzeyi de artmakta ve akut faz reaktanı gibi davranmaktadır. Bu nedenle enfeksiyon ve enflamasyonun bulunduğu durumlarda ferritin düzeyinin organizma demir deposunu doğru olarak yansıtmadaki güvenilirliği kaybolmuş; hastalarda demir eksikliği olup olmadığını belirlemek için mevcut laboratuvar değerlendirmeleri yetersiz kalmıştır

Dokularda hücreler, transferrin ile taşınan demiri yüzeylerinde bulunan transferrin reseptörü aracılığı ile hücre içine alırlar. Transferrin reseptörüne bağlanan transferrin, membranda endositik bir vezikül olarak hücre içine alınır ve bu kompleksin demiri endozomun asidifikasyonu ile serbestleştirilir. Demiri boşalmış kompleks tekrar hücre yüzeyine döner. Eritrositler haricinde tüm hücrelerde transferrin reseptörü bulunur. Hücre yüzeyinde bulunan transferrin reseptör sayısı hücrenin demir ihtiyacını yansıtır

Transferrin reseptörünün bir sitozolik bir de transmembran parçası bulunmaktadır. Proteolitik yıkımla membran reseptörünün sitozolik kısmından ayrılan reseptör parçası serumdaki transferrin reseptörünü oluşturur. Serumdakü bu reseptör parçası solubl transferrin reseptörü (sTfR) olarak adlandırılır. sTfR serum konsantrasyonunun organizmadaki total sTfR kütlesini yansıttığı gösterilmiştir. Bu nedenle sTfR direk olarak eritropoetik aktiviteyi ve fonksiyonel demir gereksinimini göstererek, organizmanın demir durumu hakkında objektif bir ölçüm sağlamaktadır. Demir eksikliği olduğunda sTfR yükselmektedir. Özellikle çocuk yaş grubunda kolay, doğru ve enfeksiyondan ve enflamasyondan etkilenmediği belirtilen (55) sTfR gibi bir parametrenin kullanılması özellikle bu çağın önemli bir sorunu olan demir eksikliğinin erken tanı ve tedavisine büyük katkı sağlamaktadır.