Kas Gevşetici İlaçlar ve İsimleri
1. Asetilkolinin sentezi, depolarunası ve salınımını inhibe edenler: Bunlar zehir veya toksinler olup klinik kullanım-ları yoktur. Asetilkolinsiz blokaj oluştururlar.
2. Kas gevşetici ajan olarak klinik kullanımda olan ilaçlar: Salınmış olan asetilkolinin etkisini önleyerek etkilerini gösterirler.
Etki mekanizmalarına göre iki gruba ayrılırlar:
a- DepoIarizanlar
b- Non-depolarizanlar (kompetetif= yarışıcı)
a. Depolarizan blok yapan kas gevşeticiler: Bu grupta agonist etkide olan veya reseptör aktivatörü olan ilaçlar yer alır. Bunlar, nörotransmitter olan asetilkolinin etkilerini hemen hemen bütün kolinoseptif noktalarda takljt ederler. Ancak asetilkolinesteraz tarafından parçalanmadıkları için oluşturdukları depolarizasyon, asetilkoline göre daha uzun süreli olmaktadır. Bu süre içinde sinir yolu ile gelen uyarıya kas lifi yanıt vermez. Süksinilkolin ve dekametonyum bu sınıftan iki kas gevşe-ticidir.
Kas gevşetici hap
b. Non-depolarizan blok yapan kas gevşeticiler: Presinaptik ve postsi-naptik kolinerjik reseptörler için asetilkolinle yarışırlar. Yeterli sayıda postsi-naptik reseptöre bağlandıkları zaman, asetilkolinin reseptöre bağlanmasına engel olurlar, postsinaptik membran eşik potansiyelinde düşme ofuşmaz ve kas kontraksiyonu oluşamaz.
Depolarizan Kas Gevşeticiler
Süksinilkolin (süksametonyum)
Süksinilkolin, yapı bakımından bir biasetilkolindir. Yapısındaki iki esleri, bağlayan bağlar labil olduğundan, plaz-madaki kolinesteraz enzimi etkisiyle hızla hidrolize olur. Birinci kolin, bileşikten hızla ayrılarak geride nöromusküler blokaj gücü asıl bileşiğin 1/20-1/70 arasında değişen şükşinümonoko-lini bırakır. Bu zayıf etkili metabolit, ikinci kez hidrolize edilerek süksinika-sit ve koline parçalanır. Süksinilkolinin oluşturduğu depolarizan blok, normal enzim mıktarında azalma veya atipik pseudokolinesteraz varlığında uzar.
Kas gevşetici haplar
Plazma kolinesterazlarının etki etmesi sonucu hızla enzimatik hidrolize olması nedeniyle etkisinin kısa sürmesi, süksinilkolinin en büyük üstünlüğüdür. Enjeksiyonla verilen süksinilkolin dozunun muhtemelen %5-10'dan daha küçük bir bölümü, motor son plağa ulaşır. Süksinilkolin, artık plazma kolinesterazlarının etkisinden kurtulmuştur ve bunun buradaki etkisi, hücre dışı sıvıya veya kas lifi içerisine difüzyonla uzaklaşmasıyla sona erer.
Süksinilkolin etkisinin beklenildiğinden uzun sürmesi, plazma kolinesteraz aktivitesi düşüklüğüne bağlı olabilir. Bu durum, karaciğer hastalıkları, açlık, kanser^gebelığın ilen dönemleri ve doğumdan hemen sonra görülebilir. Diğer yandan plazma kolinesterazı, ilaçların veya diğer enzimlerin inhibisyonu altında bulunabilir. Bazı ekotiyopatlı göz damlaları, organofosfor insektisitleri, heksaflorenyum ve takrin (tetrahidroa-minoakrin), kemoterapötikler, neostigmin, piridostigmin ve bir monoaminok-sidaz inhibitörü olan fenelzin, kolinesterazı inhibe edebilmektedir. Lityum karbonat ve Myasteni sendromu da, bu kadar açık olmamakla birlikte aynı yönde etkilidir. Ayrıca hastaların küçük bir bölümünde (1/1500-1/3000) süksinilkolin metabolizmasına ilişkin, genetik olarak belirlenmiş (atipik plazma kolinesterazı) bir yetersizlik söz konusudur. Etkili bir süksinilkolin hidrolizi gerçekleşemediğinden etki süresi uzamaktadır.
Süksinilkolin etkisinin hızla başlaması, entübasyon yapılıncaya kadar havayolunun korumasız kaldığı süreyi kısaltırken, hızla yıkılması da başarısız entübasyon girişimlerinde spontan solunumun kısa sürede dönmesini sağlamaktadır. Etkisinin kısa oluşu süksinil-kolini çok kısa süreli gevşeme gerektiren girişimler için de uygun bir ajan yapmaktadır.
Süksinilkolinin entübasyon için eriş-kinlerdeki dozu 1-1.5 mg/kg'dır. Uzun süreli kas gevşemesi' için Tekrarlanan küçük dozlarda (10 mg) veya devamlı infüzyon (500-1000 ml'de 1 g) ile uygulanır. Uzun süreli kas gevşemesi için süksinilkolin bu yöntemle uygulandığında, nöromusküler fonksiyon, sinir uyarıcısı ile sürekli monitörize edilerek doz aşımı önlenir. Kısa etkili mivakur-yumun bulunmasından sonra, süksinilkolinin infüzyon şeklindeki uygulanışı popülaritesini kaybetmiştir
Non-Depolarizan Kas Gevşeticiler
Bunlar kavşak sonrası membrandaki kolinerjik nikotinik reseptörler için ase-tilkolinle yarışmaya girerler. Reseptörlerle reversıbl birleşerek asetilkolinin reseptörlerle birleşmesini önlerler. Böylece asetilkolinin kas son plağı üzerindeki depolarizan etkisini azaltır veya tamamen engellerler. Bu ilaçlar, reseptörlerle reversıbl olarak birleşirler, spontan olarak reseptördeki etki yerlerinden ayrılır ve tekrar birleşirler. Bu arada reseptörün serbest kaldığı sırada asetilko-lin reseptörü etkileyebilir.
Non-depolarizan kas gevşeticilerin plazma konsantrasyonları enjeksiyonlarını izleyen 1-2 dakika içinde zirveye ulaşır. Ancak maksimum blok, kalp debisini, iskelet kaslarının kalpten uzaklığını ve iskelet kasının kan akımını yansıtacak şekilde, .i-7_dakika içinde başlar. Non-depolarizan ilaçların klinik etki süresi, plazma konsantrasyonlarının kritik bir seviyenin altına düşmesi için gereken süre ile belirlenir.
Kardiyovasküler yan etkileri genellikle histamin salınımına, periferik otonom sinir sisteminin uyarılmasına veya inhibisyonuna ya da serum potasyum düzeyinin motor son-plak depolarizas-yonundan sonra yükselmesine bağlıdır. Histamin salimini, klinik kullanımdan sonra görülen hipotansiyon ve taşikar-dinin önde gelen nedenidir. Disritmilere ve anaflaktoid reaksiyonlara neden olabilirler
Nöromusküler İleti ve Kas Gevşetici İlaçlar
Kas gevşetici ilaçların anesteziye girişi, Güney Amerika yerlilerinin zehir olarak oklarının ucuna sürdükleri kurarın, nöromusküler blok oluşturucu etkilerinin öğrenilmesi ile başlar. Fransız fizyolog Claude Bernard, 1850-60 yılları arasında doğrudan kas uyarısı yardımıyla, kurarın etki mekanizmasının ilkelerini aydınlattı ve hastalar üzerinde yapılan nöromusküler bloğun kantitatif olarak ölçülmesinin temellerini attı. Kurar, ilk kez 1942 yılında Harold Griffith tarafından klinikte uygulanmıştır.
Anesteziyi gerçekleştirmede kullanılan üç ana ilaç grubundan (hipnotikler, analjezikler, kas gevşeticiler) biri olan kas gevşetici ilaçlara, endotrakeal entü-basyonun ve cerrahi girişimin yapılabilmesi, kontrollü solunumun uygulanabilmesi için gereksinim duyulur. Kas gevşetici ilaçların kullanımı ile daha az anestezik ilaç kullanılmakta, kanama azalmakta ve cerrahi travma süresi kısalmaktadır.
Nöromusküler İletinin Anatomi ve Fizyolojisi
Çizgili kaslar hızlı iletimli alfa motor nöronlar ile innerve olmaktadır. Myelinli olan bu ön boynuz motor nöronların aksonları, kas hücrelerinin yakınında çok sayıda myelinsiz liflere ayrılır. Bu liflerin herbiri kas hücresi membranındaki (sarkolemma) bir kıvrımın içine girer. Her bir sinir lifi ve uyardığı kas liflerine bir motor ünite denir. Motor ünitelerin büyüklükleri, kasın ince motor işlevlerine göre değişkenlik gösterir. Kaba çalışan kaslarda bir motor birim yaklaşık 1000 kas hücresinden oluşurken örneğin gluteus kası, ince motor işlevleri olan eksternal oküler kaslarda 5-10 kas hücresinden meydana gelir. (Kas gevşetici haplar)
Sinir ve kas kavşağının zarları birbirine çok yakındır. İki zar 200-300°A genişliğinde bir kavşak ile ayrılmıştır. Bu aralık nöromusküler kavşağı (sinaps), kavşak öncesi (presinaptik) ve sonrası (postsinaptik) bölgelere ayırır. Presinaptik membran sinir lifi, postsinaptik, membran ise kas lifı membranıdır. Kavşak öncesi bölgedeki myelinsiz motor sinir ucu yassılaşarak sinir son plağı adını alır. Sinir son plağı, içi asetilkolin molekülleri ile dolu olan binlerce vezi-kül içerir. Sinaptik aralık ekstrasellüler sıvı ile doludur ve asetilkolinesterazları içerir. Çizgili kas membranının üzeri çıkıntılı yapıda olup, üzerinde asetilkoli-ne özgü reaksiyon veren yaklaşık 5-10 milyon reseptör bulunur. Reseptörler, kas hücrelerinde sentezlenir. Nikntinik yapıdaki bu reseptörler; ikisi alfa (a), birer beta_(3), epsilon (e) ve gammadan (5) oluşan beş üniteli bir glikoprotein kompleksidir. Tübüler yapıdaki bu reseptörler, membranın her iki tarafı arasında bir geçiş yolu oluşturacak şekilde kas hücresi membranına yapışıktırlar. Sinir aksonu eşik değerin üzerinde uyarıldığında, bu noktadan aksiyon potansiyeli doğar ve akson boyunca depolarizasyon dalgası (impuls) şeklinde yayılır. Aksiyon potansiyeli, motor sinir ucuna ulaştığında sinir ucu membranı depolarize olur ve asetilkolin molekülleri veziküllerden sinaptik aralığa serbestleşir. Depolarizasyon ye salıverilme olayları arasındaki bağlantıyı, depolarizasyon sırasında sinir ucuna giren Ca++ iyonları sağlar. Ayrıca Ca++ iyonları, ve-ziküllerin aksoplasmik membrana yapışmasını da sağlar. Yapışma yerinde membran erir ve vezikül içeriği ekzosi-toz yoluyla kavşak aralığına dökülür. Her bir vezikülden yaklaşık 6000-8000 asetilkolin molekülü serbestleşir. Boşalan veziküller tekrar sitoplazmaya dağılırlar ve sentez edilen asetilkolin molekülleri ile yeniden dolarlar. Asetilkolin 0,1 msn içinde kas membranınm tübü-ler yapıdaki reseptörlerine bağlanır. Normalde kapalı olan tübüller açılarak, Na+ve Ca++ hücre dışından hücre içine girer, K+ ise hücre içinden hücre dışına çıkar. Böylece depolarizasyon oluşur. Belli sayıda reseptörün aynı anda aktive olması ile eşik değerini aşan son plak potansiyeli oluşup kas hücresinin sar-koplazmik retikulumunda bulunan, bağlı haldeki Ca++ iyonlarının salınmasına yol açar. Bu iyonlar, aktin-myozin sistemini etkileyerek çizgili kas hücresinin kasılmasına neden olur.
Kas gevşetici ilaç isimleri
Asetilkolin
Asetilkolin, sinir ucunda kolinaseti-laz enziminin aracılığı ile kolinin asetilasyonu sonucu oluşur (Asetilasyon).
Kolin + Asetil CoA =>
Kohnasetilaz => Asetilkolin Asetilkolin molekülleri, reseptörler ile birleşip impuls iletimini sağladıktan sonra, kavşakta bulunan asetilkolinesteraz enzimi tarafından hızla kolin ve asetikasite parçalanır (Hidroliz).
Asetilkolin =>
Asetilkolinesteraz =>
Kolin + Asetikasit
Asetilkolinin parçalanması sonucu açığa çıkan kolin aktif transport ile sinir ucuna geri alınır ve burada asejilkolın sentezinde kullanılır.
asetilkolin veziküller içinde depolanır.
