Anjiotensionjen Gen Polimorfizmi
RAAS’ın komponentlerinin çoğu hipertansiyonun, potansiyel belirleyicisidir. Anjiotensinojenin plazma seviyesi, bu anlamda birkaç nedene bağlı özel önem taşımaktadır. Bazı hastalarda, plazma seviyesi ile diyastolik kan basıncı arasında korelasyon, bazı ailelerde ise plazma seviyesi ile hipertansiyon arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (31). AGT ile hipertansiyon arasındaki bu ilişki anjiotensinojen genindeki varyasyonların esansiyel hipertansiyona yatkınlığı etkileyebileceğini düşündürmüştür.
AGT geni, kromozom 1q42-43’ de lokalize, beş tane exon içeren bir gendir. AGT’nin, tanımlanmış en azından 15 moleküler varyantı olmakla birlikte, çoğu çalışma da 174. ve 235. pozisyondaki metionin ve treonin rezidülerinin yerdeğişikliğine odaklanılmıştır. Bu yüzden M235T ve T174M moleküler varyantları üzerinde durulmaktadır
Plazma AGT seviyesi genotipe göre önemli ölçüde değişiklik gösterir . T235 homozigotlar, M235 homozigotlardan %20 daha yüksek AGT seviyesine sahiptir. Östrojenler, glukokortikoidler ve tiroid hormonlarının stimülasyonu plazma AGT seviyesinde artışa yol açan genotip dışındaki faktörlerdir ( 32). Plazma seviyesindeki artış AII oluşumunu etkiler. AII ise glomerüler filitrasyon hızının ayarlanmasında kritik öneme sahip olması dışında, kan basıncı ve volüm homeostazisinin uzun süreli regülasyonunda da dominant rol oynar
ANJİOTENSİN TİP 1 RESEPTÖR GEN POLİMORFİZMİ
AT1 R normal fizyolojik koşullarda erişkin dokularda en fazla sunulan reseptördür. AII, bu reseptörlere bağlanarak; vazokonstrüksiyon, aldosteron sekresyonu, sodyum reabsorbsiyonu, susama hissi, ADH sekresyonu ve hücre büyümesinin uyarılması gibi etkilerini gerçekleştirir ( 25). AT1 R genin, A1166C polimorfizmi ilk kez Bonnardeux ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. C alel AII’ ye artmış yanıtla ilişkili olup, KBY’ li hastalarda renal fonksiyonlarda bozulma, normotansif bireylerde daha yüksek sistolik kan basıncı, hipertansif hastalarda sol ventrikül hipertrofisi ve tip 2 diyabetin 10. yılından sonra artmış albüminüri insidansı ile ilişkilendirilmiştir
AT1 R gen polimorfizmi olan olgularda, genotip-fenotip korelasyonu üzerine cinsiyet, ırk ve etnik kökeninde etkili olabileceği gözlenmiştir ( 32) . Yapılan bir çalışmada; CC genotipli beyazlar da, sistolik kan basıncı ve nabız basıncının önemli ölçüde yüksek olduğu, fakat Afrika kökenli Amerikalılar da genotipe göre kan basıncının değişmediği gözlenmiş , bazal kan basıncı üzerine, cinsiyet ve genotipin etkisini değerlendiren bir başka çalışmada ise, C alelin sadece erkek cinsiyette daha yüksek arterial basınçla ilişkili olduğu, kadınlarda bu ilişkinin açık olmadığı gözlenmiştir
Kronik Böbrek Yetmezliği ve Renin Anjiotensin Aldosteron Sisteminde Genetik Polimorfizm
KBY; çok sayıda gen ile çevresel faktörün bireysel yatkınlığa yol açtığı multifaktöryel bir hastalıktır. Renal fonksiyonlar ve kan basıncı yakın ilişki içindedir. Fizyolojik olarak ; böbrekler kronik kan basıncı kontrolünde önemli role sahip olduğu gibi, yüksek kan basıncı da, basınç natriürez mekanizmaları vasıtasıyla renal fonksiyonları etkiler.
Uzun süreli yüksek kan basıncı, renal hasara katkıda bulunur ya da neden olur iken, bozulmuş renal fonksiyon da, arteriyal hipertansiyona neden olur ya da agreve eder
RAAS; kan basıncı ve renal fonksiyonun etkileşiminde ve regülasyonunda anahtar rol oynar. RAAS inhibitörleri ; kan basıncını düşürür , renal hasarı azaltabilir ya da önleyebilir ( 33). Bireyler arasında RAAS inhibisyonuna heterojen tedavi yanıtının, RAAS kompanentlerinin genetik polimorfizminden kaynaklandığı düşünülmektedir
İlk olarak ACE gen polimorfizmi ile diyabetik nefropati arasındaki ilişki tanımlanmış ve D alel taşıyan hem tip 1 hemde tip 2 diyabetik bireylerde, nefropatiye progresyon riskinin daha fazla ve kısa sürede olduğu, ACE inhibitörleriyle renoprotektif tedaviye yanıtın zayıf olduğu doğrulanmıştır. Renal transplant hastalarında; greft fonksiyonu üzerine yapılan çalışmalar; D alelin renal fonksiyonu olumsuz etkileyebileceğini desteklemiştir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, IgA nefropatisi, hipertansif nefropati ve son dönem böbrek yetmezliğinde yapılan benzer çalışmaların bir kısmı ise, ACE gen D alelin olumsuz etkilerini doğrular nitelikte sonuçlanmamıştır
Bu çelişkili sonuçların üç temel faktöre bağlı olabileceği düşünülmüştür. Bunlardan ilki; nefropati gelişimi ve progresyonunda tek faktörün RAAS olmayışı, ikincisi; varolan ilave faktörlerin, RAAS ’ ın katkılarının tespit edilmesini engellemiş olması, üçüncüsü ise; renal yetmezlik gelişiminde ACE genden başka genetik polimorfizmlerin etkili olabileceğidir.
Etkili olabilecek diğer genetik polimorfizmler AGT gen , AT1 R gen ve aldosteron sentaz gen polimorfizmlerini içerir. Bu gen polimorfizmlerinin etkileri, AII ve aldosteron aracılı yanıtlarla uyum içindedir. Bu nedenle renal yetmezlik gelişiminde; RAAS kompanentlerini kodlayan, multipl gen polimorfizmlerinin spesifik kombinasyonlarının, herhangi bir polimorfizmin tek başına etkisinden daha belirleyici olması beklenebilir
Ace Gen Polimorfizmi
ACE, AI‘ in AII’ ye dönüşümü ve bradikinin inaktivasyonu yoluyla kardiyovasküler homeostazisde önemli rol oynar. Aynı bireylerde plazma seviyesinin tekrarlayan ölçümleri sabit iken, bireyler arasında büyük farklılıklar gözlenmesi, plazma ACE seviyesinin genetik kontrol altında olduğunu düşündürmüş ve 17. kromozom da lokalize olan, ACE genin I / D polimorfizmi ilk kez Rigat ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Bu polimorfizm, intron 16 ’ da lokalize 287 baz çiftinin varlığı ( insersiyon ) ya da yokluğu ( delesyon ) ile tanımlanır. Bu iki alel üç farklı genotip oluşturur; II, ID, DD.
DD alel homozigot olan bireyler, II alel homozigot bireylerden daha yüksek plazma ACE seviyesine sahiptir. Heterozigot gurup ise ( ID), orta seviyede yüksekliğe sahiptir ( 27). Epidemiyolojik çalışmaların sonuçlarına bakıldığında ; DD genotipin , IgA nefropatisi, diyabetik nefropati gibi bazı renal hastalıkların progresyonunda rol oynadığı, esansiyel hipertansiyonda hedef organ hasarı için bağımsız bir risk faktörü olabileceği ve ACE inhibitörleri ile nefroprotektif tedaviye zayıf yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir
Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi
RAAS, her glomerülün afferent arteriolünde yer alan özelleşmiş hücreler olan jukstaglomerüler hücrelerden salınan proteolitik enzim renin tarafından başlatılır (20, 21,22). Renal perfüzyon basıncındaki azalmaya yanıt olarak salınan renin, karaciğer kaynaklı bir alfa-2 globulin olan AGT’nin bir dekapeptit olan AI’ e dönümünü sağlar. AI daha sonra bir oktapeptit olan AII‘ ye dönüşür. Bu dönüşümün %60’ından ACE sorumlu iken, geri kalanı kimaz, katepsin G ve diğer serin proteazlar tarafından gerçekleştirilir. ACE ( kininaz II) hem RAAS hemde kinin kallikrein sisteminin anahtar komponentidir. Kinin kallikrein sistemindeki rolü, bradikinini inaktive etmesidir ( 21, 24). Böylece ACE iki ayrı enzimatik aktivite gösterir: vasodilatatör bir ajan olan bradikininin inaktivasyonu ve vasokonstrüktör bir ajan olan AII’nin aktivasyonu. AII, RAAS’ ın temel medyatörü olup biyolojik etkilerini iki tip reseptör üzerinde gösterir: AT1 R ve anjiotensin reseptör tip 2 ( AT2 R).
AT1 reseptörleri, dominant olarak böbrek, adrenal glandlar, vasküler düz kas hücreleri ve kalp de eksprese edilir. AT2 reseptörler, fetal gelişim esnasında yüksek yoğunlukta bulunurken, fetal dönem dışında sadece adrenal glandlar, uterus, overler, vasküler endotelyum ve beynin belirli bölgelerinde eksprese edilir ( 21). AII‘ nin patolojik etkilerinin çoğuna AT1 R’ü ile etkileşiminin aracılık ettiği düşünülür ( 22).
Fizyolojik koşullarda erişkin dokularda en fazla sunulan reseptör AT1 R subtipidir. AII bu reseptörlere bağlanarak vazokonstrüksiyon, aldosteron sekresyonu, sodyum reabsorbsiyonu, susama hissinin uyarılması , antidiüretik hormon ( ADH ) sekresyonu ve hücre büyümesinin uyarılması gibi etkilerini gerçekleştirir
AII, AT1 R‘ ye göre daha az sunulan AT2 R‘ ye bağlanarak farklı işlevler gerçekleştirir. Bazı hastalık durumlarında ve kronik AT1 R blokajı uygulandığında; AT2 R sunusu artarak, vasodilatasyon, hücre büyümesi ve fibrozisin baskılanması gibi AT1 R etkilerine karşıt denge işlevler ön plana geçer (21, 25). AII’ nin hemodinamik etkilerine ek olarak, doğrudan ya da diğer büyüme faktörleri aracılığıyla dolaylı olarak, birçok nonhemodinamik etkisi mevcuttur. Böbrek hastalıklarının patofizyolojisinde bu iki tip etkinin de önemli payı bulunmaktadır.
Kültüre glomerüler hücrelerde AII’ nin böbrekteki etkilerine bakıldığında; AII’ nin fizyolojik koşullarda glomerüler filitrasyon hızının ayarlanmasında kritik bir rolü olmakla birlikte, glomerüler kapiller basıncı arttırarak glomerüloskleroz gelişiminde de rol oynadığı görülecektir ( 25). Hemodinamik etkilerine ek olarak mezenjial hücreler üzerine doğrudan etkileri de vardır. Kültüre mezenjial hücrelerde AT1 R üzerinden hipertrofi ve proliferasyonu uyarır, süperoksid anyon oluşumunu doz bağımlı arttırır ( 25). Glomerülosklerozun progresyonunda transforming growth faktör beta ( TGF-B), mezenjial hücre hipertrofisi ve ekstraselüler matriks artışı ile anahtar rol oynar.
AII’ye bağlı glomerülosklerozun TGF-B ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. AII tarafından regüle edilen aldosteron, adrenal korteksin zona glomerülozasında sentez ve sekrete edilen mineralokortikoid bir hormondur. Aldosteron; gastrointestinal traktus, tükrük bezleri ve böbrek epitel hücrelerinde, sodyum reabsorbsiyonu, potasyum ve hidrojen iyon sekresyonunu arttıran mineralokortikoid reseptörleri etkiler. Son zamanlarda, hücre proliferasyonu, sitokin salınımı, inflamasyon ve fibrozisi içeren nongenomik etkileri de gösterilmiştir
Kronik Böbrek Yetmezliği ve Glukoz Toleransı
Dünya çapında giderek artan sayıda hastayı etkileyen KBY, böbrek fonksiyon kaybının progresif seyri ile karakterizedir. Bu artış, diyaliz ve tranplantasyon gibi renal replasman tedavisi uygulanan son dönem böbrek yetmezlikli hasta sayısına yansır. Artıştan sorumlu iki önemli faktör vardır. Birinci faktör popülasyonun yaşı olup, insidans ileri yaşda, genel popülasyondan daha yüksektir. İkinci faktör ise global tip 2 diyabetes mellitus epidemisidir. Etiyolojiden bağımsız olarak kronik böbrek hastalıklarının majör sonuçları, böbrek yetmezliğinde son evreye kadar varabilen progresyon, azalmış böbrek fonksiyonlarının komplikasyonları ( anemi, sekonder hiperparatiroidi, malnütrisyon vd .) ve kardiyovasküler hastalıkları içerir. Bu olumsuz sonuçların bazılarının erken tanı ya da tedavi ile önlenebileceği ya da geciktirilebileceğini gösteren kanıtlar artış göstermektedir.
KBY, üç ay ya da daha uzun süredir devam eden böbrek hasarı ya da glomerüler flitrasyon hızının ( GFH) 60ml/dk/1,73 m2‘ nin altında olması olarak tanımlanır. Böbrek hasarının varlığında, GFH normal olsa bile bu tanımlama yapılabilir.
Hasarın göstergeleri; proteinüri, anormal idrar sediment bulgular, görüntüleme yöntemlerinde anormal bulgula, kan ve idrar biyokimyasal ölçümlerindeki diğer anormallikleri içerir.
KBY’de evreleme; etiyolojik neden ve progresyon oranından bağımsız olarak GFH’ ın seviyesi ile belirlenen, hastalığın şiddeti temelinde oluşturulmuştur. GFH’ ın azalması ile birlikte böbrek yetmezliğinin ileri evreleri, hipertansiyon, anemi, malnütrisyon, kemik hastalığı, nöropati ve azalmış yaşam kalitesi gibi komplikasyonların riskinde artış ile birliktedir Hastalığın evrelemesinde olduğu kadar, erken tespit edilmesinde de böbrek hasarı riskini arttıran ve başlatan faktörler ile progresyona yol açan faktörlerin varlığının tespit edilmesi önem taşımaktadır
Riski arttıran faktörlere bakıldığında; İleri yaş, aile öyküsünün varlığı, düşük doğum ağırlığı ve sosyoekonomik düzey ya da eğitim düzeyi, ırk ya da etnik kökeni içerir. Böbrek hasarını başlatan faktörler ise diyabet, yüksek kan basıncı, otoimmün hastalıklar, sistemik infeksiyonlar, üriner traktus enfeksiyonları ve taşlar, alt üriner sistem obstrüksiyonu ve ilaç toksisitesidir
KBY‘ nin altta yatan etiyolojik nedenlerine bakıldığında, geçmişte en sık sebep glomerülonefritler iken günümüzde ise diyabet ve hipertansiyondur. Bu etiyolojik değişikliğin nedeni glomerülonefritlerin daha effektif tedavisi, korunma ile diyabetik ve hipertansiyonlu hastalarda mortalitedeki azalmadır. Azalmış mortalite ile bu hastalarda ölümcül kardiyovasküler komplikasyonlar öncesinde böbrek yetmezliği gelişimi için yeterli zaman kalabilmektedir.
KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ VE BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSI
BGT ve bozulmuş açlık glukozu ( BAG) ; normal glukoz homeostazisi ile diyabetes mellitus ( DM) arasındaki bir evreyi tanımlar ve prediyabet olarak adlandırılabilir. BAG gece açlığı takiben açlık kan şekerinin 100 mg/dl ve 126 mg/dl arasında olmasıdır. Standart 75 gram glukoz yüklemesi sonrası ikinci saat kan şekeri değerinin 140 mg/dl ve 200 mg/dl arasında olması BGT, 200 mg/dl ve üzerinde olması ise diyabet olarak tanımlanır
Diyabet son dönem böbrek yetmezliği gelişimi için majör bir risk faktörü olmasına rağmen, BGT ve BAG’nun böbrek hastalığı gelişimi ile ilişkisi açık değildir. Karşılaştırmalı çalışmalardan elde edilen sonuçlar; glukoz metabolizmasındaki değişiklikler ve hiperinsülineminin bozulmuş böbrek fonksiyonları ile ilişkisini göstermiştir. Glukoz intoleransı olan bireyler arasında böbrek fonksiyonlarında erken bozulmayı gösteren bulgular vardır. Fakat Amerikan diyabet birliği (ADA) tarafından tanımlanmış KBY ile ilişkili glisemik hastalık kategorisi bulunmamaktadır
