LDL reseptörü
LDL reseptörünü saptayan Brown ve Goldstein 1985'te Nobel ödülünü kazanmış ve LDL reseptörünün ve reseptör aracılı endositozun genetik belirleyicilerini ve yapı-fonksiyon ilişkilerini göstermişlerdir. LDL reseptörünün başlıca rolü, gerek hücre membranının sentezinde, gerekse safra asitleri, seks hormonları, kortikosteroidler gibi metabolik ürünlerin yapımında kullanılmak üzere kolesterol sağlamaktır. Bu nedenle, karaciğer, gonadlar ve adrenallerde LDL reseptörleri yoğun olarak bulunur. Özellikle karaciğer, büyüklüğü nedeni ile reseptör aracılı LDL katabolizmasınm başlıca yeridir. LDL reseptörleri, VLDL artıkları veya IDL ile birlikte ApoE içeren bir alt kesirini de bağlayabilirler.
LDL reseptörü tek zincirli bir transmembran proteini olup ve beş ayrı bölgesi vardır. Bunlar; Iigand bağlayıcı, epidennal büyüme faktörü habercisi homologu, O-bağlı şeker içeren, membrana tamamen bağlı olan ve sitoplazmik bölgelerdir. LDL reseptörü kodlayan gen 19. kromozomun kısa kolu üzerinde yerleşmiştir. Bu gendeki mutasyonlar, LDL parçalanmasında bozulmaya neden olur.
Brown ve Goldstein'm çalışmalarında, normal kişilerden elde edilen deri fıbroblast kültürlerinde hem ApoBıoo'ü hem de ApoE' yi tanıyan özel hücre yüzey reseptörlerinin bulunduğu ve bunların LDL'yi kuvvetle bağladığı gösterilmiştir (16). Bağlanmış LDL, hücre yüzeyinde, LDL reseptörlerinin de içinde bulunduğu klatrin kaplı çukurcuklardan türeyen endositik kesecikler içinde fibroblastlara girer. Daha sonra, kabuklarından ayrılan endositik kesecikler, içinde LDL'nin reseptörlerinden ayrıldığı endozomlar oluşturmak üzere birleşirler. LDL'den ayrılan reseptörler ise hücre yüzeyine geri dönerek, LDL'nin lizozomal sindiriminin oluştuğu bir başka özel çukura girerler. Reseptörlerin ayrılması, ApoB'nin parçalanmasına ve kolesterol esterlerinin hidrolizine yol açar. Açığa çıkan serbest kolesterol ise HMG CoA redüktazı inhibe ederek, hücre içi kolesterol sentez hızını kontrol eder. Serbest kolesterolün fazlası, hücre içinde, özellikle oleat kullanılarak, ACAT tarafından yeniden esterleştirilir. LDL reseptörlerinin sentez hızı da hücrenin kolesterol içeriğine bağlı bir "feedback" mekanizması ile düzenlenir
HMG CoA Redüktaz
HMG CoA redüktaz, başta karaciğer, ince barsak, adrenaller ve gonadlar olmak üzere kolesterol senlezleme yeteneğine sahip tüm hücrelerde, endoplazmik retikulumda bulunan ve 97 kilodalton ağırlığında olan bir glikoproteindir. Bu enzimi kodlayan gen 5. kromozomda bulunur. Eksojen kolesterolün taşınmasını kolaylaştıran LDL, HMG CoA redüktazı etkileyerek endojen kolesterol sentezini azaltırken, HDL ters bir etki gösterir. LDL reseptörlerinin HMG CoA redüktaz ile uyumlu çalışması, özellikle hepatositler gibi her gün çok miktarda kolesterole gereksinim duyan hücrelere, bu kolesterolün sağlanması için gereklidir. HMG CoA redüktazı kompetitif olarak inhibe eden farmakolojik ajanlar endojen kolesterol sentezini azaltırlar ve buna bağlı olarak LDL reseptör aktivitesi artarak, plazmada LDL-kolesterol düzeyi düşer.
Şilomikron Kalıntı Reseptörü
Şilomikron kalıntıları, yüzeylerindeki Apo E' 1er sayesinde, karaciğer tarafından, reseptör aracılı yol ile alınır. Apo E defektinde, şilomikron kalıntılarının alımının bozukluğu ve bu yüzden kalıntıların aşın miktarda biriktiği gözlemlenmiş ve bu da, şilomikron kalıntılarının temizlenmesinde Apo E'nin rolü olduğunu göstermiştir. Ancak, insan karaciğerinde üç ApoE bağlama proteini saptanrmşsa da, hiçbirinin bir şilomikron kalıntı reseptörüne tam uyacak özelliklere ve gerekli hücre yerleşimine sahip olmadığı görülmüştür.
Diğer Lipoprotein Reseptörleri
üz kas hücresi ve fibroblast külürlerinde, kolesterol yüklenmesi ile uyarılan bir HDL reseptörü görülmüştür. Bu reseptör HDL3'ü HDL'ye oranla daha etkin bağlar. Aynca Apo A-I' i tanıyan ve kolesterol yüklenmesi ile uyarılan bir hepatik HDL reseptörünün varlığı da saptanmıştır. Makrofajlarda, şilomikronlar, hipertrigliseridemik kişilerin büyük VLDL partikülleri ve tip III hiperlipoproteinemililerin R- göçüşlü VLDL'leri için özgün bir R-VLDL reseptörü de tanımlanmıştır
Lipoprotein Enzimleri, Reseptörleri ve Transfer Proteinleri
Lipoprotein lipazlar
Lipoprotein lipaz (ekstrahepatik lipaz), başlıca iskelet kası ve yağ dokusundaki kapiller endotellerin luminal yüzeylerinde bulunan glikozaminoglikan zincirleri üzerinde yer alır. Apo C-II lipoprotein lipazı aktive ederken, protamin sülfat ve 1 mol sodyum klorid ise inhibe eder. Hepatik lipaz ise hepatik endotel hücrelerinin luminal yüzlerinde bulunur ve ekstrahepatik enzimi etkileyen aktivatör ve inhibitörlerden etkilenmez.Her iki enzim de trigliserid lipaz yapısındadır ve hepatik lipaz daha çok olmak üzere, her ikisi de fosfolipaz-A benzeri aktivite gösterir. Bu lipazlar, VLDL ve şilomikron gibi trigliseritten zengin lipoproteinlerin katabolizmalarmda rol oynar ancak trigliserid hidrolizi en çok yağ dokusu ile iskelet ve kalp kasma giden kapillerlerde meydana geldiği için, lipoprotein lipaz, hepatik lipaza göre daha aktiftir. Erkekler ile karşılaştırıldığında, kadınların yağ dokusundaki lipoprotein lipaz miktarı, kas dokusunda bulunana göre dalla yüksektir ve bu, onların daha yüksek HDL-kolesterol ile daha düşük VLDL konsantrasyonlarına sahip olmaları ile uyumludur.
Hepatik lipazın fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte, şilomikronlar ve VLDL'den ekstrahepatik etkisi ile oluşan kalıntı parçacıklarının katabolizmasında rol oynadığı sanılmaktadır. Olasılıkla karaciğerde meydana gelen kalıntı parçacık katabolizmasında bu parçacıkların fosfolipidleri ile trigliseridlerinin hidrolizi sonucu LDL oluşur. Hepatik lipaz için önerilen ikinci bir yol, HDL2'de bulunan trigliserid ve fosfolipidlerin hidrolizi ile HDL2'nin tekrar HDL.e dönüşümünü içerir
Bu iki tür lipoprotein lipaz, heparin sefaroz afinite kromatografisi ve imımmopresipitasyon yöntemleri kullanılarak birbirinden ayrılabilir
Lesitin Nedir: Kolestrol Acil Transferaz (LCAT)
LCAT karaciğerde sentezlenirse de etkisini plazmada gösterir ve lesitinin 2. pozisyonundan aldığı yağ asidini serbest kolesterole aktararak onu esterleştirir (16). Normalde, LCAT aktivitesi, plazmanın hem yüksek hem de çok yüksek yoğunluklu (d= 1.21-1.25) kesimlerinde görülebilir. Saflaştırılmış enzimin moleküler ağırlığı 60000 Dalton kadardır (16). Plazmadaki LCAT aktivitesi, serbest kolesterol ve lesitin içeren bir karışım veya lipoproteinlerin yardımı ile gösterilebilir. LCAT aktivitesinin Apo A-I, apo A-IV ve Apo C-I tarafından arttırıldığı, Apo D tarafından ise sabitlendiği gösterilmiştir. LCAT'm fizyolojik substratmm HDL3 olduğu sanılmaktadır. TIDLî'ün yüksek fosfolipid içeriği ona hücre membranındakilerle beraber tüm serbest kolesterol için etkili bir akseptör olma özelliği verirken, Apo A-I içeriği de esterleştirmede önemli bir rol üstlenir. Bu nedenle, olgun HDL2 parçacıkları, en çok, kolesterol esterlerini taşır ve onları katabolize edilmeleri için karaciğere götürür. LDL ve VLDL'nin serbest kolesterolü de LCAT için substrat olarak kullanılabilir. LCAT, trigliseritten zengin parçacıkların yüzeylerinde bulunan serbest kolesterol ve lesitini eşit miktarda alınca, bu parçacıkların çekirdek kısmında bulunan lipidler, trigliserid lipazların etkisine açık kalır ve böylece LCAT, trigliseritten zengin parçacıkların katabolizmasmda da yer almış olur.
Polipoprotein A (Apo A)
Apo A, HDL'nin başlıca proteinidir ve ApoA-I ve ApoA-II olarak iki alt sınıfı vardır.A-I geni, 11 .kromozomun uzun kolu üzerinde yer alırken; A-II, 1. kromozomun uzun kolu üzerinde yer alır. Bu iki apoproteinin de karboksi terminal aminoasidi glutamindir. ApoA-I'in moleküler ağırlığı 28300 D, ApoA-II'nin ise 17000 D'dur ve A-H'de disülfid bağı ile bağlanmış iki benzer polipeptid zinciri bulunur. HDL'de olduğu üzere, bu iki apolipoprotein yanyana bulunduğunda ApoA-II, ApoA-I'in lipid bağlama yeteneğini arttırır. ApoA-I'in diğer bir görevi de LCAT'yı aktive etmektir.
Apolipoprotein B (Apo B)
Apo B'nin heterojen bir yapısı vardır. Apo B, 11. kromozomun kısa kolu üzerinde konumlanmıştır. ApoB'nin iki formu sodyum dodesil sülfat-poliakrilamid jel elektroforezi (SDS-PAGE) uygulanarak ayrılabilir. Molekül ağırlığı 512000 D olan ApoBıoo- VLDL ve LDL'nin; molekül ağırlığı 241000 D olan Apo B48 ise sadece şilomikronlarm yapısında bulunur. Apo B lipidden arındırılmış formda suda çözünmediğinden, birincil yapısının belirlenmesi zordur. Ancak, gen klonlaması çalışmaları ile Apo B'nin her iki formunun da aminoasit dizilişleri belirlenmiş ve ApoB4s'in ApoBıoo'ün aminoterınal yarısını temsil ettiği ortaya çıkarılmıştır. Karaciğerde değil de ince bağırsaktaki transkripsiyon sırasında veya sonrasında haberci RNA'nm içerisine bir durdurucu kodonun yerleştirilmesi ile tek bir genden iki protein sentezi olayının gerçekleştiği sanılmaktadır. ApoBıoo, LDL reseptörü ile bağlanmada yer alırken, ApoB48 yer almaz.
Apolipoprotein C (Apo C)
Apo C'nin en az 3 ayrı apoproteini vardır ve hem VLDL'nin başlıca yapıtaşı olarak görev alır hem de HDL'nin yapısında az miktarda bulunur. Apo C-l, molekül ağırlığı 6631 D olan tek bir polipeptid zinciridir. Apo C-H'nin molekül ağırlığı 8837 D, Apo C-IH'ün ise 8764 D'dur ve karbohidrat bölümündeki siyalik asit kalıntılarının sayısına (0, 1, 2) göre 3 değişik yapısı vardır (I6).Apo C-I ve C-II geni , 19. kromozomun uzun kolu üzerinde, Apo C-IIl geni ise 11. kromozomun uzun kolu üzerinde yer alır. Apo C-II, lipoprotein lipazın aktivatörüdür.
Apolipoprotein E (Apo E)
Apo E plazmaya olgunlaşmamış LDL ile girer ve VLDL, IDL ve HDL'nin yapısında yer alır. Apo E, molekül ağırlığı 34000 D olan glikozillenmiş bir proteindir ve poliformik bir yapıya sahiptir. Dokular ve plazma arasında kolesterolün reseplör-aracılı transferini de içeren çeşitli fonksiyonları vardır. Apolipoprotein E, (protein için apoE, gen için APO E) Jipid partiküllerinin belli lipoprolein reseptörlerine bağlanmasına aracılık eder. Baskın olarak karaciğerde sentezlenmekle birlikte beyinde de senlezlendiği görülmüştür (39). Astrositlerde üretilirken nöronlarda sentezlenemez (7). Membran tamiri ve bakımında önemli fonksiyonları vardır. 19. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş olan Apo E geni (19q.l3) 299 aminoasitlik bir protein kodlar ve 4 ekzon tarafından kodlanır(40). E2 (Cys]i2. Cysı?s). E3 (Cysn2. Argi5S), E4( Argn2, Argus) den oluşan izoformları ve bu izoformlarm birbirleriyle yapmış oldukları E2/E2, E2/E3. E2/E4. E3/E3. E3/E4. E4/E4 6 farklı alleli vardır
Apo E polimorfizmi ilk olarak Utermann ve ark. tarafından delipide VLDL'nin izoelektrik fokuslanmasıyla tanımlanmıştır. Daha sonra Zannis ve Breslovv, iki boyutlu elektroforez ve apoE'nin siyalize formlarını desiyalize etmek için nöraminidaz uygulamasını kullanarak. apoE'nin tek bir yerleşimden üç ortak aile] ile kalıtımsal geçtiğini göstermişlerdir. Buna göre. yaygın bulunan alleller e2. s3, e4 olarak isimlendirilmiştir. Tiplerinin sıklığı toplumdan topluma değişkenlik göstermekle birlikte. en sık rastlanan genotip E3/E3 ve E3/E4"tür. Daha nadiren rastlanan formlar ise apoEl ve E5"tir (16). Serum kolesterolün bireyler arasındaki fenolipik varyansınm yaklaşık %7'sinin büyük ölçüde LDL - kolesterol farklarından ileri gelen apoE polimorfizmine bağlı olabileceği hesaplanmaktadır. Bununla ilgili mekanizma. apoE'nin bir ligand olarak LDL reseptöründeki ve bir olasılıkla da. şilomikron kalıntı reseptöründeki rolünü ve İDL'nin LDL'ye dönüşmesindeki katkısını yansıtır. ApoE2 içeren kalıntı parçacıklarının temizlenmesi bunların ilgili reseptörlere bağlanması bozulduğu ve İDL'nin LDL'ye dönüşümü de aksadığı için anormal biçimde yavaşlamıştır. Sonuçta, karaciğerin daha az kolesterol alması ve LDL reseptörlerinin düzenlenmesi plazmada LDL konsantrasyonlarının düşmesine yol açar. Buna karşın. apoE4 içeren parçacıkların temizlenmesi normale göre daha hızlıdır ve bu, LDL reseptörlerinin yıkımı plazmada LDL'nin artışına yol açar.
Apolipoproteinlerin Görevleri
Apolipoproteinlerin başlıca 3 fonksiyonu vardır:
1) Fosfolipidler ile reaksiyona girerek kolesterol esterlerinin ve trigliseridlerin çözünmelerine yardımcı olmak;
2) Bu lipidlerin. LCAT, lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz gibi enzimlerle olan reaksiyonlarını düzenlemek
3) Hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak diğer lipoprotein içeriklerinin, özellikle de kolesterolün bağlantı bölgesi ile parçalanma hızlarını belirlemek.
Apolipoproteinlerin lipidleri bağlama mekanizması, birincil olarak, fosfolipidlerin yağ acil zincirleri ve apoproteinlerin polar olmayan bölgeleri arasındaki hidrofobik bağ ve ikincil olarak da fosfolipidlerin polar baş grupları ile apolipoproteinin a-sarmal yüklü bölgelerinde bulunan zıt yüklü amino asit çiftleri arasındaki iyonik etkileşme ile açıklanır.
Apolipoproteinler, lipidlerin suda çözünebilirliklerini etkilerler, lipidler de komşu poljpeptid zincirlerinin kümeleşmesini önleyerek apolipoproteinlerin çözünürlüklerini arttırırlar. Bu nedenle, lipidler ile proteinler arasındaki etkileşim birbirini tamamlayıcı etki gösterir.
Apolipoproteinlcrin Yapısı
Apolipoproteinler daha önceleri karboksi-terminal aminoasitlerine göre isimlendirilirken, şimdi Alaupovic'in ortaya attığı alfabetik terminoloji ile tanımlanmaktadır.
Lipoprotein Nedir
SYA dışında bütün lipidler plazmada lipoproteinler şeklinde taşınırlar. Bu makromoleküler komplekslerin iç kısmında trigliserid ve kolesterol esterlerinden oluşan polar olmayan bir çekirdek, dış yüzeyinde ise fosfolipid, serbest kolesterol ve apoproteinlerden oluşan polar bir dış katman vardır. Postprandiyel plazmada preparatif ultrasantrifüjleme ile yapılan çalışmalarda 6 lipoprotein türü saptanmıştır. Bunlar, büyüklükleri değişik olan ve protein, fosfolipid, serbest ve esterleşmiş kolesterol ile trigliseridleri farklı oranlarda içeren küresel parçacıklardır. Normal kişilerde açlıkta kolesterolün küçük bir kısmı VLDL ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (High Density Lipoprotein-HDL) ile taşınırken esas büyük kısım düşük yoğunluklu lipoprotein (Low Density Lipoprotein -LDL) ile taşınır. Buna karşın, VLDL ise endojen trigliseridlerin çoğunun taşınmasından sorumludur. Şilomikronlar, yemekten sonraki ilk birkaç saat diyet trigliseridinr taşısalar da 12 saatlik açlık sonrasında normal plazmada görülmezler (8, 16, 25, 52). Bu nedenle, plazma veya serumda yapılan total kolesterol ve trigliserid ölçümleri, bu lipidlerin, tüm lipoprotein tiplerinde bulunan konsantrasyonların toplamım verir. Serum lipid değerlerindeki değişmeler genellikle lipoprotein konsantrasyonlannda ve bu lipoproteinlerin kimyasal yapılarındaki değişiklikleri yansıtır. Normal koşullarda, orta yoğunluklu lipoprotein (Intermediate Density Lipoprotein-IDL) veya kalıntı parçacıkların plazma konsantrasyonu göreceli olarak düşük olduğu için önemsenmez ancak bunlar hiperlipideminin bazı tiplerinde, serum kolesterol ve trigliseridlerinin başlıca belirleyicisi olabilirler.
Lipoproteinlerin Çeşitleri
Şilomikron Nedir
Şilomikronlar 100-1000 nm arası değişen büyüklükleri ile en büyük lipoproteinlerdir ve başlıca trigliseridlerden, daha az oranlarda fosfolipid, serbest kolesterol, kolesterol esterlerinden ve proteinden oluşmuşlardır. Diyet trigliseridleri, emildikleri ince bağırsaktan sistemik dolaşıma şilomikronlar ile taşınırlar. Plazmadan temizlenmeleri oldukça hızlıdır ve 12 saatlik açlık sonrasında kanda şilomikrona rastlanmaz. Proteinler, şilomikronların en küçük yapıtaşlandır (%l-2) ancak büyük ve önemli bir fonksiyonel role sahiptirler. Bu, apo B sentezinin kalıtımsal bozukluğu bulunan ap-lipoproteinemili hastalann plazmalannda tam yokluğunun gösterdiği gibi, özellikle apo B48 için doğrudur. Lenf şilomikronlanndaki proteinin yaklaşık %5-20'si apoB4(i ve gerisi de Apo A ve Apo C'dir. Lenf şilomikronları plazmaya girdiklerinde ApoA'lannı kaybederken, HDL'den de Apo C ve E'leri alırlar
VLDL (pre P-lipoprotein)
VLDL, yapı ve kompozisyon olarak şilomikronlara benzese de, trigliserid içeriğinin daha az, kolesterol, fosfolipid ve protein içeriğinin daha fazla olması ile şilomikronlardan ayrılır. VLDL, şilomikronlardan daha küçüktür (25-100 nm) ve protein bölümünde Apo C, E ve Apo Bıoo bulunur. VLDL ve şilomikronlar arasındaki başlıca farklar, sentez yerleri ve taşıdıkları trigliseridlerin türüdür. VLDL, en çok karaciğerde sentezlenir ve başlıca görevi endojen trigliseridi sentezlemektir. Ancak bazı VLDL'ler ince bağırsakta sentezlenir ve safra kökenli yağ asitleri ile endojen kolesterolün yeniden eıniliminde rol oynarlar. Aşırı karbonhidrat alımına bağlı olarak endojen yağ asitlerinin hepatik sentez hızının ve karaciğere SYA'nin giriş hızının fazlalaştığı durumlarda VLDL sentezinde de artış görülür.
VLDL partiküllerinin büyüklükleri değişiktir. Lipoliz sonucu, VLDL partikülleri daha da küçülüp VLDL kalıntıları veya İDL adını alır. Küçük VLDL partiküllerinin IDL yolu ile LDL'ye dönüştüğü, büyük VLDL partiküllerinin ise LDL'ye dönüşmeden, fDL yapısında plazmadan temizlendiği gösterilmiştir
IDL (Infermediate Density Lipoprotein)
VLDL'nin LDL'ye dönüşümünde IDL ara ürün olarak meydana gelir ve buna VLDL kalıntıları da eklenebilir. IDL açlık plazmasında zoııal santrifüjleme ile d=1.006-1.019'da izole edilir.
LDL (p-)ipoprotein)LDL, plazmadaki esas kolesterol taşıyıcı partiküldür. Habercisi, VLDL'de bulunan çeşitli apolipoproteinlerden sadece birini, Apo Bmo'ü içeren LDL'nin trigliserid oranı VLDL'den daha azdır. Büyüklük ve yapılarına göre çeşitlilik gösteren LDL'nin yoğunluk gradiyent santrifüjleme ile yapılan çalışmalarda, hafif ve ağır olmak üzere iki alt kümesi saptanmış olan ağır LDL'nin habercisinin hafif LDL olduğu bildirilmiştir (16). Birçok durumda LDL sentezi VLDL sentez hızına ve LDL'ye dönüşen VLDL yüzdesine eşittir. Plazmadaki LDL konsantrasyonu, sentezlerime hızı kadar, katabolizma hızına da bağlıdır. LDL-Apo B'nin kesirli katabolizma hızı 0.3-0.4'tür. Diyet yağımn türü ve LDL reseptörü ile Apo B genlerinin mutasyonu gibi çevresel ve genetik faktörlerin LDL metabolizmasına etkileri fazladır
Lipidler, Lipid Çeşitleri
İnsan plazmasında bulunan başlıca lipidler, trigliseridler, fosfolipidler ve kolesterol esterleridir. Bu moleküllerin hepsi de, uzun zincirli yağ asitlerinin esterleri olup, bir arada lipoproteinlerin lipid grubunu oluştururlar. Yağ asitleri plazmada serbest formda da bulunurlar.
Serbest Yağ Asitleri
Yağ asitleri depolandıkları yağ dokusundan, kullanım yerleri olan karaciğer ve kas dokusuna serbest yağ asitleri (FFA-SYA) olarak taşınırlar (4, 8, 16, 25) Yağ asitleri, özellikle de palmitik, oleik ve linoleik asit yağ dokusunda trigliserid olarak depolanırlar. Lipoliz, akut stres, uzun süren açlık ile insülin eksikliğinde artar ve plazmaya serbest yağ asitleri ile gliserol verilir (16, 52). SYA'nin insan plazmasındaki normal konsantrasyonu 0.4-0.8 mmol/L arasında olup albümine bağımlıdır
Trigliseridler
Trigliseridler veya triacilgliseroller, gliserolün yağ asidi esterleridir ve genellikle iki veya üç değişik yağ asidi içerirler. Trigliserid sentezi, karaciğer ve yağ dokusunda gliserol fosfat yolu ile, ince bağırsakta ise yağ absorbsiyonu sırasında monogliserid yolu ile yapılır. Diyet trigliseridleri, şilomikronlar şeklinde emildikten sonra, intestinal lenf kanallarına ve sonra da torasik kanal yolu ile sistemik dolaşıma girerler. Normalde, trigliseridlerin %90'mdan fazlası emilir ki, bu da günde yaklaşık 80-170 mmol/L (70-150 g) eksojen trigliseridin dolaşıma girmesi demektir. Endojen yağ asitlerinden türeyen trigliseridler, ince bağırsaktan köken alırsa da asıl sentez yeri karaciğerdir ve buradan kana çok düşük yoğunluklu lipoprotein (Very Low Density Lipoprotein-VLDL) olarak salgılanırlar. Trigliserid normal değerleri, yetişkin erkek için 0.5-2.0 mmol/L, premenopozal kadın için ise 1.5 mmol/L'ye kadardır
Fosfolipidler
Plazmadaki başlıca iki fosfolipid, fosfatidilkolin (lesitin) ve sfingomiyelindir. Fosfolipidler birçok dokuda olmak üzere özellikle karaciğerde sentezlenir. İnce bağırsaktan kana verileni ise şilomikron lesitini formundadır. İnce bağırsağa diyet veya safra yolu ile gelen fosfolipidlerin çoğu pankreatik lipaz ile hidrolize edilirler. Fosfolipidler hücre membranlannm başlıca bileşenlerindendir. Fosfatidilkolin ile sfingomiyelinin, plazma ile eritrositler arasında önemli miktarda alışverişi olmaktadır. Lipoproteinlerin yapısında bulunan bu fosfolipidler amfipatik özelikleri nedeniyle, trigliserid ve kolesterol esterleri gibi polar olmayan lipidlerin plazmada çözünür halde tutulmasına neden olur. Fosfolipidlerin polar olmayan yağ asid zincirleri lipid ortamı ile, polar baş grupları ise sulu ortam ile ilişki kurarlar. Sağlıklı kişilerde serum fosfolipid değerleri 2.3-3.0 mmol/L arasında olup, kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir
Kolesterol
Kolesterol, 4 halkalı steroid nukleusu ve bir hidroksil grubu olan bir steroldür. İnsanda hem serbest sterol olarak hem de uzun zincirli yağ asitlerinden biri ile esterleşmiş olarak bulunur. Kolesterolün serbest formu, bütün hücre membranlannm bileşeni olduğu gibi birçok dokuda da bulunur. Her ne kadar birçok dokunun kolesterol sentezleme yeteneği varsa da, normal şartlarda, vücutta yeni sentezlenmiş kolesterolün hepsi karaciğerde ve ince bağırsağın distal kısmında yapılır.
Kafaiçi Basınç Artışı
Kafa tarvmalanndan sonra bir çok nedenden dolayı kafa içindeki basınç artar. Beyni, "sert bir kutu içine yerleştirilmiş ve beyin omurilik sıvısı tarafından çevrelenmiş, yağ yapılı iki yana sallanan bir yumru" olarak tanımlayabiliriz (5). Sert olmamasına rağmen sıkıştınlamaz. Kafatasının içindeki boşluğun %80'ini kaplayan beynin %75'i sudur. Kalan kısım ise serebrospinal sıvı ve serebral arter ve damarların içindeki kan ile doludur. Sıkıştınlamama sebebi beynin sıvı dolu olmasıdır. Monroe ve Kellie'nin yapmış olduğu çalışma sonucu, kafatası içindeki basıncın her zaman sabit olduğu ve kafaiçindeki basınç artışının kafanın içindeki diğer organlar tarafından, kendi üzerlerindeki basıncı azaltarak dengeledikleri gösterilmiştir. Ayrıca, serebrospinal sıvının hacminin azalmasıyla kafaiçi basınç azaltılabilir. BOS baskısı = (oluşum oranı x akım direnci) + damar basıncı
Travma Sonrası Semptomlar
Travma geçiren hastalarda bazı nörolojik yetersizlikler görülebilir. Bu semptomlar genellikle "sarsıntı sonrası sendromu" olarak adlandınlır ve baş ağnsı, baş dönmesi, mide bulantısı, kusma ve alkole karşı tolerans gösterememe ile karakterize olur. Bunlardan başka, heyecan, rahatsızlık durumu, kişilikte değişimler konsantrasyonda ve hafızada problemler gibi sorunlar da görülebilir
Devamlı baş ağrısı, travmalı hastalann %93'ünde rastlanan bir şikayettir
Baş ağrısının tipi ve süresi farklılık göstermekle beraber hareket, pozisyon, heyecan ve stres nedeniyle olabileceği düşünülmüştür. Bunlar sıklıkla mide bulantısı, baş dönmesi, kusma ve uykusuzluk ile ilişkilidir. Kafa travması geçiren kişilerin neredeyse yansında, yapılan incelemeler sonunda beyin sapında anormallikler saptanmıştır. Otopsilerden alınan örneklerde nöron kayıplan, medulla oblangata ve pons'un piramidsel izlerinden mikroskopik lezyonlar görülmüş Manyetik rezonans ile yapılan çalışmalarda, normal bilgisayarlı tomografi ile incelenen hastalara göre frontal, temporalakmadde ile korpus kallosum bölgelerinde daha fazla posttravmatik lezyonlar saptanmıştır.
Travma Sonrası Epilepsi
Kafa travmasından sonra belirgin sayıda hastada epilepsi meydana gelir. Travmadan sonraki ilk 7 gün içinde meydana gelen nöbetlere "erken epilepsi" denir ve hastalann yaklaşık %5'inde görülür. Erken epilepsi; kafatası kmğı, uzamış travma sonrası hafıza kaybı, odaksal nörolojik yetersizlik ve kafaiçi hematomunda daha sık ortaya çıkar . Travma sonrası geç epilepsi ise yaralanmadan sonraki 7 gün içinde gelen nöbetlerle tanımlanır ve kapalı kafa travması geçiren hastalann %5'inde görülür. Geç epilepsi oluştuktan sonra hastalar devam eden nöbet riskiyle karşı karşıya kalırlar. Olaydan 2 yıl sonra bile nöbetlerin gelmesi tekrarlayan nöbet olarak adlandmlır.
Hafif-Orta Şiddetli Kafa Travmasında Kognitif Yetenek
Hafiften orta şiddete doğru travma geçiren kişilerde dikkat, anlama ve hafızada sorunlar ortaya çıkmıştır (3, 24, 26, 50) Glasgow Koma Skalası'na (GKS) göre 13-15 arası sonuç alan hastalarda belirgin dikkat dağınıklığı, sözel ve görsel hafıza sorunu, söyleneni anlama, yapma ve el-göz koordinasyonunda yetersizlikler görülmüştür. Ancak kazadan yaklaşık 4-6 hafta sonra hastalann bir kısmında hafif de olsa bir iyileşme görülmüştür. Daha ciddi travma geçiren ve GKS'na göre 9-12 arası skor elde eden hastalarda yapılan araştırmalarda hastalann %90'ımmn hafıza eksikliği ve %87'sinin günlük yaşamda kavrama yetersizliklerine bağlı zorluklar yaşadıkları görülmüş. Bu tip hafif-sert travma geçiren kişilerde kavrama yetersizliklerinin olmasının nedenleri arasında beynin farklı katmanlarmdaki( korteksteki gri ve beyaz bölgeler, orta beyin, beyin sapının alt kısımları) hasar olabilir. Bu sonuçlar aksonal gerilme ve ikincil nöronal dejenerasyon sebeplidir (3, 50). Deneysel kafa travmalarından sonra beyin sapı ve korpus kallosum'da diffüz aksonal ve orta şiddette hasarda subkortikal beyaz maddedeki aksonlarda diffüz dejenerasyon gösterilmiştir. MR ile yapılan araştırmalarda, frontal ve temporal bölgedeki lezyonlann dağılımının ve büyüklüğünün nörofizyolojik yetersizliklerle ilişkili olduğu da belirlenmiştir
Ciddi Kafa Travmasından Sonra Kognitif Yetenek
Ciddi kafa travması geçiren hastalar yetersiz hafıza ve zeka problemleri yaşamışlardır. Dominant hemisfer lezyonlan olan kişilerde sözel IQ azken, baskın olmayan hemisferde lezyonlan olan kişilerde performans lQ'su düşük çıkmıştır (59). Hasardan 1 yıl sonra hastaların büyük çoğunluğunun iyi yönde gelişme kaydetmiş olmasına rağmen yine de özellikle dil ve hafıza problemleri devam ettiği gösterilmiştir. Tekrarlanan sorular, hareketler ve istekler hafızada gelişmeye neden olsa da performans IQ'su ve genel durum da çok başarılı değişiklik elde edilmemiştir. Daha hafif derecede travma yaşayan hastalarda olduğu gibi, başlangıç ve devam eden kavrama yetersizlikleri diffüz ve odaksal beyin hasan ile ilişkili bulunmuştur. Çeşitli nedenlere bağlı olarak meydana gelen hasarlara ek olarak, hastada hipotansiyon veya hipoksi, artmış kafaiçi basıncına bağlı olarak hücresel düzeyde beyin hasan ve kontüzyonlar, kafaiçi hematomlan ve beyin köküne yapılan baskılara bağlı odaksal hasarlar meydana gelebilmektedir
