Primer Beyin Tümörleri
Beyin tümörleri tüm kanserler (%1.4) ve kanserle ilgili ölümler (%2.4) arasında çok küçük bir paya sahiptir. Bununla birlikte bu tümörlerin çoğu ölümcül olup, ölümcül olmayanları da beyin fonksiyonlarına zarar verdiğinden günlük yaşamı kötü şekilde etkilemektedir. Amerikan Kanser Birliği’nin (The American Cancer Society (2006)) bir araştırmasına göre, 18,820 bireye malign beyin tümörü tanısı konmuş ve bu bireylerin 12,820 aynı yıl beyin tümörü dolayısıyla ölmüştür. Beyin tümörleri genel kanser nedeniyle ölümler arasında 10. sırada yer alırken 20-39 yaş arası kadınlarda 5. sırada yer almaktadır. Ayrıca 20 yaş altı gençlerde ölüm nedeni olarak beyin tümörleri lösemiden sonra 2. sırada yer almaktadır (Jemal ve ark., 2005).
Yüksek ölüm oranı nedeniyle özellikle glioblastoma tanısı konmuş hastalar arasında beyin tümörleri önemli bir ölüm sebebidir ve bu durum etiyolojisinin anlaşılmasındaki ilgiyi daha da pekiştirmektedir. Epidemiyolojik çalışmaları güçlendirmek mümkündür. Birincisi, beyin tümörü tipleri ile demografik karakteristiklerine göre, beyin tümörünün insidans ve mortalitesinin tanımlayıcı çalışmalarını yapmak (örneğin, yaş, cinsiyet ve coğrafik özellikler gibi). İkincisi, beyin tümörü olan insanların özelliklerini belirlemek ve sağlıklı bireylerin özelliklerini analitik olarak karşılaştırmaktır. Ayrıca, epidemiyolojik analizler beyin tümörlerinin moleküler olarak sınıflandırılması, hastalığın oluşum sürecindeki genetik rolün daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.
Primer Beyin Tümörünün Epidemiyolojisi
Amerikada beyin tümörleri verileri üzerine oluşturulmuş iki büyük program vardır. İlki National Cancer Enstitute’ nün bir programı olan Surveillance Epidemiolgy and End Results (SEER, http://seer.cancer.gov), ikincisi ise Central Brain Tumor Registry of the United State (CBTRUS, http://cbtrus.org) programıdır. Her iki kuruluşta farklı veri tipleri ile önemlilik arz etmektedir. SEER programı malign primer beyin tümörleri üzerinde veriye sahipken, CBTRUS her iki türdeki yani hem malign hemde benign beyin tümörleri konusunda veri sahibidir. Her iki programda da Amerika’daki beyin tümörlerinin mortalite ve insidansına ulaşmak mümkündür.
İnsidansı
Yakın zamanda CBTRUS’ in yaptığı bir çalışmada (1998-2002 yılları arasında toplanan veriler) tüm primer malign ve benign beyin tümörleri ile merkezi sinir sistemi (Central Nervous System, CNS) tümörleri yılda 100,000 kişide 14,800 kişi de görülmüştür. Bu tablo daha detaylı incelendiğinde yılda 100,000 kişide 7438’ ine malign beyin tümörü tanısı konumuştur. SEER programının yakın zamandaki bir raporuna göre ise (1994-2003 yılları arasında toplanmış veriler) yıllık primer malign beyin tümörü ve CNS tümörlerinin insidansı 100,000 kişide 6400 kişidir. Erkeklerde bu oran (7600 kişi), kadınlara göre (5300 kişi) daha yüksektir. CBTRUS programının pediatrik beyin tümörleri için veri tabanları da oldukça geniştir. 0-19 yaş arası çocuklar için primer malign ve benign beyin tümörleri ile CNS beyin tümörlerinin insidansı yılda 100,000 kişi de 4280 kişidir. Aynı şekilde erkekler arasında (yılda 4490 kişi) kadınlara göre (4040 kişi) da yaygındır (Sawaya R. ve Alfred Yung WK, 2007).
Wnt Yolağı
Wnt yolağı hücre çoğalması, farklılaşma ve hareketi ile gelişme ve morfogenez için hücrenin kullandığı en önemli yolaklardan biridir. Protein fosforilasyonundaki değişimler Wnt sinyal iletim yolağının düzenlenmesini sağlayan ana bileşendir (Satoh S. ve ark., 2000, Akiyama T., 2000, Wodarz A. and Nusse R, 1998). Wnt yolağının ana bileşenleri Axin, adenomatoz polipozis koli, glikojen sentaz kinaz (GSK3-GSKP ve GSKa) ve beta katenin fosfoproteinlerdir ve fosforilasyonla aktiviteleri düzenlenir. Uyarılmamış hücrelerde GSKa ve p sitoplazmik beta katenini fosforile eder ve beta transdusin tekrarlan içeren bir protein olan E3 ubikütin ligaz için tanıma motifinin oluşmasını sağlar. Ubikütinlenen beta katenin hızlı bir biçimde 26S proteozom tarafından parçalanır dolayısıyla beta kateninin sitoplazmik düzeyi düşük tutulur. Salınan Wnt ligandları hücre yüzeyindeki frizzled reseptörlerine bağlandığında henüz tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma ile Dishevelled (DVL) proteinini aktive eder. Aktive olan DVL beta katenine bağlanır ve GSKa ve p tarafından beta kateninin fosforilasyonunu önler. Böylece beta katenin parçalanmaz, birikir ve çekirdeğe girer ve orada TCF (T-hücre reseptörü)/lenf enhanser bağlanma faktörü 1 (LEF) olarak bilinen transkripsiyon faktörü ile etkileşir. Bu etkileşim çeşitli hedef genlerin (c-jun, c-myc, siklin Dİ) tetiklenmesine aracılık eder. Çeşitli yayınlar Axin’in bu etkileşimde skaffold protein olarak işlev gördüğünü ileri sürmektedir (Bellamy CO., ve ark., 1995). Axin wnt yolağında işe karışan birçok proteine direk bağlanmakta ve dolayısyla da beta kateninin fosforilasyonu için gerekli APC, GSK gibi proteinlerin kompleks oluşturmasını, onların bağlanacağı bir yer sunarak sağlamaktadır. Burada beta katenin önemli bir rol alır ve çeşitli kanser türlerinde anormal bir ekspresyon ve yerleşim gösterir. Son yıllarda kanonikal olarak da adlandırılan Wnt yolağı bileşenlerinin tümör oluşumu ile ilintili olduğu düşünülerek birçok araştırmanın üzerinde odaklanmasına neden olmuştur. Beta katenin miktarı hücrede sıkı biçimde APC-Axin-GSK parçalayıcı kompleks tarafından denetlenir. Bu komplekste yer alan APC kolorektal kanserlerin %70inde mutasyona uğramaktadır. Beta katenin ve Wnt bu yolağın pozitif düzenleyicileri olarak görev yaptığından protoonkogen olarak, APC ve Axin ise bu yolağın negatif effektörleri olduğundan tümör baskılayıcı gen olarak tanımlanmışlardır (Ikeda S. ve ark. 1998, Ikeda S ve ark., 2000).
Axin2 Geninin Yapısı ve Fonksiyonları
Axin ilk önce farede tanımlanmış ve "fused" ya da"fu" olarak adlandırılmış bir gen ürünüdür, daha sonra ise Axin (Aksis inhibisyon proteini) olarak yeniden isimlendirilmiştir (Kanzaki H ve ark., 2006; Salahshor S ve Woodgett J. R. 2005). Axin embriyonik gelişim süresince axis oluşumunun kontrolünde kritik bir role sahiptir. Wnt sinyal iletimi aktivitesi, omurgalılarda dorsal-ventral duplikasyonu belirlemekte ve Axin de bu sinyal iletim yolağında negatif düzenleyici olarak görev yapmaktadır. Axin'in, Wnt sinyal iletim yolağının negatif düzenleyicisi olması düşüncesinden yola çıkılarak yapılan çalışmalarda bir tümör baskılayıcı gen olduğu ortaya konulmuş ve en az üç farklı sinyal oluşum yolağında görev aldığı belirlenmiştir, SAPK (Stress-activated protein kinase), TGFp (transforming growth factor P), ve Wnt sinyal iletim yolakları (Şekil 2.4) (Salahshor S and Woodgett J R. 2005).
Axin proteinleri Axinl ve Axin2 olarak iki çeşittir. Axinl (Axin) ve Axin2 (Axil, conductin) protein ve nükleotid düzeyinde %45 benzerliğe sahiptir. Bu genlerin aynı zamanda kodlanmış kısımları da benzer fonksiyonlara sahiptir. İnsan Axin geni;
16pl3.3 kromozomal bölgede haritalanmıştır.
Faredeki homoloğu ile %87 benzerlik göstermektedir.
Wnt yolağındaki p-katenin yıkım kompleksinin esas bileşenidir.
Axinl ’in konsantrasyonu bu yolakta diğer bileşenlerin yıkım konsantrasyonundan 1000 kez daha küçük olmasıyla Axinl bu yolağın sınırlayıcı faktörüdür.
Bu yolakta sürekli exprese olur.
Axinl’in a izoformu 862 aa iken, b izoformu exon 8’in splaysingi nedeniyle 826 aa’tir.
Bu splays bölge farklı türler arasında korunmuştur.
N-terminalde APC’ye bağlanma domaini olan RGS (G-protein sinyal regülatörü) domaini vardır.
Proteinin merkezinde GSK3p ve p-katenin bağlama domainleri bulunur..
C-terminali Dishevelled’in DIX domaini ile etkileşen bir domain içerir. Ayrıca p-kateninin şaperonu olarak da rol oynar.
İnsan Axin2 geni;
Axin\’in homoloğudur.
Wnt/p- katenin yolağının negatif regülatörüdür.
Axin2, 2.5 kb’a denk gelen 10 exon ve 843 aa içerir.
a ve b şeklinde iki izoformu vardır. b izoformunda 65 aa’lik bir bölge içeren exon 6 splays olmuştur.
Axin2 geni insanlarda 17q24’te bulunur.
Axin2 de Axinl gibi APC, GSK3p ve p-katenin bağlama domaini içerir.
Bazı tümör türlerinde örneğin meme kanserlerinde bu bölgede heterozigotluk kaybının olduğu bilinmektedir.
Axin2 mutasyonu nedeniyle kolorektal kanserlerde p-katenin düzeyinde artış gözlenmiştir.
Artmış p-katenin konsantasyonuna yanıt olarak hücrede Axin2 exprese olur.
Axin2 proteini P-katenin degradasyonu için gerekli olan bileşenler için bağlanma domainleri içerir. APC’ye bağlanan 81-200 amino asitleri arasında bulunan N-terminal G-proteini sinyal iletimi domaini, proteinin ortasında sırası ile 327-413 ve 413-476. amino asitleri arasında yer alan GSK3P ve P-katenin için ayrı bağlanma domainleri, ve bir dishevelled’in Axin dimerizasyonuna aracılık eden bir bölümüne bağlanan ve 761-843 amino asitleri arasında bulunan C-terminal (DIX) domaini içerir. Moleküler düzeyde Axin/conductin P-katenin’in fosforilasyonunda ihtiyaç duyulan tüm bileşenleri birbirine yaklaştıran bir skaffold protein gibi görev yapar (Behrens J ve ark. 1998; Ikeda S., ve ark., 1998).
