Obezitenin Diğer Tedavi Yöntemleri
Opiat antagonistleri:
Hayvan çalışmaları yiyecek alımının kontrolünde endojen opioid sistemin kesin rolünün olduğunu göstermiştir. İnsanlarda naloxane, naltrexone ve nalmefene gibi selektif opioid antagonistlerin, kısa süreli çalışmalarda obez hastalarda yiyecek alımını %30 azalttığı gösterilmiştir (81). Blumia nervosalı hastalarda tatlı ve yağlı gıda alımını azaltmakla birlikte blumiası olmayan obez olgularda etkili olmamaktadır (82). Blumialı hastalarda psikoterapi ile birlikte (83) ve trisiklik an-tidepresanlarla birlikte kullanıldığında (84) daha etkin olmaktadır. Bu ilaçların uzun dönemdeki yarar ve zarar oranları değerlendirilmelidir. Faydalı etkileri ön planda olan yeni bir antagonist geliştirildiğinde obezite tedavisinde uzun dönemde de kullanılabilecektir.
Yiyecek alımını düzenleyen peptidler:
Deney hayvanlarında birçok peptidin yiyecek alımını artırdığı veya azalttığı gösterilmiştir. Bunlar içinde galanin, nöropeptid Y, CRH ve kolesistokinin en çok üzerinde durulanlardır. Normal ratlara intra-serebroventriküler nöropeptide Y verildiğinde yiyecek alımı artmakta ve kilo aldıkları görülmektedir. Tedavi kesildiğinde başlangıç kilolarına dönmektedirler (85). Ratlara kronik olarak neuropetid Y verilmesi ile obezitenin hormonal ve metabolik yanıtları ortaya çıkmaktadır (86).
Genetik olarak obez olan ratların hipotalamik nukleuslannda obez olmayanlara oranla immunoreaktiv CRH düzeylerinin düşük olduğu gösterilmiştir (87). Genetik obez ratlara intraserebroventriküler CRH verildiğinde ise doza bağımlı olarak yiyecek alımında azalma olmaktadır (88).
Kolesistokinin tokluk verici etkisi ilk kez ratlarda gösterildikten sonra civcivlerde, tavşanlarda, domuzlarda, koyunlarda, rhesus maymunlarında, farelerde de gösterilmiştir. Etki mekanizması tam bilinememekle birlikte, etkisi için gastrik vagal sinirlerin sağlam olması gereklidir (89). İnsanlarda kolesistokinin c terminal octapeptidinin (CCK-8) yiyecek alımını azalttığı 1982 de Pi-Sunyer ve ark tarafından bildirilmiştir (90). Nadiren geçici yan etkiler ( bulantı, karın ağrısı veya karında kramp) ortaya çıkmaktadır, ancak uzun dönemdeki etkileri konusunda daha ileri araştırmalara gerek vardır (91).
Leptin, genetik obez olan ob/ob farelerde yiyecek alımını azalttığı halde leptin reseptöründe bozukluk olan db/db farelerde bu etki olmamaktadır. Bu peptid, 167 aa içerir ve vücudun yağ dokusu hakkında beyine uyarı götüren adipoz dokunun ürettiği bir ulaktır. Leptin nöropeptid Y geninin ekspresyonunu ve bu protein düzeylerini düşürmektedir. Bu yönde klinik çalışmalar devam etmektedir.
Somatostatin, glukagon, TRH, kalsitonin, bombesin, VIP, nöroten-sin araştırılan diğer hormonlardır. Bunlar hipotalamusa etki ile yiyecek alımını etkilemektedirler.
Biguanidler
Metformin FDA tarafından diabetes mellitus tedavisi için onaylanmıştır. Obez, tip 2 diyabetiklerde 7 aylık tedavi süresinde ortalama 2.5 kg ve 2 yılın sonunda ortalama 6 kg kadar kilo kaybı sağlanmıştır (92)
Diüretikler:
Obeziteye hipertansiyon ve kalb yetmezliğinin eşlik ettiği hastalarda yararlı sonuçlar alınmıştır. Ancak güncel obezite tedavisinde yeri yoktur. Çok düşük kalorili diyet alanlarda elektrolit denge bozukluğuna neden olabilirler. Diüretik tedaviden sonra, geri tepme etkisi de göz önünde tutulmalıdır.
Kremler:
Obezitenin estetik kaygılarla birlikte olduğu hastalarda uygulanması düşünülmüştür. Bu tedavinin ilkesi yağ dokusunun beta adrenerjik reseptörler içermesi bunların uyarılması ile lipolizis oluştuğunun bilinmesidir. Alfa adrenerjik blokerler ve beta adrenerjik ilaçlar denenmiştir. Estetik kaygıların ön planda olduğu hastalarda tedavi de estetik yöntemlerle olacaktır.
Obezite tedavisinde tüm tedavilerin riskleri olduğundan, ilaç tedavisi verilmeden önce kar zarar oranının iyi hesaplanması gerekir. Bu nedenle de riskler bilinmelidir. BMI 25-30 kg/m2 olan erkekler ve 35 yaşın altındaki kadınlar düşük, BMI 30-35 kg/m2 olanlar orta derece, 35-40 kg/m2 olanlar yüksek, BMI >40 kg/m2 olanlar çok yüksek risk grubundadırlar. Rölatif risk sigara, hipertansiyon LDL yüksekliği ve HDL düşüklüğü gibi birçok faktörden etkilenmektedir. Göreceli risk değerlendirildikten sonra değişik tedavi prensipleri seçilebilir
Hormonal Tedaviler, Obezitenin Tedavisinde Kullanılan Yöntemler
İnsan korionik gonadotropinleri (HCG): Bu tedavi yaklaşımı çok eskiden beri hipotalamik hipogonadiklerin obez olduğu ve HCG tedavisi sırasında vücutta incelmenin olduğunun ve yağ dokusunun azaldığının gözlenmesi ile ortaya çıkmıştır. Gonad fonksiyonları düzeldiğinde yağsız vücut dokusunda artış olmakta yağ kitlesi ise azalmaktadır. Plasebo ile karşılaştırmalı çift kör çalışmalarda kilo kaybı üzerine plasebodan daha farklı bir yarar sağlamadığı görülmüştür (77).
Obezite; hormonal eksenin bozukluğunun dışındaki nedenlere bağlı ise HCG tedavisinin yeri yoktur.
Growth hormon (GH): Diyet sırasında azalan yağsız vücut kitlesini koruyacağı ve metabolik hızın azalmasını engelleyeceği düşüncesi ile obezite tedavisinde kullanılmıştır. 11 haftalık GH uygulamasından sonra hem yağsız vücut kitlesinde hem de ağırlıkta değişiklik saptanmamıştır (78). Zucker ratlara 14 gün süre ile fizyolojik dozların 2-3 katı GH ve/veya IGF-1 infüzyonu verildiğinde sadece inguinal bölgede anlamlı değişiklik yaptığı gösterilmiştir (79). Hem klinik olarak yararlı etkisi tam gösterilemediğinden hem de oldukça pahalı bir tedavi şekli olduğundan bugün için obezite tedavisinde yeri yoktur.
Testosteron: Abdominal obesitesi olan orta yaştaki erkeklere 8 ay süre ile testosteron tedavisi uygulanmış ve tedaviden sonra tomografi ile visseral yağ dokusunda azalma olduğu saptanmıştır. BMI, sub-kütan yağ kitlesi ve yağsız vücut kitlesinde değişiklik olmamıştır. İnsülin duyarlılığı artmıştır (80). Bu sonuçlara rağmen abdominal obesitesi olanlara testosteron tedavisini önermek şimdilik doğru değildir ancak bu yeni tedavi yaklaşımı için uzun süreli güvenlik ve etkinlik çalışmalarının yapılması gerekir.
Gastrointestinal Sistemde Etkili Olan İlaçlar
Obezite İlaç Tedavisi
Yiyeceklerin lezzetli, gösterişli ve kolay erişilebilir biçimde sunulması tüketim hız ve oranını artırmaktadır. Buna ek olarak kolay sin-dirilebilir olması, yiyeceklerin alım sıklığını ve günlük total enerji alımını artırmaktadır. Bu nedenler besinlere yönelik etki ile obezitenin tedavisi düşüncesini doğurmuştur.
Lifler:
Kalorileri yoktur, gastrointestinal sistemden emilmezler ve kitle etkisi ile doygunluk yaratırlar. Lifli gıdalar karbonhidratları ve yağları dilüe ederek, çiğneme süresini uzatarak, yeme hızını azaltarak, midede gerginlik yaparak, midenin boşalmasını ve besinlerin emilimini geciktirerek etkili olmaktadır (,64). Piyasadaki lifli maddeler selüloz de-rivelerini (örmmetilselüloz) veya doğal sakızları (guar) içermektedir. Bunlar çok miktarda suyu emerek gastrointestinal sistemde gerginlik yaratmakta sonuç olarak, iştahı ve doymayı etkilemektedir.
Bu maddelerin kısa dönemde (65) ve uzun dönemde (66) kilo ver-dirici etkileri gösterilmişse de obezite tedavisindeki yerleri tartışmalıdır (67).
Son yıllarda özel bir selüloz olan, konjak soğanı ile yoğun çalışmalar yapılmıştır. Bu soğandan elde edilen renksiz, kokusuz, tatsız amorf toz, Glukomannan adıyla ilaç şekline dönüştürülmüştür. Su ile birleşince hacmi 20 kat artmaktadır.
Glukomannan;
gastrointestinal içeriğin viskozitesini ve barsak hareketlerini artırır, fakat mide boşalımını yavaşlatır
Yiyeceklerin etrafında bir tabaka oluşturarak sindirim enzimlerinin etkisinden korur kendisinin bir kalorisi yoktur
Su çekerek genişler ve doygunluk hissi verir
Lipidlerin ve diğer yüksek kalorili maddelerin ince barsaktan emilimini engeller bu yönüyle diyabet ve hiperlipidemi tedavisinde kullanılabilir (68).
Gastrointestinal enzimlerin etkisini engelleyen ilaçlar:
Alfa glucosidase inhibitörleri (Acarbose ve Miglitol) ince barsak brush borderlarındaki enzimatik aktiviteyi engelleyerek karbonhidrat yıkılımını ve emilimini geciktirir. Böylece yemek sonrası glukoz piklerini düşürür ve glisemik kontrolün sağlanmasına yardım eder. Bu ilaçların obez hastalarda malabsorbsiyona yol açarak enerji alımının azalması ile yararlı olabileceği düşünülmüştür (69). Ancak insanların tolere edebilecekleri dozlarda enerji kaybı fazla olmamaktadır. Obezite tedavisinde Acarbose'un kullanılmasının yarattığı sonuçlar daha önceleri çalışılmış ve insanların tolere edebileceği dozlarda Acarbose'un zayıflatıcı etkisinin bulunmadığı ileri sürülmüştür. Yapılan kontrollü çalışmalarda, 15 kcal/kg'lık diyet ile birlikte 12 hafta süreyle Acarbose (ilk 10 gün 3x50 mg, daha sonra 3x100 mg.) ve 25 obez kadın hastaya ise 12 hafta süreyle sadece 15 kcal/kg'lık diyet verilerek bu iki grubun tedavi öncesi ve sonrasındaki BMI'leri ve mix-meal ile yapılan 5 saatlik insülin ve c-peptid cevaplı OGTT ve diğer biokimyasal tetkikleri kıyaslanmıştır. Sadece diyetle sağlanan zayıflamaya üstün olup olmadığını değerlendirmek amacıyla yapılan çalışmada iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (70). Obez diyabetik hastalarda ise, kan şekeri ve HbAlc düzeylerinde düzelme sağlanmasına rağmen BMI de anlamlı değişiklik saptanmamıştır (71).
Tetrahydrollpstatin, lipstatinin kimyasal olarak sentezlenmiş hidrojenli derivesidir. Streptomyces toxytricini'den elde edilir ve gastrik, pankreatik ve karboxylester lipazın güçlü inhibitörüdür. Pankreatik lipaz diyetteki trigliseridlerin emiliminde rol oynayan asıl enzimdir. Bu enzim yağ asitlerini trigliseridlerin gliserol bağından 1. ve 3. karbon pozisyonlarında koparır. Daha sonra ortaya çıkan serbest yağ a-sitlerj ve monogliseridler safra asidi-fosfolipid misellerine bağlanır. Bu miseller ince barsakların yüzey hücreleri tarafından absorbe edilir ve zamanla şilomikron olarak periferik kan dolaşımına girer. Gastrointestinal lipazların inhibe edilmesi trigliseridlerin parçalanmasını önleyecek ve parçalanmamış trigliserid feçesle atılacaktır. Bu nedenle pankreatik lipazın seçici inhibisyonu kolesterol ve triglisrid e-milimini azaltır. Hayvan deneylerinde tetrahydrolipstatinin kilo verdi-rici ve hipokolesterolemik etkilerinin olduğu gözlenmiş, daha sonra klinik uygulamalar yapılmıştır. Drent ve ark. 12 haftalık çift kör plase-bo kontrollü bir çalışmada 3x 50 mg tetrahydrolipstatin alanların pla-seboya göre orta derecede ancak anlamlı kilo kaybının olduğunu göstermişlerdir (72). Uzun süreli kullanımda yağda eriyen vitaminlerin (A,D,E,K) emiliminde azalma ve kolonda bakteri çoğalması gibi potansiyel zararları uzun süreli çalışmaları gerektirmektedir. Obezite İlacı
Benzocaine:
Lokal anestezik bir ilaçtır. Obezite tedavisinde kullanılma amacı ise dilde tat alma duyumunu ortadan kaldırarak yiyeceklerin fazla tüketilmesini önlemektir. Phenylpropanolaminin tek başına ve benzocaine ile birlikte verilmesi kilo kaybında anlamlı fark sağlamamıştır (73). İyi sonuç alındığını gösteren ve güncel olarak uygulamayı haklı gösterebilecek geniş çaplı araştırmalar yoktur.
Gastrik boşalmayı engelleyen ilaçlar:
Gastrointestinal hormonlarla etkileşerek gastrik boşalma zamanın uzatılması, iştah ve açlık duygusunun refleks yolunun engellenmesinin obezite tedavisinde yararlı olacağı düşünülmüştür. Bu amaçla chlorocitric acid kullanılmıştır. Ancak hem direkt olarak hem de intestinal hormonlar aracılığıyla iştahta artışa neden olduğundan obezite tedavisinde yeri yoktur (74).
Simetidin:
H2 reseptör antagonisti olan simetidinin uzun süreli kullanımlarda kilo kaybına neden olduğu gözlenmiştir (75). 9 gr lif içeren 1200 kcal/gün diyet ile birlikte, plasebo ve 200 mg simetidin verilerek yapılan çalışmada, simetidin plaseboya oranla 7.3 kg daha fazla kilo kaybına neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca bel:kalça oranı ve ortalama kan basıncındada anlamlı düzelmeler sağlanmıştır. Tedavi sırasında açlık hissinde olasılıkla mide sekresyonun baskılanmasına bağlı olarak azalma olmuştur (76). Ancak Rasmussen ve arkadaşları aynı şartlarda plaseboya oranla farklı sonuç almamışlardır. Bu nedenle obezite tedavisinde simetidinin yeri tartışmaya açıktır ve başka çalışmaların yapılmasına gerek vardır.
Cholestyramine, neomycin ve perfluoroctyl bromide:
Cholestyramine, safra asidlerine bağlanarak miçel oluşumunu dolayısıyla trigliserid emilimini engellemektedir. Yüksek dozlarda fekal yağ kaybını artırmaktadır. Tolere edilebilen en yüksek dozlarda bile kilo kaybına yol açmadığı gösterilmiştir. Neomycin yağ emilimini en-gelleyebilen bir antibiyotiktir ancak intestinal mukoza üzerine ciddi yan etkileri vardır. Bu nedenle obezite tedavisine uygun değildir. Perfluoroctyl bromide radyolojik kontrast maddelerin içinde bulunur ve deney hayvanlarında besinlerin emilimini engellediği gösterilmiştir. Bununla ilgili klinik çalışma yoktur. Obezite İlaç
