Metastatik Prostat Kanserinde Androjen Aksının Blokajı İçin Mekanizmalar
Bilateral orşiektomi, dolaşımdaki testosteron düzeyini 24 saat içinde %90’dan daha çok düşürür. Testosteronun yarı ömrü 10-20 dakikadır ve bilateral orşiektomi yapılmış bir hasta fonksiyonel olarak cerrahiden 1-2 saat sonra kastrasyon durumundadır. Testosteron için kastrasyon düzeyi 50 ng/dl’nin altındadır.
LHRH agonistlerinin hipofizdeki LHRH reseptörleri ile sürekli etkileşimi bu reseptörlerin duyarsızlaşmasına ve LH, testosteron düzeyinde düşüşe yol açar. Mevcut LHRH agonistleriyle başlangıçta bir alevlenme fenomeni görülür. Tedavinin ilk 10-20 gününde LH 10 katı düzeye kadar yükselebilir ve testosteron artışı da saptanır. Alevlenme yaklaşık 3 hafta antiandrojen tedavisi ile önlenebilir. LHRH agonisti tedavisi ile orşiektominin sağladığı sağkalım eşdeğer bulunmuştur
LHRH antagonistleri ise hipofizdeki LHRH reseptörlerini hemen bloke ettiklerinden, LH ve testosteronda başlangıçtaki yükselmeye neden olmazlar. Dolayısıyla, antiandrojen tedavisiyle birlikte kullanılmalarına gerek yoktur. Ancak ciddi allerjik reaksiyonlar görülme olasılığı nedeniyle tedavinin uygulanmasını takiben 30 dakika süreyle hastanın yakın izlemi gerekir. Steroidal antiandroj enlerden olan siproteron asetat androjen reseptörlerine bağlanarak ve bir de merkezi progestasyonel etkilerinden dolayı testosteronda düşüşe yol açar.
Nonsteroidal antiandroj enler periferik antiandrojen reseptörlerine bağlandıklarından, LH ve testosteron düzeyi değişmez; bazı durumlarda artışa da neden olabilirler. Farklı derecelerde hepatotoksisite ve jinekomastiye yol açabilirler
Ketokonazol, testosteronu kastrasyon düzeyine düşüren oral yolla alınan bir antifungaldir. Tedavinin yaklaşık 5. ayında testosteronun tekrar yükseldiği gösterilmiştir. Bu tedavi, birincil hormonal tedavi sonrası gelişen hormona refrakter hastalıkta kullanılan sekonder hormonal tedaviler için bir örnektir
Maksimal androjen blokajı, cerrahi ya da medikal kastrasyona başka bir hormonal tedavi ajanı ekleyerek tedavinin etkinliğini arttırmayı temel alır.
Kastrasyon sonrası gerektiğinde, adrenal androjenlerin de düşürülmesi ve tedavi başarısının desteklenmesi fikrine dayanır. Đlk olarak LHRH ve DES birlikte kullanılmıştır. 1980’lerde kastrasyona bir antiandrojen eklenmesinin sağkalımı düzelttiği öne sürülmüş ancak Prostate Cancer Trialists Colloborative Group, 2000 (PCPT, 2000) adı altında yayınlanan meta-analizde standart tedavi ile kombinasyon tedavisi arasındaki farkın klinik olarak önemsiz olduğu gösterilmiştir. Kastrasyona bir antiandrojen eklenmesinin sağkalıma etkisi yaklaşık olarak 5 yılda %3 saptanmış ve araştırmaya katılan hastaların yaklaşık %20’sinin prostat kanseri nedeniyle öldüğü, kombinasyon çalışmasında irdelenen ilaçlardan siproteron asetatın diğerlerine göre daha az başarılı olduğu saptanmıştır.
Lokal İleri Evre Prostat Kanseri
Yeni tanı alan tüm PCa olgularının yaklaşık %10-%20’si lokal ileri evre hastalıktır (3). Lokal ileri hastalıkta kabul edilen tedavi yöntemleri radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi + eksternal radyoterapi, monoterapi şeklinde hormonal tedavi ve konservatif cerrahi olarak belirtilmektedir. Lokal ileri evre PCa vakalarının önemli bir özelliği genellikle yüksek grade ve yüksek hacim nedeniyle agresif seyir izlemeleridir. Radikal prostatektomi lokal ileri evrede kısıtlı bir hasta grubuna uygulanmaktadır. Çok iyi seçilmiş küçük T3 olgularında bile seminal vezikül tutulumunun %67 ve lenf nodu tutulumunun %20 olduğunu belirten çalışmalar bulunmaktadır. Radikal prostatektomiye neoadjuvan hormon tedavisinin eklenmesiyle tümör ve prostat volümünde, %50’ye ulaşan bir düşme sağlanabildiği ancak pozitif cerrahi sınır olasılığının azaltılmasının genel sağkalıma ve progresyonsuz sağkalıma olumlu bir etki yapmadığı belirtilmiştir.
T3 hastalık evresinde primer olarak başvurulan tedavi yöntemlerinin %54’ünü radyoterapi oluşturmaktadır. T3 hastalıkta primer definitif tedavinin başarısını gösteren en önemli ölçü lokal nüks oranlarıdır. Radyoterapiye neoadjuvan ve adjuvan hormonal tedavi eklenmesi tedavi sonuçlarını olumlu yönde etkilediğinden gün geçtikçe daha çok önerilmektedir.
Lokal ileri evre prostat kanserinde sık kullanılan bir diğer yaklaşım, doğrudan ve monoterapi şeklinde hormonal tedavidir. Yaşı ileri ve komorbiditesi olan hastalarda lokal ileri hastalıkta doğrudan hormonal tedaviyle başlamak mantıklı bir yaklaşımdır.
Lokal ileri evre prostat kanseri hastalarında standart dozlarda tek başına radyoterapinin kür sağlama oranının düşük olduğu Lee ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. Tek başına radyoterapi ile elde edilen düşük başarı oranlarını arttırma çabası ile hormonal tedavinin radyoterapiye eklenmesinin başarı oranını arttırabileceğine dair çalışmalar yapılmıştır. Radyoterapi ile kombine hormonal tedavinin kullanılmasının sağkalım avantajı sağladığı 1997 yılında yayınlanan çalışmalarda gösterilmiştir.
Hanks ve arkadaşları, RTOG 92-02 çalışmasında neoadjuvan olarak başlayıp radyoterapi süresince ve ardından adjuvan olarak devam eden hormonal tedaviyi incelemişlerdir; 1554 hastayı kapsayan bir çalışma yayınlamışlardır. Bu çalışmada, hormonal tedaviye radyoterapiden iki ay önce başlanmış ve radyoterapi süresince devam edilmiş, radyoterapi bittikten sonra da iki yıl hormonal tedaviye devam edildiğini bildirilmiştir. Bu çalışma, radyoterapiden iki ay önce başlayıp radyoterapi bitiminde sonlandırılan kısa süreli hormonal tedaviyi inceleyen bir çalışma ile karşılaştırılmıştır. Hastalıksız sağkalım, biyokimyasal hastalıksız sağkalım ve metastazsız sağkalım gibi genel sağkalım dışındaki tüm parametrelerde uzun süreli hormonal tedavi ile anlamlı derecede daha başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Gleason skoru 8-10 olan hasta grubunda uzun süreli hormonal tedavi ile genel sağkalım daha uzun bulunmuştur. Bilimsel veriler, lokal ileri evre prostat kanseri tedavisinde kombinasyon tedavisi kullanılacak ise hormonal tedavinin uzun süreli adjuvan tedavi şeklinde verilmesi gerektiğini göstermektedir.
Prostat Kanseri Evreleri
Prostat kanseri evrelendirmesi için TNM (tumor, nodes, metastasis) sisteminde ilke olarak, klinik evrelendirmede tümör kategorisinde parmakla rektal muayene (PRM) ve transrektal ultrasonografi (TRUS) bulgularından yararlanılır. PRM tamamiyle doğru sonuç vermemesine ve kişiden kişiye farklılıklar gösterebilmesine rağmen, patolojik evre ve prognoz ile iyi korelasyon gösterdiği çalışmalarda bildirilmiştir. Bazı çalışmalarda ise PRM’nin patolojik evre ile korelasyonunun %50’den düşük olduğu belirtilmiştir. TRUS, prostat dışına makroskopik yayılım ve seminal vezikül invazyonu varlığında evrelendirmede doğru sonuçlar öngörmüştür.
Lokal evrelendirmede bilgisayarlı tomografi verileri tek başına yeterli olmamaktadır çünkü prostat içindeki kanser lokalizasyonunu ve kapsül dışına taşmayı gösteremediği belirtilmektedir. Bunun için, endorektal helezon kullanılan manyetik rezonans görüntüleme tekniği, T2-ağırlıklı görüntüleriyle prostatın incelenmesi için uygundur. Prostat kanseri genel olarak, parlak-beyaz periferik bölge içinde düşük sinyal şiddetinde siyah adacıklar şeklinde görüntülenir
Prostat kanseri için bölgesel lenf bezleri pelvik, obturator, internal iliyak, eksternal iliyak, lateral sakral ve presakral lenf bezleridir. Lenf bezlerinin sağ ya da sol tarafa lokalize olması N kategorisinde değişikliğe neden olmaz. Bölgesel lenf bezleri dışındaki paraaortik lenf bezleri gibi diğer lenf bezlerine metastaz N değil, M1a kategorisinde değerlendirilir. PCa metastaz yaptığı primer lenf bezleri internal iliyak/hipogastrik ve sekonder olarak obturator lenf bezleridir.
Prostat kanseri metastazları en sık kemik dokuya olduğu için kemik metastazı değerlendirmesi önemlidir. Kemik metastazlarının saptanmasında kemik sintigrafisi (Tc-99m-MDP) son derece duyarlı bulunmuştur. T, N, M kategorileri belirlendikten sonra klinik ve patolojik evrelendirme gruplandırması yapılır
