Hepatosellüler Karsinom Nedir
Primer karaciğer kanserlerinin %85-90’ını oluşturan HCC dünyada en sık rastlanan kanserlerden olup kansere bağlı ölümlerin üçüncü en sık nedenidir (1,2). Her yıl 500 bin yeni vaka görülmekte olup bu vakaların %80’i Avrupa ve Kuzey Amerika başta olmak üzere gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkmaktadır. Görülme sıklığı her yıl artma eğiliminde olup, örneğin Amerika Birleşik Devletleri’nde son 20 yılda görülme sıklığı iki kat artmıştır
Normal karaciğerde de düşük oranda gelişebilmesine rağmen olguların çoğunluğunda kronik hepatit veya siroz gibi bir karaciğer hastalığı zemininde HCC gelişir. HCC risk faktörleri olarak en başta kronik hepatit B (HBV) ve hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonları, siroz ve aflatoksin B1 olarak belirlenmiştir. Karaciğer sirozuna sebep olan aşırı alkol tüketimi de HCC riskini artırır. Herediter hemokromatozis, alfa-1 antitripsin eksikliği, herediter tirozinemi gibi kalıtımsal metabolik hastalıklar da diğer risk faktörlerindendir. Obesite ve diabetes mellitus non alkolik karaciğer yağlanması yoluyla siroza ve HCC’a yol açabileceği düşünülen etmenlerdir. HCC insidansının diyabetlilerde ikiye katlandığı ve HCC için kuvvetli bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir (9). Oral kontraseptiflerle HCC risk artışı ilişkisi için epidemiyolojik bir kanıt tam olarak ortaya konamasa da oral kontraseptiflerin östrojen ve progesteron içeriklerinin hayvanlarda karaciğer tümörlerini indükleyip artırdıkları gösterilmiştir. Tüm populasyonlarda erkeklerde görülen kanser oranları kadınlara göre 2-4 kat arasında daha yüksektir
Yetişkinlerde HCC olgularının büyük bir çoğunluğu kronik HCV, HBV enfeksiyonu veya alkol aşırı kullanımı gibi en az bir genetik olmayan risk faktörüne sahip olanlarda görülmesine karşın bunun tam tersi de olabilir; bilinen risk faktörleri ile karşı karşıya olanlarda HCC görülmeyebilir (1). İnsan genom projesinin tamamlanması, yüksek veri çıkışlı DNA mikroarraylerin geliştirilmesi ve genetik testlerin maliyetlerindeki düşüş genetik risk faktörlerini değerlendirecek geniş tabanlı epidemiyolojik çalışmaları mümkün kılmıştır
Bu çalışmalar, HCC riskinin siroz aşamasından sonra hızlanarak arttığını ortaya koyduğu için hepatokarsinogenezin moleküler temelinin anlaşılmasında siroz aşamasında karaciğerde tümör oluşumunu artıran moleküler mekanizmaların çözülmesi gerektiğini göstermiştir (1).
Bu mekanizmalardan DNA hipermetilasyonu hepatokarsinogenezin erken evrelerinde görülen olaylardan biridir. HCC olgularında farklı hücresel yolakları düzenleyen p16/INK4A gibi çeşitli tümör baskılayıcı genlerde DNA hipermetilasyonu olduğu saptanmıştır (13). Sirotik karaciğerlerde görülen diğer bir anomali telomer kısalmasıdır. Telomer kısalmasının telomeraz-eksik farelerde karsinojenlere karşı karaciğer tümörlerinin başlamasını artırdığı gösterilmiştir (14). İnsan HCC olgularında da telomerlerin kısa olduğu saptanmıştır. Siroz aşamasındaki insan hepatositlerinde kromozomal instabiliteye yol açabilen telomer disfonksiyonunun HCC gelişimini indükleyebileceği düşünülmüştür
HCC’da onkogenlerin aktivasyonu veya tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonunun sonucu olarak Wnt/b-katenin, Ras, p14Arf/p53, p16INK4A/Rb, TGF-b, PTEN/Akt yolakları gibi çeşitli sinyal yolaklarının regülasyonunun bozulduğu bildirilmiştir (1). Wnt/b-katenin sinyal yolağının aktivasyonu sıklıkla HCC gelişimi ile ilişkilidir (17). Wnt sinyallerinin yokluğunda b-katenin; adenomatöz polipozis coli (APC), Aksin ve glikojen sentaz kinaz 3b (GSK3b)’dan oluşan komplekse çekilerek burada fosforillenir ve degradasyona yollanır. Bu sayede normal durumda sitoplazmik b-katenin düzeyi düşük bir düzeyde tutulur. Ancak Wnt ligandları membranda bulunan frizzled (Fz) ve düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5/6’ya (LRP5/6)’ya bağlandığında Wnt/b-katenin sinyal iletimi tetiklenerek sitoplazmada bulunan dishevelled (Dsh) proteinini fosforile edip aktifleştirir. Aktif Dvl, b-kateninin degradasyon kompleksinden serbestleşmesini sağlar. Sitoplazmada biriken serbest b-katenin nukleusa geçerek T-hücre faktörü (TCF) ve lenfoid enhancing faktör (LEF) gibi transkripsiyon faktörleri ile etkileşir. Bu etkileşim çeşitli hedef genlerin ekspresyonuna sebep olur
Hepatokarsinogenez; kromozomal, genetik ve epigenetik değişikliklerin birikimi ile yakından ilişkilidir. Bu değişikliklerin bir kısmı karaciğerde kanser gelişiminin farklı basamaklarında oluşur ve hücrede önemli moleküler yolakların regülasyonunun bozulması ile sonuçlanır. HCC gelişiminde altta yatan moleküler mekanizmaların tam anlamıyla çözülebilmesi HCC olgularının önlenmesi ve tedavi rejimlerinin geliştirilmesinde son derece önemlidir.
Kanser hücreleri normal hücrelere göre farklı form ve miktarlarda musin eksprese ederler. Tümör hücrelerinin transformasyonu esnasında musin çekirdek proteinlerinin deregülasyonu sonucu oluşan bu musin formları hem glikozilasyonları hem de oligosakkarit içerikleri açısından hücre yüzeyindeki çeşitli reseptörlerle etkileşime girebilir. Böylece lokal mikroçevrede tümör hücrelerini ortadan kaldıracak mekanizmalara karşı direnç sağladıkları gibi, çeşitli ligand-reseptör etkileşimleri ile tümör hücrelerinin diferansiyasyon ve proliferasyon basamaklarında da yer alırlar. Transmembran musinler hücre içi sinyal yolaklarında b-katenin gibi proteinlere bağlanarak hücre-hücre bağlantılarını etkiledikleri gibi, hücre proliferasyonu ve diferansiyasyonu ile ilgili genlerin regülasyonunda da rol oynayabilirler. Adenokarsinomların invaziv ve metastatik yatkınlıklarına musinlerin katkıda bulunduğuna inanılmaktadır (6). Özellikle MUC1’in sitoplazmik kuyruğunun sinyal ileticileri ile etkileşimi ve nukleusa göçü ardından meydana gelen biyolojik yanıtlar dolayısıyla HCC patogenezinde de yer almaları akla yakındır.
