Meme
Kanserinde Etkili Onkogenler
Meme
kanserinin gelişiminde yüksek riske sahip hastalarda bağlantı analizlerine
dayanan çalışmalar onkogenlerin ailesel meme kanserlerinde primer lezyonlarda
yeri olmadığı, fakat tümör baskılayıcı genlerdeki resesif değişimlerin primer
lezyon oluşumuna katıldığını gösteren çalışmalar vardır. Bu modele göre
onkogenlerdeki değişimler daha sıklıkla tümör invazyonu veya metastaz ile
ilişkili olabilirler. Çok adımlı tümorogenez hipotezinin benzeri bir model meme
kanserleri için de düşünülebilir. Meme kanserinin ortaya çıkışına, ilerlemesine
ve metastazına katılan bir çok faktörün varlığı bilinmektedir (61). Meme
kanserlerinin bir bölümü bazı onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerde
meydana gelen çeşitli değişimler sonucu ortaya çıkar. Meme kanserinde
heterozigotluk kaybı ve gen kopyalarının sayısındaki artış ile hiperplaziden
duktal karsinoma in situ(DCIS)’ya geçişte ani artışlar gözlenir. Bu genetik
değişimler tarafından etkilenen hücresel işlem yolları diğer birçok hücresel
yol ile oldukça sıkı ilişkili olduğundan bu karmaşa nedeniyle teşhis ve tedavi
uygulamaları da oldukça yavaş ilerlemektedir. Meme için ayırıcı özellikler
taşıyan onkogenler vardır. Hem normal hem de kanserli meme dokularında
çoğunlukla saptanan bu özel onkogenler ras, myc ve c-erbB-2 (veya HER2/neu)
olarak sıralanabilir.
Meme
kanseri heterojen bir hastalık olup genetik olarak nokta mutasyonları,
kromozomal amplifikasyonlar, delesyonlar, yeniden düzenlenmeler,
translokasyonlar ve duplikasyonları da içeren anormalliklerin progresif
birikimi sonucu oluşur.
Meme
karsinogenezisinin tam anlaşılabilmesi için büyüme, invazyon ve metastazla
sonuçlanan hücresel program dönüşümüne neden olan genetik değişikliklerin
bilinmesi gerekir. DNA’dan RNA’ya ve RNA’dan proteine aktarılan genetik bilgi
akışında, herhangi bir adımdaki bozukluk meme karsinogenezisine neden olur.
Germline
mutasyonlar tüm meme kanserlerinin sadece %10’luk kısmını oluştururken, meme
kanserlerinin çoğu sporadiktir ve somatik genetik değişikliklerle oluşur.
Ailevi
meme kanseri tüm meme kanserlerinin yaklaşık %20-%30’unu oluşturmaktadır. BRCA1
ve BRCA2 mutasyonları kalıtımsal meme kanserinin yaklaşık yarısını oluşturmaktadır.
CHEK2, TP53, PTEN ve STK11 diğer şüphelenilen genlerdir. Yeni keşfedilen
genler, ailevi meme kanserinin %5’in altında bir oranı oluşturmaktadır. Ailevi
meme kanserinin yaklaşık yarısı hala açıklanamamıştır.
