Cushing Hastalığı, Cushing Sendromu
Böbreküstü bezlerinin aşırı kortizol üretmesiyle ortaya çıkan belirtiler böbreküstü bezi ya da hipofiz bezi tümörlerinden kaynaklanabilir.
Böbreküstü bezinin kabuk (korteks) denen dış katmanında üç tip hormon üretilir. Bunlar aldosteronu da içeren mineralokortikoitler, kortizolü de içeren glükokortikoitler ve eşey hormonlarıdır. Mineralokortikoitler böbreküstü bezi kabuğunun en dış bölümü olan yunaklı bölgeden (zona glomerulosa), ;lükokortikoitler kabuğun orta bölümü lan demetli bölgeden (zona fascicula-i), eşey hormonları ise kabuğun iç bö-imü olan ağsı bölgeden (zona reticularis) salgılanır. Böbreküstü bezlerinin bölgesel olarak hızlı çalışması, o bölgedeki hormonların daha çok üretilmesine yol açar. Bu da sonuçta değişik sendromlara, yani bir dizi belirtiyle ortaya çıkan birbirinden farklı bozukluklara neden olur. Örneğin glikokortikoitlerin aşırı salgılanmasıyla Cushing sendromu, mineralokortikoitlerin, özellikle de aldosteronun aşırı salgılanmasıyla ender görülen Conn sendromu ve eşey hormonlarının aşırı salgılanmasıyla adrenogenital sendrom ortaya çıkar.
Cushing Sendrom ve Hastalık Olarak Cushing
Cushing sendromu ve hastalığı arasında ayırımı anlayabilmek için, Cushing'i oluşturan belirtilerin nedenlerini bilmek gerekir. Bu hastalığın adı, belirtilerini ve nedenlerini belirleyip tanımlayan ABD' li beyin cerrahından gelir. Harvey Williams Cushing, cerrahi girişimde bulunduğu hastalarda böbreküstü bezlerinin aşırı çalışmaya bağlı olarak büyüdüğünü fark etmiş ve bu hastalığın hipofizdeki tümörlerden kaynaklandığını öne sürmüştür. Gerçekten hipofizde özellikle bazofil adenomları, yani bazofil hücrelerin iyi huylu tümörleri görülmektedir.
Bu iki olay arasında açık bir bağlantı vardır. Hipofizin bazofil hücreleri normal koşullarda adrenokortikotrop hormon (ACTH) üretme işlevim kusursuz biçimde yürütür. Bu hormon böbreküstü bezlerini uyarır ve işlevsel olarak denetim altında tutar. Bazofil hücreleri, adenom nedeniyle olduğu gibi, sayıca artarsa daha çok ACTH üretilir ve böbreküstü bezleri aşırı çalışmaya başlar.
ACTH'ye böbreküstü bezlerinin en çok demetli bölgesi duyarlı olduğundan, bu hormonun artmasıyla demetli bölgede üretilen kortizol aşın salgılan-maya başlar. İşte Cushing hastalığının temel mekanizması budur. Ama bazı olgularda hipofiz bezinin, aşırı kortizol salgılanmasında en küçük bir etkisi bile yoktur. Bu durumlarda hastalığın tek kaynağı böbreküstü bezleridir ve bazen hipofiz bezi yukarıda sözü edilen mekanizmanın tersine işlemesiyle hastalığa ikincil olarak katılır. Böbreküstü bezi tümörlerinin hastalığa yol açtığı bu durumlarda, aşın kortizol üretiminden ötürü hipofizin bazofil hücreleri bir dinlenme evresine girer. Böylece hem ACTH, hem de üreme organlarını uyaran başka hipofiz hormonlarının üretimi yavaşlar ve aşağıda belirtilen bozukluklar ortaya çıkar.
Öte yandan böbreküstü bezindeki ya da hipofizdeki bir tümörden kaynaklanmayan Cushing olgular da bildirilmiştir. Tartışmaya açık olan bu olgularda hipotalamustan aşın miktarda salınan ve hipofizin ACTH üretimini hızlandıran kortikotropin serbestleştirici faktör (CRF) adlı madde üzerinde durulmaktadır. Cushing'in hipofiz tümöründen kaynaklanmadığı bütün olgular Cushing sendromu adı altında toplanır.
Cushing Hastalığı Belrtileri
Cushing hastalarının dış görünüşleri oldukça tipiktir. Bu hastalar şişmandır, ama vücutlarında biriken yağ alışılmadık bir dağılım gösterir. Hastaların yüzünden başka özellikle karın, baldır üstü ve enseleri yağlıdır. Yüzleri yuvar-laklaşarak "aydede yüzü" denen bir görünüm kazanır. Ense, alabildiğine kalınlaşır. Bu bölgelerdeki yağlanmaya karşılık ince kalan kol ve bacaklar çarpıcı bir zıtlık oluşturur. Deri parlak kırmızı bir renk alır. Genellikle karnın alt bölgesindeki deride çatlaklar görülür. Canlı kırmızı, bazen morumsu olan ve derinleşerek yayılabilen bu çatlaklar yinelenen gebeliklerden sonra kadınlarda görülen deri çatlaklarına benzer. Ayrıca olguların büyük bölümünde deri kıllanmasında artış görülür. Bu durum özellikle kadınlarda daha belirgindir. Bazen sirklerde görülen sakallı kadınların çoğu aslında birer Cushing hastasıdır.
Kortizol yağ birikimini etkileyerek yağların kan dolaşımına girmesini sağlar. Bu nedenle Cushing hastalarının kanında yağ ve kolesterol düzeyi yüksektir. Dolaşıma giren yağ daha sonra vücudun farklı bölgelerinde yeniden birikir. Böylece Cushing hastalarının vücudunda dengesiz yağlanma ve şiş görünüm ortaya çıkar. Kortizolün bir etkisi de proteinleri yıkıma uğratarak, bunların aminoasitlere indirgenmesine yol açmasıdır. Proteinleri ayrıştırmaya ek olarak, başta kollajen liflerini oluşturan proteinler gibi bazı özel proteinlerin, bağdoku ve türevlerinde bulunan hiya-luronik asit ve mukoproteinlerin yapım aşamasındaki tepkime zincirini durdurur. Böylece bağdokunun bu temel maddelerinin yapılması engellendiği için Cushing hastalarının kol ve bacakları iyice zayıflar. Bu organlardaki zayıflama yağlanma bozukluklarının yanı sıra kas dokusunu oluşturan proteinlerin de parçalanmasından kaynaklanır. Bağdoku bakımından son derece zengin olan derinin çatlaması, derinin yapı taşı olan proteinlerin azalmasıyla açıklanır. Böylece çatlayan ve kan damarlarının görülmesini pek az engelleyecek ölçüde incelen deri canlı kırmızı bir renk alır.
Aynı mekanizma çerçevesinde incelenebilecek başka bir belirti de osteoporozdur (kemik dokusunda kalsiyum kaybı). Kemiklerin yoğunluğu azalmış, kalsiyum tuzlarının birikmesini sağlayacak protein ağı zayıflamış ve gözenekler büyümüştür. Böylece kemik yavaş yavaş koflaşır ve kırılgan bir yapı edinir. Bu nedenle hafif darbe ve düşmelerde bile kemik kırıkları oluşabilir.
Kortizol olağan koşullarda yeterli ölçüde proteinin yıkıma uğrayarak amino asitlere indirgenmesini sağlar. Bu aminoasitler karaciğerde şekere dönüştürülür. Cushing'li hastaların kanında ise şeker düzeyi yüksektir. Çünkü karaciğer artan aminoasit miktarına bağlı olarak vücudun tüketebileceğinden daha fazla glikoz üretir. Böylece ilerlemiş olgularda şeker hastalığı ya da etken olan böbreküstü hormonunun steroit yapılı olmasından ötürü "steroit şeker hastalığı" adıyla anılan tablo ortaya çıkabilir. Aşırı
kortizol su, sodyum ve potasyum metabolizmalarını da bozabilir. Hastanın vücudunda su ve sodyum tutulmasının bir sonucu olan ödemler ve idrarla aşın miktarlarda potasyum kaybı ortaya çıkabilir. Su, sodyum ve potasyum dengelerindeki bu düzensizlikler aynı zamanda sık rastlanan bir başka belirtinin de kaynağıdır: Yüksek tansiyon.
Kortizolün, iltihap tepkisini (beyaz kürelerin koruyucu görev yapmak üzere hasta bölgeye göçünü ve işlevini) baskılayan ve antikor oluşumunu engelleyen etkileri nedeniyle bu hastaların mikroplara karşı direnci de önemli ölçüde azalmıştır. Antikorlar bilindiği gibi vücuda giren virüs ve bakterilerin durdurulup yok edilmesinde önemli rol oynarlar.
Cushing'in, temelinde aşırı kortizol üretimi yatan bir hastalık olduğunu söylemiştik. Ama Gushing yalnız kortizol artışıyla tanımlanamaz. Bu hastalıkta böbreküstü bezinin ağsı katmanından salgılanan eşey hormonlarının üretimi de artmıştır. Böylece daha önce de sözünü ettiğimiz aşırı kıllarıma ve bu hastalarda sıkça görülen akne ortaya çıkar. Böbreküstü bezinde üretilen erkek eşey hormonları ya da öbür adıyla androjenler yağ bezlerinin çalışmasını hızlandırarak daha fazla sebum (yağ bezlerinin salgıladığı yağlı madde) üretimine yol açar. Aşırı sebum üretimi aknenin başlıca nedenidir. Kortizol tek başına da akne oluşumuna yol açabilir. Bu etkisini yağbezlerinin aşın çalışmasını uyararak değil, deri gözeneklerini tıkayarak gerçekleştirir. Kortizol etkisiyle deride oluşan keratinin, deri gözeneklerini tıkayarak buralarda sebum birikmesine ve çıbana benzer akne oluşumlarına yol açar.
Hipofiz hangi hastalarda cerrahi girişimle çıkartılabilir?
• Yaşlı ve/ya da üretkenlik açısından sorunu olmayan hastalar.
• Kortizol düzeyi yüksek, genel durumunun bozukluğu nedeniyle yeni bir girişime dayanma Slasılığı zayıf ya da başka bir hastalığı olanlar.
• ilk girişim sırasında adenomlu dokunun tam olarak çıkarılamadığı olgular.
• Tümörün, hipofizin içinde bulunduğu kemik boşluğundan (Türk eyeri) taşarak çevreye doğru büyüdüğü durumlar.
Cushing Hastalığının Tedavisi, Cushing Syndrome Tedavi
Nedeni hipofiz tümörü olan Cushing hastalığında tedavi doğal olarak tümöre yöneliktir.
Cerrahi tedavi - Tanısı Cushing hastalığı olan olguların tedavisinde hipofiz cenahi girişimle çıkarılır. Çok küçük adenomlarda cerraahi girişimin basan oranı yüzde 85-95 dolayındadır. Ameliyat somasında gelişebilecek olası bir böbreküstü bezi yetmezliği komplikasyonu hastaya girişim öncesinden başlayarak steroit vermekle önlenebilir.
Bazı tıp merkezlerinde tanıya yönelik incelemeler yaparak hipofiz tümörünün belirlenemediği durumlarda cerrahi girişimle hipofiz açılır. Bu yöntemle, cenahın başarısına bağlı olarak, yüzde 20-70 arasında değişen oranlarda çok küçük adenomlar saptanmıştır. Gene de adenomun saptanamadığı bazı özel durumlarda hipofiz bezi bütünüyle çıkarılır.
Daha büyük adenomların cerrahi girişimle alınmasında başarı oranı yüzde 25 gibi düşük bir düzeyde kalır ve girişim sonrası komplikasyonlar da artar. Girişim sonrasında olguların yüzde 20'sinde geçici şekersiz şeker hastalığı (şekersiz diyabet) ve kanama, enfeksiyon, görme bozukluğu, kalıcı şekersiz şeker hastalığı gibi komplikasyonlar görülür.
Hipofizin çıkarıldığı olgularda hipofiz yetmezliği belirtilerini önlemek için tedavi altına alınan hastaya eksik olan hormonlar verilir.
Ağır olgularda ya da başka tedavi yöntemlerine olumlu bir yanıt alınamayan hastalarda her iki böbreküstü bezinin çıkarılması yoluna gidilir. On yıl öncesine değin tedavide ilk seçenek olan bu girişimin komplikasyonları özellikle böbrek yetmezliği belirtileri biçiminde ortaya çıkar.
Işın Tedavisi - Işın tedavisi cerrahi girişimin uygun olmadığı ya da hastalığın ilerleme göstermediği olguların yanı sıra adenomun nöroradyolojik belirtiler vermediği durumlarda ilk seçilecek tedavi yöntemidir. Ayrıca cenahi girişimden sonra tümörün yeniden ortaya çıktığı olgularda ikinci uygulama olarak ışın tedavisine başvurulur. 18 yaşın altındaki hastalarda ışın tedavisinin yüksek oranda olumlu sonuçlar vermesi bu tedavinin çocukluk çağı Cushing'inde en geçerli yöntem olmasını sağlamıştır.
Işınlama yönteminde enerji kaynağı olarak kobalt-60 kullanılır. Uygulanan doz 4-6 hafta süresince en çok toplam 4.500-5.000 raddır. Erişkinlerde iyileşme oranı yüzde 15-25 dolayında kalırken, 18 yaşın altındaki hastalarda bu oran yüzde 80'i aşmaktadır. Işın tedavisinin seyrek rastlanan yan etkileri sinir sistemine ilişkin bozukluklar ya da hipofiz yetmezliği biçiminde ortaya çıkar.
Işın tedavisinin olumsuz bir yönü de tedaviye geç yanıt alınmasıdır. Gerçekten de tedaviye kesin yanıt ancak 3-18 ay arasında değişebilen bir sürede alınabilir. Ağır Cushing hastalarında bu bekleme süresi kabul edilemez. Ayrıca ışın tedavisinden sonra yapılması olası bir cerrahi girişimde, ışın nedbesinden dolayı komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hipofizin ışınlanmasından sonra beyin tümörü gelişiminin çok ender ortaya çıktığı bildirilmektedir.
Alışılmış ışın tedavisinin etkili olmadığı durumlarda ağır tanecikli ışınlamaya başvurulur. Yalnız erişkinlerde kullanılan bu yöntem çok az sayıda merkezde uygulanmaktadır. Bu yöntem ile elde edilen iyileşme oranı, sıradan ışınlamaya göre daha yüksektir (yüzde 60-90) ve tedavi süresi daha kısadır. Ama ağır tanecikli ışınlar özellikle sinir sisteminde daha yüksek oranda komplikasyonlara yol açar.
İtriyum elementinin kullanıldığı radyoaktif iğne yüzde 65 olguda iyileşme sağlamasına karşın, yol açtığı hipofiz yetmezliği ve öbür komplikasyonlar nedeniyle günümüzde geçerliliğini yitirmiş bir tedavi yöntemidir.
İlaç tedavisi - Hastalığın ilaçla tedavisi işlevsel bozukluklar açısından önemli yararlar sağlamakta ve tedavi alanında yeni ufuklar açmaktadır. Burada doğrudan hipotalamujs-hipofiz üstünde etkili olan ilaçlan inceleyeceğiz.
En yaygın olarak kullanılan ilaç şüphesiz siproheptadindir. Bu ilaçla değişen sonuçlar elde edilmiştir. Olguların tümünde bu ilacın kesilmesiyle hastalık yeniden ortaya çıkmaktadır. Gene serotoninin etkisini engelleyen ilaçlardan metergolin ile de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ama metergolinin yan etkileri daha azdır ve özellikle iştah artırıcı etkisi yoktur. Prolaktinom (ön hipofızin prolaktin salgılatan hücrelerinin tümörü) tedavisinde başarıyla kullanılan bromokriptin, Cushing olgularının yalnız yüzde 50'sinde ACTH salgılanmasını azaltmaktadır. Ayrıca bromokriptinin etkisi geçicidir ve bu ilaçla tedavinin ileri dönemlerinde, olguların yaklaşık yarısında ilacın etkisi azalmaktadır.
Hipotalamusa etki ederek aşın ACTH salınımını denetim altında tutan sodyum valproat ise henüz deney aşamasındadır. Son olarak belirtmek gerekir ki, bu ilaçların hiçbiri Cushing hastalığını, verdiği belirtiler ve biyokimyasal açılardan tam anlamıyla etkili biçimde denetleyememektedir.
Böbreküstü Bezi Tümörünün Yol Açtığı Cushing Sendromunun Tedavisi
Cerrahi tedavi - Böbreküstü bezi tümörlerinde kesin sonuç veren tek tedavi yöntemi tümörlü bezin çıkarılmasıdır.
Cenahi girişim uygulanan Cushing sendromlu hastalarda hipotalamus ve hipofizin işlevleri aşın kortizol düzeyi yüzünden baskı altında kalmış ve buna bağlı olarak tümörsüz böbreküstü bezi atrofiye (doku gerilemesi) uğramıştır. Böbreküstü bezinin önemli ölçüde işlev dışı kalmasından ötürü tümörü çıkarılan hastada akut böbreküstü bezi yetmezliği görülecektir. Bu nedenle girişim öncesinden başlayarak uygulanan glikokortikoit hormonlanmn verilmesi işleminin geride kalan böbreküstü bezinin yeniden eski işlevselliğine kavuşuncaya değin sürdürülmesi gerekir.
Cushing sendromunun böbreküstü bezi adenomuna (iyi huylu tümör) bağlı olarak geliştiği olgularda cerrahi tedavi ile kesin iyileşme sağlanır. Ama sendroma yol açan neden bir karsinom, yani bu bezin kötü huylu tümörü ise cerrahi tedavinin başarısı daha düşüktür. Bu olguların üçte ikisinden fazlasında tümör, tam konana değin akciğer, lenf bezi, karaciğer ve öbür böbreküstü bezine sıçrayarak metastaz, yani ikincil kanser odaklan oluşturmuştur.
Hastalığın gidişi doğrudan tümörün biyolojik özelliklerine bağlı olarak değişiklik gösterir. Olguların yüzde 25'inde beş yıllık yaşam süresine erişilmektedir. Kanserin başka organlara sıçradığı durumlarda bile yaşamın uzun sürdüğü olgular bildirilmektedir.
Bu olgularda cerrahi girişim, tedavi edici olmamakla birlikte, tümör kütlesini azaltarak steroitlerin aşın salgılanmasını önler.
İlaç tedavisi - Tedavide kullanılan ilaçlar iki grup altında toplanır: Enzimleri baskı altına alanlar ve adrenolitikler.
İlk gruptaki ilaçlar tümörün büyümesine etki etmez, ama metastaz yapıcı böbreküstü bezi tümörü olan hastaların yaklaşık yüzde 60'ında genel durumun düzelmesini ve biyokimyasal iyileşmeyi sağlar. Bu ilaçlar başta sindirim sistemi bozuklukları olmak üzere baş ve kas ağ-nsı, mide bulantısı, kusma gibi yan etkileri ve uyuşukluğa neden olmaları yüzünden tedavide zorluk yaratmaktadır.
Yüksek dozda tek ilaç kullanmak yerine, farklı ilaçların az dozlarda birlikte kullanılması hormon üretiminin denetim altına alınmasında aynı etkiyi sağlar; böylece tedavinin yan etkileri de azaltılmış olur.
Cushing hastalığında kol ve bacaklar neden daha zayıftır?
Kas dokusunda eksilmenin yanı sıra yüzde ve vücudun çeşitli bölümlerinde aşırı yağ birikmesi bu organların olduğundan da zayıf görünmesine yol açar. Kas dokusundaki azalma hastaların çoğunda görülen bitkinliğe ve çabuk yorulmaya da neden olur.
Cushing sendromunda tam iyileşme sağlanır mı?
Hastalarda iyileşme dönemlerine rastlansa bile Cushing sendromu genellikle yavaş bir gelişme gösterir ve tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanabilir. Hastalığın seyri önemli ölçüde kaynaklandığı nedene de bağlıdır. Hastalığın böbreküstü bezi kabuğunun yaygın olarak büyümesi ve aşın çalışmasına bağlı olarak gelişmesi ya da tümörden kaynaklanması özellikle çocuklarda çok değişik gelişmelere açıktır. Günümüzde kötü huylu tümörlere bağlı olarak gelişen Cushing sendromunda bile ilaçlar ve cerrahi tedavi sayesinde iyileşme olasılığı yükselmiştir.
Kortizonun uzun süre yüksek dozda kullanılması Cushing sendromu belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar mı?
Evet. Ama kortizon alan kişilerde ilacın ani kesilmesi daha büyük bir tehlike yaratır. Çünkü hipofizin böbreküstü bezi üzerindeki uyarıcı etkisi, uzun süre kortizon alımına bağlı olarak baskı altına alınmıştır. Hastaya dışarıdan tedavi amacıyla verilen kortizon hipofîzi uyararak adrenokortikotrop hormon yapımının azalmasına neden olur. Böylece dinlenme durumuna girmiş olan böbreküstü bezinin cerrahi girişim, hastalıklar, kanama, darbe ve kortizol yapımını gerektiren başka gerginlik durumlarına yanıt verecek düzeyde kortizol üretmesi olanaksızdır.
Öyleyse kortizon tedavisi gören hastada kortizol fazlalığına ilişkin belirtiler görülmesine karşın vücutta üretilen kortizol miktarı azalmıştır.
Evet. Hastada Cushing sendromu görülmesine karşın, gerçekte kronik böbreküstü bezi yetmezliği söz konusudur.
Şeker metabolizmasına etki eden hormonların ne önemi vardır?
Bu hormonlar protein yıkımım artırarak aminoasitlerin açığa çıkmasını sağlar. Daha sonra aminoasitlerin glikoza dönüşmesinde de görev alırlar. Organizmada kortizole dönüştürülen kortizon ve kortizon türevleri de benzer bir etkf gösterir.
Cushing sendromunda cinsel işlev bozuklukları görülür mü?
Evet. Erkeklerde cinsel istek azalmıştır. Kadınlarda ise âdet görme düzensizlikleri sıktır ve bazı olgularda aşırı kıllanma ve akne görülür.
