Alzheimer ve Serebral İskemi
Serebral iskemi, AH’den sonra yaşlılıkta demansın en sık görülen ikinci nedenidir. Avrupa yapılan prevelans çalışmalarında 65 yaşından büyük olgularda görülen demansların %1.6 sının vasküler demans kaynaklı olduğu belirlenmiştir
Serebral iskemi, beyindeki kan akımının geçici yada kalıcı olarak azalmasından kaynaklanmaktadır. Global serebral iskemi, sistemik kan dolaşımının, kalp krizi gibi bir nedenden azalması ve beyne yeterli oksijen ve glikoz iletilememesi ile hassas beyin bölgelerinde nöronal hasar oluşmasıdır. Fokal serebral iskemi ise genellikle bir emboli yada trombus tarafından beynin bir kısmını besleyen damarın tıkanması ile kan akımının azalmasıdır.
Serebral iskemiden kaynaklanan demans tek bir infaktan veya multipl kortikal yada lakunar infarktlardan veya klinik semptom vermeyen ve görüntüleme ile belirlenemeyen mikrovasküler infarktlardan kaynaklanabilir. Vasküler demansda mikrovasküler patolojiyi oluşturan nöronal kayıp ve gliozis, demans oluşumundaki temel nedendir
İskemik hasar parenkimal hücre hasarına ek olarak kan beyin bariyerinden polimorfonükler hücrelerin, monosit/makrofajların ve serum proteinlerinin beyne geçmesine neden olan inflamatuar olaylara neden olur. Direkt travmanın, nutrient ve oksijen deprivasyonunun mikroglia ve astrositlerin aktivasyonunu, hipertrofisini ve proliferasyonunu indüklediği bilinmektedir (105). Aktive olan glial hücreler ise, saldıkları sitokinler ile yeniden glia aktivasyonunu, gliozisi ve sitokin salınımını uyaran bir döngü oluştururlar
Alzheimer (Demans) Hastalığı’nın Nöropatolojisi
Nörofibriller yumaklar ve Amiloid plaklar
AH’deki nörfibriller yumakların (NFY) temel bileşeni fosforile tau proteinleridir. Tau 17. kromozomda bir gen tarafından kodlanan düşük molekül ağırlıklı, mikrotübül ilişkili proteindir. Mikrotübüllerin sabitleştirilmesinde, hücre iskeletinin bütünlüünün sağlanmasında ve aksoplazma ulaşımının sürdürülmesinde önemli rol oynar. AH patogenezinde hiperaktif kinazlar ve/veya hipoaktif fosfatazlar tau proteininin hiperfosforilizasyonuna yol açarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar. Bağlanmamış fosforile tau çözülemeyen çift sarmallı filamanlara polimerize olur. Bunlar zamanla sinir hücresi içinde NFY’ler şeklinde yoğunlaşırlar. NFY’ler sonunda hücre iskeleti bütünlüünü ve aksonal iletiyi bozarak hücre ölümüne neden olur. Hücre ölümüyle ortaya çıkan ekstrasellüler NFY’ye ‘hayalet yumak’ denir.
Alzheimer hastalığının biyolojik temellerine ilişkin önde gelen güncel teorilerden biri, beta amiloid oluşumu çevresinde şekillenmektedir. Aşırı amiloidin Meynert’in nükleus basalisindeki kolinerjik nöronları hasara uğrattığı kuşkusuzdur, ancak hastalık ilerlediğinde hasarın yaygınlığı da artar. Nöritik plaklar, hücre dışında yer alan lezyonlardır ve sayıları bilişsel fonksiyonla yakından ilişkilidir. Amiloid plakların temel bileşeni amiloid beta proteindir (A(β) (9). A(β, 19. kromozomda kodlanan ve işlevi tam olarak anlaşılamamış bir transmembran protein olan APP’nin metabolizma ürünlerindendir.
APP metabolizmasında a , (β ve y sekretazlar olarak adlandırılan üç proteaz iş görür. a-sekretaz APP'yi, A(β bölgesinin ortalarına rastlayan ekstrasellüler bölgede keserek tam bir A(β parçasının oluşumunu olanaksız kılarken (β ve y sekretazlar etkilerini, sırasıyla, A(β bölgesinin hemen dışındaki, N- ve C- uçlarında göstererek, bütün A(β’yı içeren bölünme ürünleri ortaya çıkartırlar. y -sekretaz'ın etkinlik gösterdiği kesim bölgesine göre, oluşan A(β parçası, kısa (β9-40 aminoasit) veya uzun (42-4β aminoasit) olabilir. Uzun A(β, çözünürlüğü olmayan lifler oluşturmaya daha yatkındır ve nörotoksisite olasılığı daha yüksektir. Potansiyel olarak çözünürlüğü olmayan ve plaklara çökelebilen diğer bir APP parçası a ve y sekretazların ortak etkisiyle oluşan A(β l7-42 parçasıdır. Sonuç olarak, a-
sekretaz aktivitesiyle hücre kültürlerinde nöronlar üzerinde nörotrofik etkileri gösterilmiş olan çözünebilir APP oluşurken (3 ve y sekretazların aktiviteleri sonucunda belirgin derecede bölgesel nörotoksik etkiler çıkartan katı ve nöritik (3 kıvrımlı plaklar (agregatlar) oluşmaktadır (10). Bu (3 kıvrımlı plakların serebral neokortekste bol veya orta yoğunlukta gösterilmeleri AH’nin kesin tanısı için gerekmektedir
Kolinerjik Sistem
Bütün korteksin kolinerjik innervasyonu temel limbik yapılardan biri olan basal ön beyindeki Meynert çekirdeğinden sağlanır. Bu innervasyon dikkat ve bellek işlevlerinin optimal sürdürülebilmesi açısından büyük önem taşır. Tau hiperfosforilazasyonun ilk görüldüü alanlardan biri de Meynert çekirdeğidir. AH’de limbik alanlardaki yaygın NFY formasyonu ve nöron kaybı Meynert çekirdeğini de etkiler. Kolinerjik aksonların kaybı diğer patolojik özellikler gibi bir bölgesel yatkınlık gösterir. Lokal internöronlardan sağlanan striatal kolinerjik innervasyon ve talamusun beyin sapı pedinkülopontin çekirdek kaynaklı kolinerjik innervasyonu etkilenmediği gibi, etkilenen Meynert kaynaklı kolinerjik innervasyon da aynı tarzı yansıtır: kortekste en fazla etkilenen bölgeler limbik ve asosiasyon korteksleri iken, primer sensoriyel ve motor korteksler göreli olarak salim kalırlar (8)
Kolinerjik buton da denilen pre-sinaptik kolinerjik terminalde kolin asetil transferaz enzimi (ChAT) bir yandan mitokondrilerden asetil koenzim A aracılığı ile serbestlenen kolinden, diğer yandan da yüksek affiniteli kolin geri alınım sistemi aracılığıyla alınan kolinden asetil kolin (ACh) üretir. ACh molekülleri veziküllere paketlenip depolarizasyon ile sinaptik aralığa salgılanır. Sinaptik aralıkta difüzyonla ilerleyen ACh post-sinaptik membranda nikotinik reseptörlere bağlanarak doğrudan, muskarinik reseptörlere bağlanarak ise G-proteini ilişkili ikincil mesajcılar üzerinden etkisini gösterir. Nikotinik etkilerin hücrenin uyarılabilirliğini arttırarak dikkat tonusunun sağlanmasında rol oynadığı, muskarinik etkilerin ise kalıcı sinaptik değişikliklerle yeni bilginin depolanması şeklindeki nöroplastisite mekanizmalarının unsuru olduğu bilinmektedir. Hem nikotinik, hem de muskarinik stimülasyon kaybının gerek A(3 oluşumunun artması ve gerekse de A(3 nörotoksisitesinin artması şeklinde in vitro etkileri gösterilmiş, diğer yandan A(3’nın sentez, salınım ve post-sinaptik etkinliğini azaltabileceği de ortaya konmuştur. Asetil kolin esteraz (AChE) enzimi ACh’yi asetat ve koline hidrolize ederek ACh’nin post-sinaptik aktivitesini durdurur. Dolayısıyla, AH’de kolinerjik kaybın kendisi de amiloid plak oluşumuna katkıda bulunan özelliklerden iken A(3’da muhtemelen kolinerjik kaybı arttırarak bir kısır döngü ortaya çıkarmaktadır. Östrojen limbik nöronlarda sinaptogeneze katkıda bulunup nöroplastisitede rol oynarken, Meynert’te ACh üretimine de katkıda bulunur. Post-menapozal kadınlarda östrojen replasmanının koruyucu etkisi anılan işlevleri dolayısıyla olmalıdır.
Genetik Alzheimer Hastalığı
AH’de genetik faktörler büyük oranda hastalığın gelişimi için çevresel faktörlere bir yatkınlık zemini yaratacak şekilde birer risk faktörü niteliğindedirler. AH genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi sonucu ortaya çıkar. Yine de, tüm AH olgularının uluslararası literatürde %5’ine kadar ulaştığı bildirilen bir oranı basit Mendelien otozomal dominant geçişle hastalığa yakalanırlar
AH, birden fazla kromozomdaki gen lokuslarının çok sayıda farklı mutasyonlarının aynı hastalığa yol açtığı, heterojenite gösteren polijenik/multiallelik bir hastalıktır. Otozomal dominant geçişten sorumlu olan şimdiye kadar β ayrı gen bulunmuştur: 21. kromozomdaki amiloid prekürsör protein (APP) geni, 14.kromozomdaki presenilin 1 geni ve 1. kromozomdaki presenilin 2 geni (6). Her β protein de normal işlevleri çok iyi bilinmeyen, nöronal plastisitede rol oynadıkları yönünde varsayımlar ileri sürülen transmembran proteinlerdir. Anılan genlerdeki mutasyonlar her durumda APP’den metabolize edilen A(β proteinin atılamayıp amiloid plaklar içinde biriken daha uzun bir şeklinin üretiminin artışına yol açarlar. Otozomal dominant AH tipik olarak erken başlangıçlıdır, başlangıç 20’li yaşlara kadar inebilir
Sporadik AH’de risk faktörleri olarak 19. kromozom da APOE geni belirlenmiştir. Kolesterolün taşınmasında rol oynayan bir enzim olan APOE üç ayrı allelik forma sahiptir: e2, eβ ve e4. Normal popülasyonda en sık eβ (%70) görülürken, e4’ün sıklığı %20’dir. AH’de e4 sıklığı ikiye katlanarak %40’a ulaşır. e4 AH riskini doza bağlı bir şekilde arttırır ve hastalık başlangıç yaşını azaltır. e4 heterozigotlarında (e2-e4 ve eβ-e4) AH riski, e4 taşımayanlara (eβ-eβ, e2-eβ ve e2-e2) göre 2 ila β misli artmıştır
