Prostat Kanserinde Evreleme
Histopatolojik olarak tanısı konulan prostat kanserinin gerek klinik gerekse patolojik evrelemesindeki amaç prognozu doğru olarak değerlendirip uygun tedavi seçeceğini belirlemektir.
Klinik Evreleme
Günümüzde prostat kanserini klinik olarak evrelenmede 2 farklı evreleme sistemi bulunmaktadır. Bunlardan biri Whitmore-Jewett olup, bu sistem 1956 yılında Whitmore tarafından tanımlanmış, 1975’te ise Jewett tarafından modifiye edilmiştir (178,179). Diğeri ise TNM sistemi olup the American Joint Comitte for Cancer Staging and End Results Reporting tarafından 1975’te kabul edilmiş olup daha sonra American Joint Comittee for Cancer Staging ve Internatıonal Union Against Cancer 1997 yılında yeni TNM sistemini kabul etmiştir (tablo 1) (180,181). Klinik evreleme DRM, serum tümör belirleyicileri, histopatolojik grade, radyoloji ve lenfadenektomi ile yapılmaktadır.
Prostat kanserinin evrelenmesinde PM rutin olarak yapılmakta olup subjektif bir metoddur. Küçük gruplarda yapılan ilk çalışmalarda PM ile extraprostatik yayılım tesbit edilen hastalara yapılan radikal prostatektomi ile %25 oranında benzerlik görülmüştür (121). Partin ve ark.’ları PM ile kilinik olarak organa sınırlı kabul edilen ve radikal prostatektomi yapılan hastaların patolojik değerlendirilmeleri sonucunda gerçekte %52’nin organa sınırlı olduğu, %31’inde kapsül tutulumu olduğu ve %17’sinde ya veziküla seminalis yada lenf tutulumu olduğunu tesbit etmişlerdir. Yine aynı seride PM’de extraprostatik yayılım olduğu tesbit edilen 36 hastanın %19’unun organa sınırlı olduğu %36’da kapsül tutulumu olduğu ve %45’inde ya veziküla seminalis ya da lenf tutulumu olduğunu tesbit etmişlerdir. Bu çalışmadaDRM’nin tek başına organa sınırlı tümörü belirlemedeki sensitivitesi %52, spesifitesi %81’dir
İki serum prostat tümör beliryecisi vardır. Bunların biri prostatik asid fosfataz (PAP) diğeri ise prostat spesifik antijen (PSA)’dır. PAP, prostat spesifik antijenin rutin kullanımından önce prostat tümörünün evrelendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktaydı. Enzimatik fosfataz aktivite insan çeşitli doku ve organlarında yaygın olarak bulunmaktadır. Tesbit edilen PAP’ın prostata özgü bir izoenzimi bulunmamaktadır. PAP aktivitesi prostatta diğer organlara göre 1000 kat fazla bulunmasına rağmen prostata özgü değildir. Radikal prostatektomi sonrası serumda tesbit edilebilmektedir. Ayrıca prostatik manüplasyonlar dışında diğer tümörler, böbrek, iskeler ve karaciğer hastalıklarında serum PAP düzeyi yükselmektedir. Serum PAP tayin yöntemleri enzimatik yöntem, counter immunelektroforez (CIEP), radioimmunoassay (RIA) ve monoklonal radiometrik yöntemlerdir. Asit fosfat ın prostatik fraksiyonu için en spesifik substrat timolftalein monofosfattır. PAP’ın radioimmunoassay ile ölçülmesi ileri evre tümör için enzimatik yöntemlere göre daha fazla sensitif olmasına rağmen spesitifesi daha azdır. PAP’ın hidrolizi için timolftalein monofosfattın kullanıldığı enzimatik yöntem (Roy enzimatik yöntem) asid fosfataz seviyesini yükseltecek diğer hastalıkların yokluğunda ileri evre tümör için spesifik bir yöntemdir (182). Çeşitli çalışmalar PAP’ın seviyesi extraprostatik yayılımı ve lenfatik tutulumu ekarte ettirmez. Klinik olarak lokalize prostat kanserini tanıda etkili değildir. Okkult metastazı olanda da yüksek olabilir. Gün içinde gerek normalde gereksede prostat kanserinde farklılıklar göstermektedir. Ayrıca pH, ısı ve zamanda PAP sonucunu etkiler (145). PAP’ın serum PSA’ya katkısı preoperatif dönemde extraprostatik yayılımı tanıması olmakla birlikte yinede hiçbir evrede PSA kadar sensitif değildir
Çeşitli çalışmalar serum PSA düzeyinin direkt olarak klinik ve patolojik evre ile kolerasyonunu göstermiştir.Buna rağmen vakaların çoğunda serum PSA düzeyi tümörün evresi hakkında her zaman doğru bilgi vermez. PSA direkt olarak tümör volümü ile ilişkili olup bazı değişkenlerde total PSA düzeyini 0.3 ng/ml ( Yang Pros-Check poliklonal immunoklonal yöntem ) arttırdığını göstermişlerdir (183). Partin ve ark.’ları ileri evre prostat kanserlerinin daha yüksek grade ve daha yüksek volümde tümör içerdiğini göstermiş ve bunların tümörün her gramına karşılık daha az PSA ürettiğini belirtmişlerdir (184). Genel olarak kabul edilen serum PSA düzeyi 4 ng/ml’den az olan kişilerin yaklaşık %70-80’i patolojik olarak organa sınırlı olduğu, serum PSA düzeyi 10 ng/ml’den fazla olan kişilerin %50’den fazlasında genellikle kapsül tutulumu olduğu serum PSA düzeyi 50 ng/ml’den fazla olan kişilerin çoğunun (%75 ) lenf nodu pozitif olduğudur
Prostat kanserinin histolojik grade’nin değerlendirmesinde en yaygın olarak kullanılan sistem Gleason sistemi olup tümörün yayılımı ile direkt olarak koreledir. Glandüler yapılan diferansiyasyonuna göre 1 ile 5 arasında derecelendirme yapılır. Gleason sisteminde spesimendeki en sık (primer patern) ve ikinci en sık (sekonder patern) patern tesbit edilerek bu iki patern toplanır ve Gleason skoru elde edilir. Bunun sonucunda en düşük skor 2 ve en yüksek skor 10 olarak elde edilir. Gleason skoru 2-4 iyi, 5-7 orta, 8-10 kötü derecede farklılaşmış karsinomları gösterir. Dünya Sağlık Örgütü derecelendirmesine göre WHO derece 1 (iyi), derece 2 (orta), derece 3 (kötü) farklılaşma derecelerinin bu sistemle özdeş olduğu kabul edilir (129). T1c kanserlerinin yaklaşık %10’unda tümör volümü 0.2 cc’den Gleason skoruda 7’den az (klinik olarak önemsiz) olup %16’da tümör volümü 0.2-0.5 cc ve Gleanson skoru 7’den küçük (minimal hastalık), %37’si Gleason skoru <> 7 ve extrakapsüler yayılım yada lenf ve / veya veziküla seminalis tutulumu vardır
Prostat kanserinin evrelendirilmesinde kemik sintigrafisi, intravenöz pyelografi (IVP), magnetik rezonans görüntüleme (MRG) ve bilgisayarlı tomografi (BT) ve transrektal USG (TRUS) kullanılmaktadır. IVP, böbreklerin fonksiyonu ve lokalizasyonu (ekopik böbrek), mesane kapasitesi ve herhangi bir patoloji olup olmadığı ve tümörün trigon ve üreter alt uçları ile olan ilişkisini gösterir. Ayrıca kemik sintigrafilerindeki görüntülerin dejeneratif artrit, geçirilmiş travma, Paget hastalığını ayırmak için direkt grafilere ihtiyaç vardır. Metastazda tipik osteoblastik lezyonlar saptanır. Kemik sintifrafisi metastaz için en sensitif metoddur (185). Kemik grafileri ile metastaz tesbit edilemeyen hastanın en az %25’inde sintigrafi ile metastaz tesbit edilmiştir (186). Yalancı negatiflik oranı %8 olup yalancı pozitiflik oranı ise %2’den azdır (187 ). Tanı direkt grafilerle doğrulanmalıdır. Serum PSA düzeyi 10 ng/ml’den düşük ve kemik ağrısı olmayan kişilerde sintigrafide pozitif sonuç elde etme olasılığı düşüktür. BT ve MRG, tümörün lokal yayılımı ve lenf metastazı açısından düşük sensitiflikleri nedeniyle rutin olarak kullanılmamaktadır. Lenf nodu tutulumu açısından pelvik görüntüleme yüksek riskli hastalara yapılmalıdır (serum PSA>20 ng/ml, PM’de lokal ileri evre palpasyon bulgusu, TRUS-biopside kötü diferansiyasyon tesbiti). Extrakapsüler yayılım açısından BT’nin sensitivitesi %55-75, spesifitesi %60-73 iken , MRG’nin sensitivitesi %44-77, spesifitesi %57-88’dir. Lenf nodu tutulumu açısından BT’nin sensitivitesi %22-100, spesifitesi %86-96 iken MRG’nin sentivitesi %44-69,spesivitesi ise %95-100’dür
Pelvik lenfadenektomi prostat kanserinin evrelendirilmesinde lenfatik invazyonu belirlemede hala en doğru tekniktir. Pelvik lenf metastazı direk tümörün T evresi, serum PSA düzeyi ve Gleanson skoru ile koreledir. Çalışmalar klinik olarak lokalize prostat kanseri tesbit edilen hastaların %5-12’de ya makroskopik yada mikroskopik lenfatik metastaz olduğunu göstermiştir(131). Pelvik görüntüleme yöntemleri ile büyük pelvik lenf nodlarının tesbiti, serum PSA düzeyinin 20 ng/ml’den yüksek olması, TRUS-biopside kötü diferensiye tümör (Gleason 8-10) tesbit edilmesi, DRM’de lokal ileri evre tümör palpe edilmesi laparoskopik pelvik lenf nodu diseksiyonu endikasyonunu oluşturur.
Bu non-invazif evreleme metodları prostat kanserinin mikroskopik yayılımları tesbiti için yetersizdir. Daha sensitif periferik kanda sirküle eden kanser hücrelerini tesbit etmeye odaklanmıştır. Eğer periferik kanda sirküle eden tümör hücreleri bulunuyorsa bunlar endirekt olarak sirküle eden PSA mRNA’yı tanımlayan DNA’nın reverse transkripsiyonu ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile PSA’yı kodlayan DNA’nın amplifikasyonu ile olmaktadır (145). Katz ve ark.’ları PCR yönteminin patolojik evreyi diğer prognostik faktörlere göre daha iyi belirlediğini göstermişlerdir (188). PCR-PSA, prostat kanseri olmayan kişilerde ve kadınlarda negatiftir.Bundan dolayı pozitif PCR-PSA prostat kanser hücrelerine spesifik olmakla birlikte patolojik yayılımı ile direkt olarak koreledir.
Transrektal Ultrasonografi ( TRUS )
Prostat kanserinin tanısında ve prostatın anatomik yapısının değerlendirilmesinde transrektal ultrasonografi (TRUS) önemli bir görüntüleme yöntemidir. TRUS eşliğinde alınan biyopsiler prostat kanserinin daha yüksek oranlarda tanısına olanak sağlamıştır. TRUS ve biyopsinin genel olarak endikasyonu ya şüpheli DRM yada artmış serum PSA seviyesinin bulunmasıdır. Prostat biyopsisi glandın her iki tarafından olmak üzere bazal, orta ve apeksinden yapılır Eğer bu 6 alanın birinde hipoekoik lezyon bulunuyorsa biyopsi buradan da ve daha fazla miktarda alınır. TRUS eşliğinde yapılan 6 kadran sistemik biyopsilerde transizyonel zon kaynaklı kanserlerin tanısında yetersiz kalmaktadır. Bundan dolayı TRUS eşliğinde anteriordan transizyonel zona doğru yönlendirilen ek biyopsilerle modifiye edilerek 8’e çıkarılmıştır. Transizyonel zon kanserlerinin çoğunda periferik zonda da kanser odaklarının olması nedeniyle sistemik transizyonel biyopsilerin önerilmediği çalışmalar da bulunmaktadır.
Yapılan çalışmalar serum PSA değerinin 4 ng/ml’den yüksek, şüpheli PM ve TRUS’ta herhangi bir hipoekoik alanın bulunduğu durumda TRUS-biyopside prostat kanseri yakalama oranı %43.8 iken, bu üç değişkeninde normal olduğu durumlarda ise kanser yakalama oranı %9.5’dur (175). TRUS-biyopsi yapılan 2036 kişinin %25.5’inde prostat kanseri saptanmış ve bunların %85.6’sı hipoekoik alanda, %14.4’ü ise izoekoik alanda tesbit edilmiştir. Bu çalışmada %74.5 oranında BPH tesbit edilmiş olup bunların %71.6’sı hipoekoik, %28.4’ü izoekoik alanda tesbit edilmiştir. Bu çalışmada %75.2 hipoekoik, %24.8 izoekoik alan tesbit edilmiş olup hipoekoik alanların %29.1’inde, izoekoik alanların ise %14.9’unda prostat kanseri tesbit edilmiştir. Prostat kanserinde TRUS’daki periferik hipoekoik bulgunun sensitivitesi %85.5, spesifitesi %28.4, pozitif prediktif değeri %29, negatif prediktif değeri %85.2 ve tüm doğruluk oranı ise %43’tür.
Prostat kanseri tanısında TRUS’un sınırlı bir değere sahip olması, hipoekoik alanların çoğunun kanser olmaması ve en büyük çapı 1 cm’den daha büyük non-palpabl kanserlerin %50’si TRUS ile tesbit edilememesidir. Hipoekoik alanda kanser olasılığı izoekoik alana göre 2 kat fazla olmasına rağmen yalnızca hipoekoik alandan biyopsi alınması ile kanserlerin %25-50’si tesbit edilememektedir. Ayrıca veziküla seminalis invazyonunu belirtmede yetersiz olup şüpheli alanlardan yapılan biyopsiler tanıda yardımcı olur.
TRUS pratik olmayıp rahatsız edici bir yöntem olup yüksek serum PSA seviyesi ve/veya şüpheli PM olan kişilere yapılmalıdır.
Free ve Total PSA
PSA’nın serumdaki majör proteinaz inhibitörleri olan a-1 antikimotripsin, a-2 makroglobulin ile diğer akut faz proteinlerine bağlı kompleksler oluşturması aynı zamanda serbest olarak da bulunması araştırmacıları BPH ve prostat kanseri ayırımında yeni araştırmalara yöneltmiştir. Yapılan çalışmalar a-1 antikimotripsin ile kompleks oluşturmuş PSA’nın prostat kanseri olan kişilerde, olmayanlara göre daha fazla bulunduğunu göstermiştir. Bunun nedeni muhtemelen atipik epitel hücrelerinin normal hücrelere göre daha fazla a-1 antikimotripsin üretimine bağlıdır. Christensson ve ark.’ları prostat kanseri olan ve olmayan kişilerde free ve total PSA oranını araştırmışlar ve 0.18 ve daha düşük değerlerin prostat kanseri ayırımının yalnız total PSA kullanımına göre daha değerli olduğunu göstermişlerdir. (total psa değeri)
Klein ve ark.’ları serum PSA değerinin 4 ng/ml’den az olan kişilerde free / total PSA oranının %9’dan az durumunda biyopsi, yüksek olması durumunda ise yıllık PSA ve PM, serum PSA değerinin 4-10 ng/ml olan grupta ise free / total PSA oranının %15’den az olması durumunda biyopsi, yüksek olması durumunda ise yıllık PSA ve PM, yine serum PSA değerinin 10 ng/ml’den fazla olan grupta ise free / total PSA oranının %21’den az olması durumunda biyopsi, yüksek olması durumunda ise yıllık PSA ve PM önermektedir (172). Catolona ve ark.’ları free PSA değerinin %23 yada daha az olduğu ve prostat hacminin 40 cm küpten daha fazla olduğu kişilerde gereksiz biyopsiyi %31 oranında azalttığı, free PSA değerinin %14 ya da daha az olduğu ve prostat hacminin 40 cm küpten daha az olduğu kişilerde gereksiz biyopsiyi %79 oranında azalttığı göstermiştir (173). Yine Catolona ve ark.’ları serum PSA değeri 4-10 mg/ml arasında değişen ve PM normal olan grupta free ve total PSA oranının 0.15 olduğunda biyopsinin %74.5 oranında azaldığını fakat %48.5 oranında prostat kanseri tanısı konulamadığını, free ve total PSA oranının 0.10 olduğunda ise biopsinin %41.6 oranında azaldığını fakat %21.1 oranında prostat kanseri tanısı konulamadığını tesbit etmişlerdir.
Klinikte free ve total PSA oranı yaygın olarak kullanılmakta olup özellikle serum PSA değeri 4-10 ng/ml arasında değişen grubun daha iyi değerlendirilmesini ve lüzumsuz biyopsi oranının azalmasını sağlamıştır.
Prostat Spesifik Antijen Velositesi ( PSAV )
PSA velositesi (PSAV), serum PSA’sında birim zaman içerisinde görülen değişimi gösterir. Bu değişim prostat hacminin artmasına veya prostat kanserine bağlı olabilir. İlk olarak Carter ve ark.’ları tarafından ortaya atılan bu kavramdaki amaç, organa sınırlı ve non-palpabl tümörlerde PSA’da zaman içerisindeki değişimlerin daha fazla olduğunu düşünerek bunları önceden teşhis etmektir (168). Bu çalışmada PSAV’nin üst sınırı 0.75 ng/ml yıl olarak alınmış ve bu değerin üstü tümör olarak yorumlanarak tümör için spesifik bir marker olacağı bildirilmiştir. Bu çalışmada prostat kanserli hastaların %72’de, kanser olamayan kişilerin %5’inde PSAV’si 0.75 ng/ml/yıl’dan fazla bulunmuştur. Smith ve Catolona 0.75 ng/ml/yıl sınır değerinin kullanıldığı tarama çalışmasında PSAV’sı 0.75 ng/ml/yıl’dan fazla olan erkeklerin %47’sinde, 0.75 ng/ml/yıl’dan az olan erkeklerin %11’inde prostat kanseri tesbit etmişlerdir (169). Prostat kanserli hastalarda serum PSA değeri tanı öncesi ( tanıdan 5 yıl önce ) oldukça hızlı şekilde yükselmektedir. Brawer ve ark.’lar, PSA’nın yılda %20 artışının prostat kanseri ile uyumlu olabileceğini göstermişlerdir (170). PSAV’ın klinikte kullanımındaki önemli noktalar PSA ölçümünün ne kadar ve hangi sıklıkla ölçülmesi gerektiğidir. Carter ve ark.’ları en az 3 ölçümün gerektiğini bildirmişler ve şu formülü önermişlerdir.
PSAV:1/2 ( [ PSA2-PSA1/zaman] )+( [PSA3-PSA1/zaman] )
Altı aydan fazla, bir yıldan az aralığı, BPH ve prostat kanserini ayırmak amacıyla PSAV için gerekli en ideal süredir.
Sonuç olarak, PSAV değeri prostat kanserinde BPH’a göre daha yüksek olup en az 6 ay süreyle alınan PSA değerleri ile PSAV’nin 0.75 ng/ml/yıl’dan fazla olması prostat kanserini düşündürmeli ve ileri tetkik yapılmalıdır.
Prostat Spesifik Antijen Dansitesi ( PSAD )
Yüksek serum PSA seviyesi bulunan erkeklerin %80’den fazlasının serum PSA değeri 4 ile 10 ng/ml arasında değişmektedir (151). Bu kişilerin çoğunda PSA yüksekliği bu populasyondaki fazla BPH prevalansına bağlıdır. Benson ve ark.’ları özellikle DRM’si normal, serum PSA değeri 4-10 ng/ml arasında değişen kişilerde BPH ile prostat kanseri ayırımını yapabilmek için prostat spesifik antijen dansitesi (PSAD) kavramını tanımlamışlardır (161). PSAD, serum PSA değerinin TRUS ile saptanan prostat volümüne bölünmesi ile elde edilir. Bu çalışmada BPH’li hastalarda PSAD’nin 0.1 ng/ml/cc’nin altında, prostat kanserli hastalarda ise çoğunlukla 0.1 ng/ml/cc’nin üzerinde olduğunu saptanmıştır. Yine Benson ve ark.’ları serum PSA değeri 4-10 ng/ml olan hastalarda PSAD’si 0.15 ng/ml/cc’nin üzerinde ise prostat kanseri riskinin daha fazla olduğunu bildirmişlerdir (162). Bu görüşü gerek destekleyen gerekse desteklemeyen çalışmalar vardır. PSAD’nin prostat kanserindeki tanı değerinde farklı sonuçlar alınmasının nedenleri;
a- TRUS ile ölçülen prostat boyutlarında %10 hata olabilmesi ve volüm hesaplanırken elipsoid formül kullanıldığı halde prostatın gerçek şeklinin elipsoidden farklı olması,
b- Yaşa bağlı olarak PSAD varyasyonlar göstermesi
c-Değişik TRUS ve prostat biopsi tekniklerinin kullanılması
d-Değişik hasta seçim kriterleri
e-Prostatın stroma/epitel oranında görülen değişiklikler olarak sıralanabilir.
Prostat kanseri olmaksızın serum PSA’nın büyük bir bölümü transizyonel zondan salgılanmaktadır. Bundan dolayı Kalish ve ark.’ları prostat kanseri ile BPH ayırımında tranzisyonel zon PSA dansitesini ortaya atmışlardır. Zlotta ve ark.’ları cutoff değeri 0.35 ng/ml/cc alındığında tranzisyonel zon PSA dansitesinin spesifitesinin %89, sensitivetisinin %94 olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada PSAD (cutoff 0.15 ng/ml/cc) ile prostat kanserinin %34’üne tanı konulamamıştır
Prostat Spesifik Antijen (PSA)
PSA, kallikrein gen ailesinden olup erkeklerde prostatik epitel ve peri-uretral glandlardan sentezlenen serin bir proteazdır (154). PSA’yı kodlayan gen 19.kromozomda (19q13) bulunmaktadır (155). PSA seminal sıvı içerisinde sekrete edilmekte olup burada yüksek konsantrasyolarda (mg/ml) bulunmaktadır ve seminal koagulumun likefaksiyonundan sorumludur. PSA, normalde serumda düşük konsantrasyonlarda ( ng/ml ) hem bağlı hem de serbest şekilde bulunmaktadır (156). PSA’nın büyük bir kısmı serumdaki antiproteazlarla kompleks oluşturmakta olup bunlar primer olarak a-1 antikimotripsin (ACT) ve a-2 makroglobulindir (MG). PSA’nın bağlandığı diğer inhibitörler protein C inhibitörü (PCI) (seminal sıvıda bulunur ve PSA’nın yaklaşık %5’i ile kompleks oluşturur), a-1 antitripsin ( PSA-AT) ve inter-alfa-tripsin inhibitörü ( PSA-ITI )’dır (157). Serumdaki PSA’nın büyük bir kısmını kompleks-PSA oluşturmaktadır. Serbest PSA’nın ACT ile kompleks oluşturması sonucunda proteaz inaktive olmasına rağmen PSA-ACT kompleksi günümüz yöntemleri ile ölçülebilmektedir. PSA ile MG arasındaki kompleks sonucunda MG hala bazı proteolitik aktivitesi olsun yada olmasın muhtemelen prostatik epitelde serum içine salgılanmadan önce inaktif olarak bulunmaktadır. Bu serbest ve inaktif PSA antiproteazlar ile komleks oluşturmaz, serumda serbest olarak dolaşır ve ölçülebilmektedir.
Kompleks PSA’nın serumdan klirensinin büyük moleküler ağırlığı nedeniyle glomerüler filtrasyona uğramayacağı için hepatik yolla olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca diğer proteaz sistemlerinin klirensi de hepatik mekanizma ile olmaktadır. PSA’nın serum yarılanma süresi tüm prostatik doku ortadan kalktıktan sonra 2-3 gündür. Serbest PSA’nın serumdan klirensi çok daha kısa olup 2-3 saattir ve klirens muhtemelen glomerüler filtrasyon ile olmatadır
PSA salgılanması androjenden direkt olarak etkilenmektedir. Prostat dokusundaki PSA’nın immünohistokimyasal olarak tesbiti 0-6 ay ve 10 yaşından sonra olmak üzere 2 pik gösterdiğini ve bunun testosteron seviyeleri ile uyumlu olduğu gösterilmiştir. Serumda PSA, LH ve testosteron seviyelerinin artması ile pubertede tesbit edilebilmektedir. Serumda PSA seviyesinin yükselmesi normal prostatik yapının bozulması sonucunda fazla miktardaki PSA’nın dolaşıma geçmesi ile olmaktadır. Bu çeşitli prostatik hastalıklar dışında prostat masajı, biopsisi gibi çeşitli prostat manüplasyonu sırasında da meydana gelebilir. Prostatik travma (prostat biopsisi gibi ) sonrası dolaşıma geçen PSA’nın serum normal değerlerine dönmesi yaklaşık 4 haftalık bir süre gerektirmektedir. PM sonrasında serum PSA seviyesi yükselmekle birlikte bu klinik olarak anlamlı olmamasına rağmen yalancı pozitif sonuçlara yol açabilmektedir. Yaşları 20-35 arasında değişen 100 erkekte yapılan çalışmada ejakülasyondan 1 gün sonra yapılan PSA ölçümlerinde serum PSA değerinin önemli derecede azaldığı görülmüştür
Serum PSA seviyesindeki yükselme prostatik bir patolojiyi göstermekle birlikte, bu yükselme prostat kanserine özgü değildir. Ayrıca gerek PM gereksede TRUS subjektif bir değerlendirme olmasına rağmen PSA ölçümü objektif bir değerlendirmedir. Prostat kanseri riski direkt olarak serum PSA değeri ile ilişkilidir. Çalışmalar arasında farklılıklar olmasına karşı tarama yapılan populasyonda biopside tümör tesbit edilebilme olasılığı PSA’sı 4 ng /ml’den az olan grupta 1 /50, PSA’sı 4 ng/ml’den fazla olan grupta 1/3, PSA değeri 4-10 ng/ml olan grupta ¼ ve PSA değeri 10 ng/ml üzerinde olan grupta ise ½-2/3 arasında değişmektedir (151). Prostat kanserini taramada PSA ve PM’nin kombinasyonu en efektif metoddur. Taramada yalnız olarak PSA kullanıldığında protat kanserinin %18’ine tanı konulmazken bu değer yalnız başına DRM kullanıldığında %45’dir. Ayrıca yüksek PSA değeri ile tanısı konulan prostat kanseri yalnız başına PM ile tanı konulan tümöre göre daha sıklıkla organa sınırlıdır.
Genel populasyonda prostat kanserini tesbit etmede tarama testi olarak serum PSA’nın ( > 4 ng/ml ) sensitivitesi %75-87, spesifitesi %37-63, pozitif prediktif değeri ise %32-34’dür . Erken evre prostat kanserinin tanısında serum PSA değeri yeterince spesifik ve sensitif değildir. Prostat kanseri tanısında PSA’nın sensitivitesini ve spesifitesini arttırmak, BPH’ya bağlı PSA artışını prostat kanserine bağlı olandan ayırmak için değişik PSA kavramları ortaya konulmuştur.
Prostat Kanseri Tanısı ve Evrelemesi
Prostat kanserinin genellikle prostatin periferik zonundan kaynaklanması ve bu zonun da uretraya uzak olması nedeniyle nadiren erken evrede semptom verir. Prostat kanserine bağlı semptomların varlığı genellikle hastalığın lokal ileri evre yada metastatik olduğunu düşündürür. Prostatın uretraya veya mesane boynuna doğru büyümesi obstrüktif ve irritatif semptomlara yol açar. Tümörün lokal progresyonu ve ejakültör kanalların obstrüksiyonu hemotospermiye ve sperm volümünün azalmasına yol açar. Erektil disfonksiyon gelişen hastalarda tümörün kapsül dışına yayıldığı ve nöro-vasküler demeti invaze ettiği düşünülmelidir. Metastaz ile iskelet sisteminin tutulması kemik ağrısı ve kemik iliğinin tutulması ile de anemi gelişebilmektedir. Pelvik lenf nodlarının invazyonu sonucu büyüyen lenf nodlarının iliak damarlara bası yapması sonucu alt ekstremitelerde ödem gelişebilmektdir. Daha az sıklıkla, kanser hücrelerinin peri-ureteral lenfatikler boyunca retroperitoneal bölgeye yayılması sonucu retroperitoneal fibrozis, ektopik hormon salgılanmasına bağlı olarak paraneoplastik sendromlar ve dissemine intravasküler koagülasyon tesbit edilebilmektedir.
Prostat kanserinin tanısı çoğunlukla işeme bozuklukları ve metastazla ilişkili semptom ve bulgulardan ziyade şüpheli anamnez nedeniyle yapılan prostat muayenesi (PM) veya yüksek serum PSA değeri ile konulmaktadır. Bundan dolayı kanser taramalarındaki yapısal değişiklikler ileri evre prostat kanserini düşündüren semptomları bulunan hasta oranı azaltmıştır. Asemptomatik kişilerde PSA’nın tanıda kullanılması özellikle obtrüksiyon, retansiyon ve ağrı ile tanı konulan hasta oranı azaltmış, hafif üriner semptomları bulunan hasta oranı arttırmıştır. Elli yaş üzerindeki asemptomatik kişilerde PM ve PSA’nın rutin olarak kullanımı sonucu erken tanı ve tedavi sayesinde prostat kanserinde mortalite oranı azalmıştır.
Prostat kanserinin erken tanısında PM, serum PSA seviyesi ve TRUS-biopsi triad oluşturmaktadır. PM ve serum PSA seviyesi prostat kanserinin değerlendirilmesinde ilk basamağı teşkil etmektedir (148). TRUS erken evre prostat kanserindeki düşük prediktif değeri ve yüksek maliyeti nedeniyle ilk basamak test olarak kabul edilmemektedir (149).
Prostat muayenesi (PM)
Jewet, PM şüpheli olan kişilerin yaklaşık %50’nin biopsisinde kanser olduğunu bildirmiştir (150). Son yıllarda yapılan çalışmalar ile PM’nin pozitif prediktif değerinin %21 ile %53 arasında olduğunu ve serum PSA değeri ne olursa olsun (prostat kanserlerinin %25’inde serum PSA değeri 4 ng/ ml’den azdır) önemli derecede kanser riski nedeniyle şüpheli PM’de biopsi yapılması gerekli olduğunu ortaya koymuştur.
PM, prostat kanserini %23 ile %45 oranında tesbit edememekte olup ayrıca PM ile tanısı konulan prostat kanserlerinin %50’den fazlası patolojik olarak ileri evrede bulunmaktadır. Lee, TRUS ile tanımladığı 1.5 cm’den küçük tümörlerin %41’nin PM ile tesbit edilemediğini bildirmiştir (152). Ayrıca Stamey , 3 cc’den küçük hacimli kanserlerin %18’de ekstrakapsüler yayılım olduğunu, 3 cc’den büyük tümörlerde ise bu oranın %79 olduğunu bildirmiştir. Bundan dolayı PM ile bu kadar düşük volümdeki tümörlerin tesbit edilememesi küratif cerrahinin etkin olduğu önemli sayıdaki hasta populasyonunun atlanmasına neden olacaktır.
Prostat kanserinin subtipleri
Müsinöz adenokarsinom, prostat karsinomunun en az görülen morfolojik varyantlarından biridir. Agressif biyolojik davranışı ve non-müsinöz prostat kanserinde olduğu gibi kemik metastazı yapma, serum PSA seviyesi ve prostat spesifik alkali fosfataz (PSAP) seviyesinde yükselme eğilimi vardır.
Işık mikroskobunda nöro-endokrin diferansiyasyon bulguları olmaksızın prostat adenokarsinomlarının yaklaşık yarısında çeşitli nöro-endokrin marker’lar ile immünohistokimyasal çalışma yapıldığında nöro-endokrin diferensiyasyon bulunmaktadır. Bu hücrelerin çoğu serotonin daha az sıklıkla ise kalsitonin, somatostatin ya da human koryanik gonodotropin içermektedir. Bu olguların çoğunda klinik bulgu yoktur. Nöro-endokrin diferansiyasyonun prognoza etkisi tartışmalıdır.
Prostatın küçük hücreli kanseri akciğerdeki ile aynıdır. Olguların %50’sinde küçük hücreli tümör ile adenokanser birliktedir. Küçük hücreli kanserlerin çoğunda hormon yapımı olmamakla birlikte klinik bulgu verenler genellikle ACTH ve ADH salgılamaktadır. Bu hastaların ortalama survisi 1 yıldan az olup pür küçük hücreli tümör ile mikst küçük hücreli tümör arasında fark yoktur.
Adenokarsinomların %0.4-0.8’i prostatik duktuslardan kaynaklanmaktadır. Duktal adenokarsinoma primer olarak geniş peri-uretral prostatik duktuslardan kaynaklandığında uretra içine doğru ekzofitik olarak en sık olarak verumontanumda veya çevresinde büyüyerek hematüri ve obstrüktif semptomlara yol açabilir. Tümör, serum PSA seviyesinin ve DRM’nin normal olması nedeniyle sıklıkla klinik olarak zor tanı konulur. Duktal adenokarsinomların çoğu ileri evrede bulgu verir.
Prostatın primer skuamöz karsinomu nadir olup kötü bir sürviye sahiptir. Kemikte osteolitik metastaz yapar ve serum asid fosfataz düzeyi yükselmez. Östrojen tedavisine yanıt alınmaz. Daha sık olarak rastlanılan primer yada metastatik adenokarsinomdaki skuamöz diferansiyasyon östrojen tedavisine yanıt verir.
Sarkom, tüm malign prostat tümörlerinin %0.1-0.2’sini oluşturur. Rabdomyosarkom prostatın en sık mezenkimal tümörü olup hemen hemen yalnız çocuklukta görülür. Leiomyosarkom erişkinlerde prostatta en sık görülen sarkomdur
Karsinosarkom prostatın ender görülen tümörlerinden biri olup histolojik olarak diferansiye karsinomla birlikte kondrosarkom, myosarkom, liposarkom, anjiosarkom veya osteosarkoma diferansiye olmuş malign mezankimal elemanların bir arada olduğu izlenir. Hem glandüler hem de mezankimal elemanlar metastaz yapabilir ve prognoz oldukça kötüdür
Primer prostatik lenfoma lenf nodu tutulumu olmaksızın sekonder infiltrasyona göre daha az sıklıkta görülür. En sık lökemik infiltrasyon yapan form kronik lenfositik infiltrasyondur. Prostatta monositik, granülositik ve lenfoblastik lökemik infiltrasyonda tanımlanmıştır.
TRUS-biyopsi
Radikal prostatektomi spesimen bulgularının prognoza etkisi
Biopside 1 odakta 3mm’den az ve Gleason skor < 7 tümör olduğunda radikal prostatektomi spesimeninin %21’de ileri evre tümör bulunmaktadır. Benzer şekilde biopside Gleason skor 2-4 tümör bulunan olguların %55’inde ileri evre tümör bulunmaktadır (120). Bununla birlikte biopsi grade ve serum PSA seviyesi yada biopsi grade, biopsi tümör volümü ve serum PSA dansitesinin kombinasyonu tümör yayılımı hakkında daha doğru bilgi vermektedir (120,131). Örneğin, serum PSA seviyesi 3 ng/ml, klinik evre T2a ve Gleason skor 5 olan tümörlerin %81’inde tümör organa sınırlı iken, klinik evre T1 c, serum PSA seviyesi 15 ng /ml ve Gleason skor 7 olan tümörlerin yalnızca %24’ü organa sınırlıdır. Biopside perinöral invazyon bulunması prostatektomi spesimeninde %95’den fazla kapsüler penetrasyonla uyumludur. Radikal prostatektomi sonrası ortalama 6.5 yıl takip edilen 721 kişide seminal vezikül tutulumu olan fakat lenf metastazı olmayanların yalnızca %25’de 10 yıllık takipte progresyon görülmemiştir (132). Kapsül tutulumu olması progresyonda etkilidir. Patologlar tarafından genellikle kapsül penetrasyonunda daha az sıklıkla tanı konulmaktadır. Tümör prostatı penetre ettiği zaman peri-prostatik yağlı dokuda yoğun desmoplastik reaksiyona yol açar ve tümörün prostatın fibröz dokusu içinde mi yoksa gland dışına mı yayıldığını ayırmak zordur.Cerrahi sınır pozitifliği %18 posterior, %17 postero-lateral ve %4 lateral taraftan olmaktadır. Bu lokalizasyonlar evre T2 kanserlerinin çoğunun lokalizasyonları ile paralellik göstermektedir. Özellikle cerrahi pozitiflik bu üç tarafta da apekse doğru bulunmaktadır.
Yapılan çalışmalarda Gleason grade, kapsül penetrasyonu ve cerrahi sınır değerlendirilmesinin hepsinin tek başına progresyonu etkilediği görülmüştür. Seminal vezikül ve lenf nodu tutulumu olmaksızın gleason skor 2-4 olan kişilerin 5 yıllık takiplerinde progresyon görülmezken 10 yıllık takipte pogresyon oranı %4 iken bu oran Gleason skor 7’de %35 ve %50 Gleason skor 8-10’da ise %43 ve %66’dır. Organa sınırlı tümörde 5 yıllık takipte progresyon yok iken 10 yıllık takipte %17’dir. Cerrahi sınır pozitif olan gurupta 5 yıllık takipte progresyon %27, 10 yıllık takipte ise %46’dır. Gleason grade 5-6 ve organa sınırlı tümörde 5 yıllık takipte progresyon %1, cerrahi sınır pozitif tümörde ise % 15’dir. Gleason skor 7 ve organa sınırlı tümörde 5 yıllık takipte progresyon %17, cerrahi sınır pozitif tümörde ise %50’dir (132). Tümör volümü ile pataolojik evre iyi bir korelasyon göstermektedir. Mc Neal çalışmasında lenf nodu ve seminal vezikül tutulumunun kapsül penetrasyonu ile ilişkili olduğunu ve kapsül penetrasyonununda direkt tümör volümü ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada tümör volümü 4cc’den az olanlarda hemen hemen yok denecek kadar az kapsül penetrasyonu izlenirken tümör volümü 12cc’ye ulaşan olguların hepsinde yaygın kapsül tutulumu izlenmiştir.
Tümör volümü
Prostat kanseri çeşitli prognostik faktörlere bağlı olarak değişken bir biyolojik davranış göstermektedir. Bu prognostik faktörler arasında en önemli olanları tümörün volümü ve diferansiyasyon derecesidir. Kanserin biyolojik davranışı direk olarak tümör volümü ile ilişkili olup asemptomatik ve latent kanseri olan hastalarda tümör volümü 0.1 cc’den düşüktür. Yüksek grade’li kanserlerin volümü genellikle 1 cc’den fazladır. Genel olarak tümör volümü ile prostat dışına yayılım arasında korelasyon bulunmaktadır. McNeal çalışmasında lenf nodu ve seminal vezikül tutulumunun kapsül penetrasyonu ile ilişkili olduğunu ve kapsül penetrasyonunun da direkt tümör volümü ile orantılı olduğunu göstermiştir (128). Kapsüler penetrasyon tümör volümünün 4cc’den az olduğu olgularda nadirdir. Kapsüler penetrasyonda tümör volümü kadar tümör lokalizasyonu da önemlidir. Örneğin, kapsül penetrasyonu için transizyonel zon tümörlerinin periferik zon tümörlerine göre daha büyük volümlere ulaşması lazımdır. Yine tümör volümünün 4 cc’den az olduğu olgularda lenf tutulumu ya da seminal vezikül tutulumu nadirdir.
Tümör grade nedir
Prostat kanseri oldukça heterojen özellik gösteren bir tümör olup tümörlerin çoğu periferik zonda ve multifokal olarak ortaya çıkmaktadır. Bu karsinomların biyolojik davranışları oldukça değişkendir. Bazıları hiçbir bulgu oluşturmayıp latent halde seyrederken diğer bir kısmı erkenden manifest hale geçerek çok hızlı ilerleme gösterir.
Prostat kanserinin histolojik grade’nin değerlendirilmesinde çok sayıda sistem vardır. Gaeta, Böcking, Broders, MD Anderson Hospital ve Mostofi bunlardan bazıları olup Gleason sistemi en yaygın olarak kullanılan derecelendirme sistemidir. Gleason sistemi esas olarak tümörün glandüler konfigürasyonuna dayalı olup sitolojik özelliklerin bu derecelendirmede etkisi yoktur. Buna rağmen çoğu olguda glandüler diferansiyasyonla hücre çekirdek özelliklerinin korelasyon gösterdiği izlenmektedir. Gleason sisteminde glandüler yapıların diferansiyasyonuna göre 1 ila 5 arasında değişen derecelendirme yapılır. En iyi diferansiyasyon gösteren grade 1’de tümör çevresi sınırlı, uniform, sıkışık ve ayrık yerleşimli bez yapılarından oluşur. Grade 2 tümör iyi diferansiye olup genel olarak tümör çevresi sınırlıyken, yer yer çevredeki non-neoplastik dokuya uzanımlar vardır. Bez yapıları tekli ve ayrı ayrıdır, ancak grade1’deki kadar uniform olmayıp daha gevşek yerleşimlidir. Orta derece diferansiye tümör olan grade3’de tümör non-neoplastik prostat dokusuna infiltre olmuştur. Bez yapılarının şekil ve boyutlarında belirgin farklılıklar izlenir ve grade 1 ve 2’ye oranla daha ufak oldukları izlenir. Kötü diferansiye tümör olan grade 4’te bez yapılarının birleşik olduğu ve tümör kenarlarının düzensiz infiltran karakteri izlenir.Grade 5’te ise glandüler diferansiyasyon tamamıyla ortadan kalkmıştır ve ortası nekroze tümör kitleleri izlenebilmektedir.
Gleason sisteminde, alınan doku örnekleride en sık tesbit edilen ( primer patern ) ve ikinci en sıklıkta ( sekonder patern ) gözlenen grandüler paternler belirlenir. Primer ve sekonder paternin her ikisinin de prognozda etkili olduğu düşünüldüğünden Gleason skor, primer ve sekonder paternin toplanmasından elde edilir ve dolayısıyla Gleason skor en düşük 2 (1+1) ve en yüksek 10 (5+5) arasında değişir. Gleason skoru 2-4 iyi diferansiye, 5-7 orta derece diferansiye ve 8-10 kötü diferansiye tümörleri gösterir. Mostofo’nin ortaya koymuş olduğu ve Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) derecelendirmesi olarak bilinen WHO grade 1 (iyi),grade 2 (orta) ve grade 3 (kötü) farklılaşma derecelerinin bu sistemle özdeş olduğu kabul edilir.Bu sistemin dezavantajı grade 1 tümörün Gleason skor 2-4 ve gadre 3 tümörün Gleason skor 8-10’a eşdeğer olmasına rağmen grade 2 tümörün Gleason skor 5-7 ile uyumlu olmamasıdır.Gleason skor 7 tümör,Gleason skor 5-6’ya göre daha kötü prognoza sahip olmasına rağmen Gleason skor 8-10 tümör kadar agressif değildir.
Oesterling ve ark.’ları radikal prostatektomi ve biopsi Gleason skorunun patolojik evre ile korele olduğunu bildirmişlerdir. Gleason skor 8-10 olan olgularda kapsül tutulumu %85, cerrahi sınır pozitifliği %59, ortalama tümör volümü 4 cc, seminal vezikül tutulumu %48 ve lenfatik metastaz ise %24 iken bu oranlar Gleason skor 5’te kapsül tutulumu %16, cerrahi sınır pozitifliği %20, ortalama tümör volümü 2.2 cc, seminal vezikül tutulumu %1 ve lenfatik metastaz ise %1’dir
