DNA Tamiri ve Kromozom İnstabilite Sendromları
Replikasyon, rekombinasyon, DNA tamiri, kromozom ayrılması sırasında veya hücre döngüsü kontrol noktalarında meydana gelen hatalara bağlı olarak kromozomlarda anomali gelişme ihtimalinin artması kromozom instabilitesi olarak tanımlanmaktadır. Kromozom instabilite sendromları ise kromozom instabilitesi ve kromozom kırıklarının izlendiği bir grup kalıtsal hastalığa verilen genel addır. Bu hastalıkların başlıca ortak özellikleri kalıtsal olmaları, kromozomlardaki kararsızlık sonucu çeşitli malignitelerin gelişmesi ve immün bozuklukların izlenmesidir. Bu sendromlardaki patolojik özellikler moleküler mekanizmalar bakımından incelendiğinde DNA tamiri ve kromozom bütünlüğünün sağlanması için gerekli olan proteinlerde ve bu proteinleri kodlayan genlerde defektler olduğu ortaya çıkmıştır. Kromozom instabilite sendromlarında iyonize edici radyasyon, ultraviyole ışınlar ve kimyasalların etkisiyle gelişen DNA hasarları tamir edilememekte, gelişen krozomom instabilitesi sonucunda kromozomlarda kırılma ve yeniden düzenlenmeler meydana gelmektedir. Henüz bu sendromlarda geçerli olan mekanizmalar tamamen açıklığa kavuşmamış olmakla birlikte, ilgili genetik çalışmalar özellikle DNA tamiri ve bu süreçle ilgili genlerin önemini ortaya koymaktadır
Hücrelerin metabolik aktiviteleri ve çevresel faktörler hücrelerin zarar görmesine ve DNA yapısının değişmesine neden olabilmektedir. DNA tamiri, endojen ve ekzojen faktörlerin etkisiyle DNA moleküllerinde meydana gelen hataları onaran mekanizmaları tanımlamak için kullanılan bir terimdir. DNA hasarları tamir edilemediği takdirde mutasyonlara ve genomik kararsızlığa neden olmaktadır. Küçük hasarlar çoğunlukla DNA onarım sistemleri tarafından onarılırken yüksek düzeydeki hasarlar apoptozu uyararak hücre ölümüne yol açmaktadır. Orta derecedeki hasarların birikimi ise mutasyonlara neden olmaktadır. DNA tamir mekanizmaları genomik kararlılığın devamını sağlayan sistemlerdir. DNA tamir sisteminde 100’den fazla gen rol oynamakta ve bu genlerin kodladığı proteinler tamir mekanizmalarında görev almaktadırlar. DNA tamir mekanizmaları 5 başlık altında sınıflandırılmaktadır:
1- Direk Tamir Mekanizmaları:
a) Fotoreaktivasyon: Ultraviyole ışınların (UV) etkisiyle meydana gelen mutasyonları içeren hücreler, 300–500 nm dalga boyundaki görünür ışığa maruz bırakıldıklarında, geriye dönüşüm yapıp düzelmektedir. Bu olaya fotoreaktivasyon denmekte ve evrim sürecinde bu sistemin korunmuş olduğu bildirilmektedir. Işık ve iki kromoforu sayesinde DNA fotoliaz enzimi aktive olarak bu dönüşümü gerçekleştirmektedir. Ökaryotik canlılarda bu enzim bulunmadığından bu tamir sistemi prokaryotlara özgü bir mekanizma olarak izlenmektedir.
b) O6-Metilguanin Tamiri: O6-Metilguanin alkilleyici ajanlar varlığında oluşmaktadır ve yüksek oranda mutajeniktir. O6-Metilguanin-DNA metil transferaz enzimi, DNA’daki yanlış metillenen bazların CH3 gruplarını kendi sistein kalıntılarına transfer ederek normal Guanin oluşumunu sağlamaktadır. Bunu yaparken enzim geri dönüşümsüz olarak baskılanmakta ve işlev dışı kalmaktadır. Böylece bu onarımda enzimin özgünlüğü kadar sayısı da önem kazanmaktadır.
c) Basit Tek Zincir Kırıklarının Ligasyonu: X-ışını ya da peroksitler gibi bazı ajanlar DNA zincirinde basit kırıklara neden olabilmektedir. Bir zincirde olan basit kırıklar DNA ligaz enzimi ile hemen tamir edilmektedir. DNA ligaz; enerji gerektiren bir reaksiyon ile 5'fosfat grubu ile 3'OH grubu arasındaki fosfodiester bağını oluşturmakta ve söz konusu hasarı tamir etmektedir (26, 38, 44, 155).
2- Kesip-Çıkarma Tamiri (Ekzisyon Tipi Tamir)
Tüm prokaryot ve ökaryot organizmalarda bulunan bu tip tamir sistemi 3 temel basamak içerir; önce hasar veya hata tanınır ve enzimatik olarak bir nükleaz tarafından kesip çıkarılır. Ardından DNA polimeraz oluşan boşlukları doldurur. Son olarak DNA ligaz son bağı kurar ve boşluk tamamen kapanır. Bu tip tamir kendi içinde üç grupta ele alınmaktadır:
a) Baz Ekzisyon Tamiri (BER): DNA bazlarının doğal hidrolizi veya kimyasal ajanlar nedeni ile oluşan, uygun olmayan bazların tamiridir. BER’de görev alan başlıca enzim DNA glikozilazdır. Bu enzim, spontan olarak ya da kimyasal etkisiyle oluşan deaminasyon veya iyonize edici radyasyon ve oksidatif hasar sonucu oluşan baz değişikliklerine (urasil, hipoksantin, 3-metiladenin vb.) spesifiktir. DNA glikozilaz, ortamda uygun olmayan bazı tanıma özelliğine sahiptir. Ancak, metillenmiş sitozinden amino grubunun uzaklaşmasıyla oluşan timini DNA’dan çıkartamamaktadır, çünkü timin DNA için normal bir bazdır. DNA glikozilaz değiştirilmesi gereken bazı deoksiriboz şeker ve baz arasındaki N-glikozidik bağın hidrolizi ile uzaklaştırmaktadır. Bunu yaparken de hatalı baza özgün glikozilaz enzim formunu kullanmaktadır (UrasilDNA glikozilaz gibi). Sorunlu bazın uzaklaştırılmasıyla abazik (apirimidinik ya da apürinik) bir bölge oluşmaktadır (AP bölge). AP bölgeyi spesifik AP endonükleaz enzimleri tanımakta ve bu enzimler zincirde bir çentik açmaktadırlar. Ekzonükleaz enziminin fosfat ve şekeri ayırmasını takiben oluşan boşluk DNA polimeraz ile doldurulmakta ve ligaz ile fosfodiester bağlantı sağlanmaktadır.
b) Nükleotid Ekzisyon Tamiri (NER): DNA'nın sarmal yapısında büyük bozulmalara neden olan DNA hataları NER sistemi ile onarılmaktadır. UV kaynaklı pirimidin dimerleri, sigara nedenli benzopiren-guanin gibi baz değişimleri, kemoterapötik ilaçlarla oluşan baz değişimleri BER’de bazlar tek olarak kesip çıkarılırken, NER’de hasarlı bazlar oligonükleotid parçaları olarak kesip yapıdan çıkarılmaktadır.
c) Mismatch (Yanlış Eşleşme) Eksizyon Tamiri (MER): DNA polimeraz, replikasyon sırasında hata okuma (proofreading) yeteneğine sahiptir. Mismatch eksizyon tamiri, hata okuma sonrası bile kalan yanlış eşleşmeleri tamir eden mekanizmadır.
3- Rekombinasyon Tamiri
DNA hasarı diğer tamir sistemleri ile tamir edilememişse, replikasyondan sonra aktif olan mekanizmadır. Bir hata bulunduran DNA replike olurken, DNA polimeraz önce bu hasarda duraklamaktadır. Hasarlı bölgeyi de içine alacak şekilde boşluk bırakarak atlayarak senteze devam etmektedir. Burada görev alan Rec A proteini, ana (kalıp) zincirdeki hasarsız diziyi yeni sentezlenen zincire transfer etmekte, oluşan boşluk DNA polimeraz ve DNA ligaz enzimleri sayesinde doldurulmaktadır. Halen bulunan hasarlı bölge ise diğer tamir sistemleri ile onarılmaktadır.
4- SOS Tamiri
DNA hasarının yüksek oranda olduğu ve diğer tamir mekanizmalarının başarılı olamadığı durumlarda devreye giren acil cevap sistemidir. DNA sentezi sırasında, hatalı bölgenin üzerinden atlamak yerine sistem, DNA polimerazın hataya rağmen replikasyonu devam ettirmesini sağlamaktadır. Fakat bu şekilde replikasyonun doğruluğundan fedakarlık edilmektedir. Bu nedenle bu tip tamir mekanizmasına hataya meyilli sistem de denmektedir(Geçmiş olsun dileklerimizle http://zehirlenme.blogspot.com )
5- Çift zincir kırıklarının tamiri
DNA çift zincir kırıkları, DNA hasarının en ağır şeklidir. Onarılmazsa kromozomların kırılmasına ve hücre ölümüne varan sonuçlar doğurabilmekte, yanlış onarılırsa translokasyonlar başta olmak üzere çeşitli kromozom anomalilerine yol açmaktadırlar. Çift zincir kırıklarına neden olan en önemli ekzojen ajan iyonize edici radyasyondur. Đyonize edici radyasyon ve oksidatif hasar sonucu veya doğal yollarla oluşan DNA çift zincir kırıkları ökaryotik hücrelerde iki temel şekilde tamir edilmektedir; bunlar serbest uçların homolog olmayan şekilde bağlanması (non-homolog end joining; NHEJ), ve homolog rekombinasyon (HR) olarak adlandırılmaktadır. NHEJ hataya meyilli bir yol olup serbest DNA uçlarının işlenip direk bağlanması anlamına gelmektedir. HR’de ise DNA çift zincir kırıkları, genetik bilgi korunarak, homolog DNA ile rekombinasyon aracılığıyla tamir edilmektedir. Kardeş kromatidler kullanılarak çift zincir kırıkları onarıldığından, bu tip tamir hatadan arınmış bir onarımdır
Kromozom Kırıkları
Kalıtsal maddenin interfaz hücre nukleusunda oluşturduğu yapıya kromatin adı verilmektedir. Kromozom ise, yoğunlaşmış ve biçimlenmiş kromatin materyalidir. Kromatini oluşturan kromatin iplikçikleri hücre bölünmesi başladığında dönümler yapıp boylarını kısaltarak çaplarını arttırmakta, bu şekilde kromozomları meydana getirmektedirler. Bir başka deyişle kromozom, DNA'nın etrafına çeşitli proteinlerin sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik birimdir ve sentromer tarafından birarada tutulan iki kardeş kromatidi içermektedir. Kromozom anomalileri kromozomlarda meydana gelen yapısal ya da sayısal değişikliklere verilen genel addır ve hücre bölünmesi sırasında meydana gelen hatalardan kaynaklanmaktadırlar. Birçok farklı türü bulunmakla beraber, kromozom anomalileri sayısal ve yapısal anomaliler olarak iki ana grupta toplanmaktadır. Sayısal anomaliler kendi içinde öploidi ve anöploidi olmak üzere iki başlık altında değerlendirilmekte, kromozomlardaki bu sayısal değişimler genom mutasyonları olarak da bilinmektedir. Kromozom mutasyonları olarak adlandırılan yapısal kromozom anomalileri ise delesyon, halka (ring) kromozom, duplikasyon, inversiyon, izokromozom ve translokasyonları içermektedir.
Kromozom kırıkları, spontan olarak veya çeşitli uyaranların etkisiyle oluşan kromozom aberasyonları olup, yapısal kromozom anomalilerine neden olabilmektedirler. Kromozomların kırılmasına neden olan etkenler ekzojen ve endojen faktörler olmak üzere iki grupta değerlendirilmektedir. Ekzojen faktörler; iyonize edici radyasyon başta olmak üzere fiziksel etkenler, viruslar gibi biyolojik ajanlar ve alkilleyici maddelerle klastojenlerin dahil olduğu kimyasallardır. Endojen faktörler ise DNA replikasyonu, transkripsiyon ve rekombinasyon sırasında meydana gelen ve tamir edilemeyen hatalardır. Kromozomlarda meydana gelen kırılmalar tamir edilmedikleri takdirde translokasyon, delesyon ve inversiyon başta olmak üzere çeşitli yeniden düzenlenmelere yol açabilmekte, hatta hücre ölümüyle sonuçlanabilmektedir. Dolayısıyla kromozom kırıklarının tamiri genom bütünlüğü ve fonksiyonunun korunması için son derece önemlidir
Kromozom kırıkları, kromatid tipi kırıklar ve kromozom tipi kırıklar olmak üzere iki grupta toplanmaktadırlar. Kromatid tipi kırıklar, kromozomun sadece bir kromatidinde meydana gelen kırıklardır. Bunlar sıklıkla DNA replikasyonundan sonra meydana gelirler, her iki kromatidin aynı bölgesinde kırık oluştuğu zaman bu kromozom kırığı izokromatid kırık veya izolokus kırık olarak adlandırılmaktadır. Kromatid tipi kırıklarda kardeş kromatidler veya farklı kromozomlar arasında parça değişimleri meydana gelebilmektedir. Kromozom tipi kırıklar, DNA replikasyonundan önce gelişen bir hatanın sonucu olarak ortaya çıkmaktadırlar. Burada hata replikasyon sırasında her iki kromatidi birden etkilemektedir. Bu tip kırıklarda aynı kromozomun kırık uçları veya farklı kromozomların kırık uçları arasında değişimler olabilmektedir. Benzer görüntü veren izokromatid kırıklar ise aynı bölgeden birbirinden bağımsız iki kromatid kırığının oluşmasıyla meydana gelmektedirler. Morfolojik olarak kromozom tipi kırıklar izokromatid kırıklardan ayırt edilememektedir, ancak genetik materyalin hasar yapan etkene maruz kalmasından hatanın mitozda görülmesine kadar geçen zamana göre bir ayrım yapılması söz konusudur. Yani, G2 evresi dört saat ise, ve kırılmaya sebep olan etkene maruz kalınmasından iki saat sonra mitoz bölünme sırasında bir izolokus kırık izleniyorsa, bu izokromatid kırıktır.
G1 evresinde kırılmaya sebep olan etkene maruz kalındığı zaman ortaya çıkan ise kromozom kırığı olmaktadır. Bu iki durumdan birini refere etmeyen terim ise izolokus kırıktır. Kromozom tipi ve kromatid tipi kırıklar dışında bir de subkromatid kırıklar söz konusudur. Bunlar mitoz bölünmenin profaz aşamasında meydana gelen hatalara bağlı olarak ortaya çıkmaktadırlar ve bir kromatidin altünitesinin etkilenmesini ifade etmektedirler. Subkromatid kırıklar, kromatid tipi kırıkların bir çeşidi olarak da değerlendirilebilmektedir. Kromozom ve kromatid tipi kırıklar, kırık veya gap şeklinde gözlenmektedirler. Gap, kromatidin devamlılığın bozulması olarak ifade edilirken kırık, bir parçanın yapıdan ayrılması anlamına gelmektedir. Gözlenen durumun gap mi kırık mı olduğunun saptanması, kromatid veya kromozomum devamlılığı göz önüne alınarak gerçekleşmektedir; söz konusu iki parça arasında bağlantı olup olmadığının açıkça ayırt edilemediği durumlarda iki terimden herhangi birinin kullanımı doğru olarak nitelendirilmektedir. Kromozomlar kırıldıklarında gap ve klasik kırıklar dışında asentrik parçalar ile triradyal ve multiradyal oluşumlar şeklinde de izlenebilmektedir
Atopik Dermatit Genetiği
AD birbiriyle etkileşimde olan birçok genin ve çevresel faktörlerin etkisinde gelişen, multifaktöriyel bir hastalıktır. Aile hikayeleri, ikiz, bağlantı, polimorfizm ve HLA çalışmaları AD’de önemli bir genetik bileşenin varlığına işaret etmektedir. Sadece bir ebeveynde AD olması durumunda çocukta AD gelişme riski normalin iki katı olarak kabul edilirken, her iki ebeveynde birden AD varlığında bu risk normalin üç katına çıkmaktadır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki her iki ebeveynde de AD bulunduğunda çocukların hasta olma riski % 70-75 olmaktadır. Başka bir çalışmada ise AD’li çocukların % 69’unda anne veya babadan birinde ya da her ikisinde AD izlendiği bildirilmektedir. AD’nin de dahil olduğu atopik hastalıklarda anneden geçişin babaya oranla dört kat fazla olduğu izlenmektedir ve buna yol açan mekanizma henüz açıklığa kavuşmamıştır.
Maternal etkinin anne ve fetus arasında özellikle plasenta ve anne sütü ile gerçekleşen immün etkileşimlere bağlı olduğu ileri sürülmekte, bir başka görüş ise durumun genomik imprinting ile ilgili olabileceğini savunmaktadır. Tek yumurta ikizlerinde 0.72 - 0.86, çift yumurta ikizlerinde 0.21 - 0.23 olan konkordans AD’de güçlü bir genetik zemin olduğu fikrini desteklemektedir. AD kalıtım paterni Mendel tipi geçiş göstermemektedir; tam penetrans, tek gen veya tek lokus etkisinin söz konusu olmadığı AD’de birçok genin ve çevresel etkenlerin ayrı ayrı ve birlikte rol aldıkları kompleks bir kalıtım söz konusudur
AD’ye yatkınlık genlerini tanımlamayı amaçlayan birçok genetik ve epidemiyolojik çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları hastalıkla birçok kromozom bölgesi ve aday gen arasında ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. AD etiyolojisinde rol oynayan genlerin belirlenmesinde iki temel yaklaşım söz konusudur. Bu yaklaşımların birincisi, genom taramasıdır. Bu yöntemde hastalığın nasıl geliştiği konusundaki hipotezler göz önüne alınmaksızın hareket edilmektedir. Etkilenmiş bireyler hastalıkla birlikte kalıtılan herhangi bir kromozom bölgesi açısından araştırılmaktadır. Genomu belli aralıklarla tarayan, kromozom lokalizasyonları belli marker panelleri kullanılarak tüm genom rastgele taranmaya başlanmakta, istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanan kromozom parçasına ulaşılana dek tarama devam etmektedir. Bazen tüm genom tarandıktan sonra bile hastalıkla ilişkilendirilecek bir lokus saptanmaması söz konusu olmaktadır. Bu durumda genomu daha sık aralıklarla tarayan marker panellerine geçilmesi gerekmektedir, böylece daha hassas bir tarama yapılarak hastalıkla ilişkisi olan kromozom bölgesi bulunmaktadır. Đkinci yöntem ise aday gen yaklaşımıdır. Burada, öncelikle hastalığın patofizyolojisi ile ilgili varsayım ve verilerden yola çıkılarak etiyolojide rol oynayabileceği düşünülen bölgelere özgü genetik belirleyiciler seçilmektedir. Ardından sağlıklı ve hasta bireyler biyolojik fonksiyonları ile hastalığın patofizyolojisi arasında ilişki bulunduğu ileri sürülen bu genler açısından incelenmekte ve hangi allelik varyantların hastalık etiyolojisinde rol oynadığı saptanmaktadır. Bir başka deyişle, bu yöntemde hastalığın mekanizmasıyla ilgili mevcut bilgilerden faydalanılarak şüpheli genlerin hasta bireylerdeki sıklığı saptanıp istatistiksel olarak değerlendirilmesi söz konusudur
Yapılan çalışmalar AD ile birçok kromozom bölgesi arasında ilişki olduğuna işaret etmektedir. Bu bölgeler kromozom 1, 2, 3, 5, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ve 20 olmak üzere çeşitli kromozomlar üzerinde yer almaktadır. Çok sayıda lokusla bağlantının bulunması ve farklı araştırmaların farklı kromozom bölgeleriyle AD arasında ilişki olduğunu vurgulaması birkaç şekilde açıklanmaktadır. Öncelikle, soylar arası farkların ve populasyonlar arasında farklılık gösteren allel sıklıklarının bu çalışmaların sonuçlarına etki ettiği unutulmamalıdır. Aynı populasyon içinde dahi farklı altgruplar ile yapılan bağlantı çalışmalarında farklı aday bölgelere ulaşılabilmektedir. Buna ek olarak, toplumlar arasında genetik özellikler kadar çevresel etkenler açısından da farklılıklar vardır, dolayısıyla polimorfizm sıklıkları ve haplotip çeşitliliği söz konusu olmaktadır. AD genetiği çalışmalarında farklı sonuçların ortaya çıkmasıyla ilgili bir başka durum da AD fenotipinin IgE ve eozinofil seviyelerinin tesbiti dışında kantitatif özelliklerinin bulunmamasıdır. Yenidoğan, çocukluk çağı ve yetişkin dönemde gelişen AD tablolarından farklı patogenezlerin sorumlu olabileceği ve hastalığın alttiplerinde farklı genetik bileşenlerin söz konusu olabileceği ileri sürülmektedir. Ayrıca, yapılan çalışmalarda hastalığın intrinsik ve ekstrinsik tipleri arasındaki ayrımın her zaman çok net olmadığı izlenmektedir. Buna bağlı olarak, tanı kriterlerinin üzerinde dikkatle durulmasının ve hastalığın alttiplerinin sağlıklı şekilde belirlenmesinin AD genetiği çalışmalarında daha fazla yol katetmeye yarayacağı vurgulanmaktadır
AD diğer pek çok inflamatuvar hastalık gibi farklı lokuslarda yerleşim gösteren birçok allelin patogenezinde rol aldığı, genetik özellikler açısından kompleks bir hastalıktır. AD’ye yatkınlık lokusları olarak tanımlanan bölgeler 3. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD1, 1. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD2, 20. kromozomun kısa kolunda yer alan ATOD3, 13. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD5 ve 5. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD6’dır. ATOD4 ise 17. kromozomun uzun kolunda yer alan SOCS3 geninin allelik varyasyonlarıyla ilişkilendirilmektedir. Ayrıca, bu altı kromozom bölgesi dışındaki lokuslarla AD arasında bağlantı olduğu yönünde sonuçlanan birçok çalışma bulunmaktadır.
Atopik Dermatit Tedavisi
AD’nin kliniğe çeşitli şekillerde yansımasına bağlı olarak tedavide farklı yaklaşımlar söz konusudur. Bunlar başlıca dört başlık altında değerlendirilmektedir; topikal tedavi, sistemik tedavi, fototerapi ve immunoterapi ile diğer alternatif tedavi prosedürleri. AD’de klinik tablonun iyileştirilmesi için uygun tedavinin seçilmesi, hastayla ailesinin bilgilendirilmesi, ayrıca tetikleyici faktörlerin belirlenip engellenmesi gerekmektedir. Mekanik uyaran etkisi gösteren yünlü ve sentetik giysilerin tercih edilmemesi, hastanın ev tozu akarları ve hayvan tüyü gibi havadaki alerjenlere maruz kalmasının engellenmesi, alerjen etkisi gösteren yiyeceklerin diyetten çıkarılması, aşırı sıcak ve terlemenin önüne geçilmesi tedavide birinci basamak olarak kabul edilmektedir. S. aureus başta olmak üzere bakteri enfeksiyonları için sıklıkla sistemik antibiyotik kullanımı gerekmektedir, bunun için kullanılan başlıca antibiyotikler penisilin ve sefalosporinlerdir. Mantar kökenli alevlenmelerle başa çıkmak için kullanılan antifungal ajanlar ise genellikle etken maddesi ketakonazol ve itrakonazol olan ilaçlardır
AD tedavisindeki temel adımlardan biri derinin yeterince nemlenmesini sağlayarak kurumasını engellemektir. Bunun için banyo alışkanlıkları değiştirilip nötral pH’lı sabunlar ve uygun, yağ dengesini korumaya yardımcı temizleyiciler tercih edilmelidir. Banyo sonrasında yumuşatıcı etki gösteren, laktik asit veya üre içeren nemlendiriciler, derideki yağ kaybını minimuma indiren losyonlar kullanılmalıdır. Ciltte şiddetli kuruma varsa omega yağ asitleri, bakır ve çinko içeren, su tutan ürünler deriye düzenli olarak uygulanmalıdır. Akut lezyonlar için hidrofilik kremler, subakut lezyonlarda antiinflamatuvar losyonlar, kronik lezyonlarda ise yoğun merhemler ve gerekli olduğu takdirde katran bileşikleri tercih edilmelidir
AD’nin topikal tedavisinde enflamasyonun önüne geçmek için kortikosteroidler kullanılmaktadır. Bunlar hastalığın şiddetine göre seçilip, doz ve kullanım süresi yine hastalığın seyrine göre ayarlanmalı ve yan etkiler gözardı edilmemelidir. Antimitotik, antiinflamatuvar ve antiproliferatif etki gösteren bu ilaçlarla tedaviye cevap alındıktan sonra kortikosteroid yerine deriyi yumuşatan merhemlerin kullanılması gerekmektedir, çünkü bu tip ilaçların uzun süreli kullanımı deride atrofi gelişmesi gibi istenmeyen durumlara yol açabilmektedir. AD’de kullanılan başlıca kortikosterodiler etken madde olarak prednikarbat ve hidrokortizon içeren ilaçlardır. Topikal kortikosteroid kullanımının yanısıra alevlenme dönemleri ve şiddetli AD’de oral kortikosteroid kullanımı da söz konusu olmaktadır ancak renal toksisite ve hipertansiyon gibi yan etkiler sıklıkla bu ilaçların tercih edilmemesine yol açmaktadır. Ayrıca S. aureus’un glukortikoid duyarlılığını azalttığını ortaya koyan çalışmalar mevcuttur, bu durumda stafilokok enfeksiyonu ve kortikosteriod kullanımı arasındaki etkileşime dikkat edilmesi gerekmektedir
AD’de kullanılan diğer topikal antiinflamatuvarlar; makrolid, takrolimus ve pimekrolimus içeren kalsinörin inhibitörleridir. Bu gruptaki ilaçlar, yan etkilerinin daha az ve hafif olması nedeniyle kortikosteroidlerden daha fazla tercih edilmektedirler. Deride atrofiye sebep olmayan kalsinörin inhibitörleri kortikosteroidlere oranla daha az emilime uğradıkları için daha az sistemik etkiye sebep olmaktadırlar. Đmmün sistemi baskılayan bu ilaçlar, antijen sunan hücreler üzerinde seçici etki yapmaktadırlar; Th1 ve Th2 sitokinleri ile bazofil ve mast hücre salgılarının üretimini azaltıp, S. aureus süperantijenlerinin tetiklediği T hücrelerini de bloke etmektedirler
AD’nin sistemik tedavisinde antihistaminikler ve kortikosteroidler kullanılmaktadır, bunlarla beraber, hastalığın seyrine göre, antibiyotik ve antimikrobiyal çkullanımı da söz konusu olabilmektedir. Tercih edilen klasik antihistaminikler sedatif etkiyle kaşıntının azalmasını sağlarken; non-sedatif H1 antagonisti olan antihistaminikler, geç faz alerjik reaksiyonlarında eozinofil göçünü inhibe etmekte ve antiinflamatuvar etki göstermiş olmaktadırlar. Bunlarla birlikte, H2 reseptör blokeri olan antihistaminikler de kullanılmaktadır. Antihistaminikler içinde en etkili olanlar sedatif etki gösterenlerdir ancak bunların uzun süreli kullanımı çocukluk çağında öğrenme yetisini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. AD tedavisinde kullanılan başlıca antihistaminikler loratadin, terfenadin, difenhidramin, astemizol, setrizin, hidroksizin gibi etken maddeleri içeren ilaçlardır. Ayrıca kaşıntıyı azaltıcı ve uyumayı kolaylaştırıcı etkileri nedeniyle trisiklik antidepresanlar ve etken madde olarak doksepin içeren antidepresanlar da AD tedavisinde kullanılmaktadırlar
Sistemik kortikosteroidler özellikle şiddetli AD’de oldukça etkili olmalarına rağmen ilaçların bırakılması ile alevlenmeler ve uzun süreli kullanımda sık sık yan etkiler görülmektedir. Dolayısıyla çocuklarda kortikosteroid kullanımına, kısa süreli olmak koşuluyla, şiddetli seyreden ve diğer tedavilere direnç gösteren olgularda başvurulmaktadır. Gelişme ihtimali olan reaksiyonlar göz önünde bulundurularak ilaç dozu ve kullanım süresine dikkatle karar verilmesi gerekmektedir
Tedaviye cevap vermeyen inatçı AD olgularında immunosüpresif ilaçlar kullanılmaktadır. AD tedavisinde tercih edilen immunosüpresiflerin başında gelen siklosporin, makrolid ailesine ait potent bir immünosüpresif ajandır ve oral steroidlerle birlikte kullanımında daha etkili olduğu kabul edilmektedir. IL-2 sentezini inhibe eden siklosporin gibi, methotreksat, azatiopürin ve mikofenolik asit de AD tedavisinde kullanılan immünosüpresiflerdendir. Methotreksat, antimetabolit yapısıyla inflamatuvar hücre kemotaksisi ve sitokin sentezini inhibe etmekte, orta şiddetteki ve ciddi AD’de kullanılmaktadır. Azatiopürin ise şiddetli ve tedaviye dirençli olgularda ucuz ve takibinin kolay olması nedeniyle siklosporine alternatif olarak tercih edilmektedir. Mikofenolik asit, T ve B lenfositlerle keratinosit proliferasyonunu, sitokin üretimini ve adhezyon moleküllerinin lokal salınımını bloke etmektedir; orta şiddetli ve ağır AD’li hastalarda etkili ve güvenli olduğu bildirilmektedir. Bunların dışında lökotrien inhibitörleri olarak adlandırılan zafirkulast, montelukast ve zileutonun AD’li olgularda etkili olduğu bildirilmekle birlikte, zafirkulastın on iki yaş altındaki çocuklara uygulanmaması önerilmektedir. Siklosporin tedavisine son verildiğinde alevlenmeler olduğundan uzun süreli kullanımının daha etkili olduğu bilinmektedir ancak bu da hipertansiyon ve renal disfonksiyon gibi istenmeyen durumlara yol açabilmektedir. Azatiopürin bulantı, yorgunluk, miyalji ve karaciğer yetmezliği gibi yan etkilerine rağmen sıklıkla tercih edilmektedir. Bu ilacın kullanımında öncelikle tiyopürin metil transferaz analizi yapılmalıdır çünkü bu enzimin hatalı olması durumunda kemik iliği baskılanması gelişmekte ve uzun süreli kullanımda lenf oma riski doğmaktadır
Atopik Dermatit Patogenez
AD patogenezinde genetik faktörler ile çevresel etkenlerin etkileşimi immünolojik değişimlere ve deride yapısal bozukluklara yol açmakta, çeşitli immün cevaplar gelişmektedir. Derinin bariyer fonksiyonunun bozulmasıyla enfeksiyonlara yatkınlık ve immün sistem hücrelerinde hiperreaktivite meydana gelmekte; IgE ile oluşan tip I reaksiyonları ve T hücreleriyle oluşan tip IV reaksiyonları ortaya çıkmaktadır. AD’de hem doğal hem edinsel bağışıklık sisteminde değişimler izlenmekte ve enflamasyon gelişmektedir. Bağışık, muaf anlamına gelen Latince immunis terimi Đngilizce immunity kelimesine kaynak oluşturmakta ve immünite (bağışıklık) hastalığa, özellikle enfeksiyon hastalıklarına karşı direnç olarak tanımlanmaktadır. Patolojik mikroorganizmalara karşı organizmayı koruyan bir sistem olan immün sistemin fizyolojik işlevi enfeksiyonları engellemek ve yerleşmiş enfeksiyonları ortadan kaldırmaktır. Bağışıklık sistemi içinde hem kemik iliği, timus, lenf düğümleri, dalak gibi bağımsız yapılar; hem de immün reaksiyonlara katılan kan, lenf ve bağ dokularında bulunan mononükleer fagosit sistem hücreleri, granülositler ve mast hücreleri ile lenfositler gibi hücreler yer almaktadır. Organizmanın enfeksiyonlara karşı ilk savunma mekanizması doğal bağışıklıktır. Edinsel bağışıklık ise T ve B hücre cevaplarını içermekte, hümöral ve hücresel olmak üzere iki başlık altında değerlendirilmektedir. AD’de gözlenen çok çeşitli immünolojik anomaliler arasında doğal bağışıklıkta zayıflama, sistemik Th2 cevabı, derideki Th1 ve Th2 hücre dengesinde değişme, serum IgE düzeyinde yükselme, eozinofili, perifer monositlerin prostoglandin E2 (PGE2) üretiminde artış, Langerhans ve epidermal dendritik hücre aktivasyonlarında artış, çeşitli sitokin ve kemokinlerin sentezinde meydana gelen değişikler sayılmaktadır (Geçmiş olsun dileklerimizle http://zehirlenme.blogspot.com )
Hücresel bağışıklığın anahtar elemanı olan T hücreleri CD4 yüzey molekülü taşıyıp sınıf II MHC molekülleriyle birlikte antijen tanıyan Th (helper, yardımcı) ve CD8 yüzey molekülü taşıyıp sınıf I MHC molekülleriyle birlikte antijen tanıyan Tc (cytotoxic, sitotoksik) olmak üzere iki gruba ayrılmaktadır. Normalde Th/Tc oranı yaklaşık 2 iken AD’li hastalarda bu oranın arttığı ve belirgin bir Th baskınlığı olduğu gözlenmektedir. Th hücrelerinin Th1 ve Th2 olmak üzere başlıca iki fonksiyon grubu tanımlanmaktadır ve bu hücre grupları öncü T hücrelerinden (Th0) farklılaşmaktadırlar. Th0 hücrelerinin Th1 veya Th2 yönünde farklılaşması ortamda mevcut olan sitokinlere bağlıdır.
Sitokinler immün ve inflamatuvar reaksiyonlarda kimyasal ileti işlevi gören, peptid veya glikoprotein yapıdaki salgısal moleküllerdir. Makrofaj, lenfosit, endotel, keratinosit, fibroblast, trombosit, nöron gibi farklı hücre tiplerinden salgılanan çok sayıda sitokin tipi mevcuttur. Çok geniş spektrumlu etkilerinin bulunduğu bilinen sitokinlerin belli bir tipi birçok hücre tarafından üretilebilmektedir. Doğal bağışıklık yanıtlarında sitokinler başlıca makrofaj ve NK (natural killer, doğal öldürücü) hücreleri tarafından salınırken; edinsel bağışıklık yanıtlarında genellikle T lenfositleri tarafından salgılanmaktadırlar. Th1 sitokinleri olarak değerlendirilen IL-2, (interlökin 2), IL-12, IFN- y (interferon gama) ve TNF-a (tümör nekroz faktörü alfa) hücresel bağışıklığı, Th2 sitokinleri olarak tanımlanan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13 hümöral bağışıklığı aktive etmektedir. Th hücrelerinin farklılaşmasında ise IL-4, IL-13 ve IL-5 Th2 yönünde gelişmeyi sağlayan başlıca sitokinler iken, IL-12 ve IFN-y Th1 yönünde gelişmede etkili olan sitokinlerdir. AD lezyonlarının aktivasyon ve akut evrelerinde Th2 hücre cevabının, kronik lezyonlarda ise Th1 sitokin cevabının baskın olduğu bilinmektedir ve bu durum AD’nin bifazik özelliği olarak değerlendirilmektedir.
Hanifin-Rajka Atopik Dermatit Kriterleri
Majör Kriterler
Kaşıntı
Kişide veya ailede atopi öyküsü
Kronik ve yineleyen dermatit
Yenidoğan ve çocuklarda yüz ve ekstensör bölge tutulumu
Erişkinlerde fleksural bölgede likenifikasyon
Minör Kriterler
Kserozis
Kutanöz enfeksiyonlara duyarlılık
El ve ayakların nonspesifik dermatiti
Đktiyozis
Palmar hiperlinearite
Keratozis pilaris
Serum IgE düzeyinde yükselme
Pitriasis alba
Meme başı egzeması
Erken başlangıç yaşı
Keilitis
Deri testlerinde pozitif erken tip alerji yanıtı
Đnfraorbital Dennie Morgan çizgisi
Periorbital koyulaşma
Keratokonus
Anterior subkapsüler katarakt
Yineleyen konjuktivit
Fasiyal eritem ve solgunluk
Perifoliküler tutulum
Besin hipersensiti vitesi
Beyaz dermografizm
Lipid çözücü ve yün intoleransı
Çevresel ve emosyonel faktörlerin hastalığın gidişini etkilemesi
Atopik Dermatit
Tanım ve Etiyoloji
Atopik Dermatit (AD) çoğunlukla yenidoğan ve erken çocukluk çağında başlayan, tekrarlayan, kronik, inflamatuvar bir deri hastalığıdır. Gelişmiş ülkelerde çocuklarda en sık gözlenen dermatolojik bozukluk olan AD (yapısal nörodermatit, atopik egzema, atopik egzema/dermatit sendromu) Dünya Alerji Organizasyonu nomenklatürüne göre egzema olarak da adlandırılmaktadır. AD’de tipik olarak ciltte kuruma, kalınlaşma ve sertleşme, kaşıntılı soyulmalar, kızarıklık, kabartılar ve atopik yatkınlık izlenmektedir. AD’de sızıntılı enflamasyonlar, kaşıntı ve kabuklanma yenidoğan ve erken çocukluk dönemlerinde genellikle yüz, boyun, diz, dirsek ve kasıkları tutarken; ergenlik çağında ve yetişkinlerde özellikle gövde, dirsek içi ve diz arkası etkilenmektedir AD olgularına ait görüntüler Resim 2-1’de gösterilmektedir.
Son 40-50 yıldır her on yılda bir yaklaşık iki kat artış göstermiş olan AD insidansı özellikle sanayi ülkeleri ve yüksek sosyoekonomik sınıfta artmaya devam etmektedir. 1979-1991 yılları arasında Đsveç’te bir yıllık prevalansı iki kattan fazla artmış olan AD’nin batı tarzı yaşamı benimsemiş olan ülkelerde 7 yaşına kadar görülme sıklığı 1960’dan önce doğanlarda % 2-3 iken, bu oran 1960-1970 arasında % 4-8, 1970-1980 arasında % 9-12 ve 1980 sonrasında doğanlarda % 15-20’ye ulaşmaktadır
Kronik inflamatuvar deri hastalıkları içinde en sık görülen hastalık olan AD’nin görülme sıklığı dünya genelinde % 2-30 kadar geniş bir aralığa yayılmış olup, prevalans çocuklarda % 10-20, yetişkinlerde ise % 1-3 olarak bildirilmekte; bazı populasyonlarda yaşamın herhangi bir döneminde AD’nin görülme oranı % 30 olarak izlenmektedir . Hastalığın görülme sıklığı, farklı bölgelerde farklı oranlarda artış göstermektedir ve okul çağındaki çocuklarda AD sıklığı Japonya’da % 21.1, ABD’de % 17.2 ve Kuzey Avrupa ülkelerinde % 15.6 olarak bildirilmektedir
AD genellikle yaşamın ilk yılında, özellikle üçüncü ve altıncı aylar arasında gelişmektedir ve hastaların % 60-70’inde başlangıç yaşı 5’ten küçüktür. Epidemiyolojik çalışmalarda çocukluk çağında başlayan AD olgularının % 30’unda iki yaşından önce, yaklaşık % 30’unda da beş yaşından önce tam iyileşmenin görüldüğünü bildirilmektedir. Buna karşılık, hastaların % 50-60’ında semptomların ergenlik çağına kadar ortadan kalktığı, ancak erişkin dönemde hastalığın sıklıkla nüksettiğini görülmektedir. Hastalığın erişkin dönemde başlaması ise daha nadir görülen bir durumdur, 20 yaşından sonra AD’nin ortaya çıkma sıklığı yaklaşık % 2 olarak bildirilmektedir. AD’nin görülme sıklığı bakımından cinsiyet farkı olmamakla birlikte, erken çocukluk çağında başlayan olgular içinde erkeklerin kızlardan daha fazla olduğu fakat hastalığın kadınlarda erkeklere oranla daha ağır seyrettiği izlenmektedir
AD hem hastayı hem de hastaya bakmakla yükümlü olanları etkilemekte ve birtakım zorlukları beraberinde getirmektedir. Hasta semptomlardan ötürü rahatsız olurken, aile bireyleri, özellikle ebeveynler, yorgunluk, asabiyet ve çaresizlik hissettmekte ve bu durum onların da günlük hayatlarını etkilemektedir. Ayrıca hastalığın ve tedavinin getirdiği maddi yük; özellikle bol miktarda kullanılan yumuşatıcı ilaçlar, özel giysiler, döşeme ve/veya yatak takımları, banyo ve çamaşır giderleriyle zaman zaman başvurulan alternatif tıp yöntemleri için yapılan harcamalar, hasta ve ailesi için sorun olabilmektedir. Tedaviye cevap veren, hafif semptomlarla seyreden olgularda sistemik ve topikal ilaç kullanımı sayesinde ciltte hastalığın yol açtığı hasar kontrol altına alınıp, hastanın psikolojik olarak etkilenmesinin önüne geçilebilmektedir. Kontrol altına alınması zor ve hastalığın ağır seyrettiği durumlarda ise semptomlarda zaman zaman hafifleme ve tekrar alevlenmeler olmakta, buna bağlı olarak hasta psikolojik yönden etkilenmekte ve yaşam kalitesi düşmektedir (Geçmiş olsun dileklerimizle http://zehirlenme.blogspot.com )
AD varlığında yenidoğanda derideki duyu algısı bozulduğundan duygusal gelişim etkilenmektedir, çünkü deri duyumsal algı ve iletişim için önemlidir ve AD’de kuruyup sertleşen deri çocuk ve ebeveynler arasında fiziksel kontağın olumsuz yönde etkilenmesine neden olmaktadır. Hastaların yaklaşık % 60’ında kaşıntı dolayısıyla ortaya çıkan uykusuzluk hem çocuğu hem de ebeveynlerini etkilemektedir. AD olguları semptomların yarattığı problemler açısından hafif, hafif-orta, orta, orta-ağır ve ağır form olmak üzere gruplandırıldığında hastaların günlük hayatlarının farklı derecelerde etkilendiği ortaya çıkmaktadır. Hafif AD’de etkilenen bölge sıklıkla yanaklarla sınırlı olup, cilt hafif pembemsi bir renk almakta, aşırı kaşıntı gelişmemekte ve deride kuruma gözlenmemektedir. Ağır form AD’de ise ciltteki kızarıklık yanak, çene, dirsek içleri, diz arkası ve gövdeye yayılmakta, sızıntı ve kabuklanmalar görülmekte, uyku kalitesi kaşıntıdan ötürü bozulup hastanın gece uykusundan ortalama üç saat eksilmektedir. AD’li çocukların ebeveynleri sıklıkla çocuklarının huysuz ve sinirli olmalarından, diğer çocuklarla arkadaşlık kurmada zorluk çekmelerinden, cilt problemleri nedeniyle arkadaş ortamında aşağılandıkları için utanmalarından ve dışlanmalarından yakınmaktadırlar. Giysi ve tatil yeri gibi konularda sınırlı seçeneklerin olması, geceleri arkadaşlarında kalma, evde hayvan besleme, yüzme ve bazı sportif aktivitelere katılmada birtakım kısıtlamaların söz konusu olması dolayısıyla çocukların yaşamsal aktiviteleri olumsuz yönde etkilenmektedir ve bu durum depresyona yol açabilmektedir. Çocukluk çağında AD’nin hastalara getirdiği yük yaşam kalitesi üzerinde astım ve diyabet kadar etkili olmaktadır. Yetişkin hastalar tedavinin getirdiği maddi yükün yanında; dış görünümleri, arkadaşlık kurma ve karşı cinsle yakınlaşmada zorluk çekmeleri ve cinsel hayat üzerinde bunların yol açtığı olumsuz etkiler açısından endişe duymaktadırlar. Hastalık genel olarak iş hayatında etiketlenme, sosyal tecrit ve deri hastalıklarına karşı gelişen içgüdüsel hoşnutsuzluk yüzünden ayrımcılığa yol açmaktadır
