Gas6 Proteini ve Yapisi

Gas6 Proteini ve Yapısı

Gas6 “Growth arrest-specific gene 6” 1988’de büyümesi engellenmiş hücrelerde keşfedilmiş bir gendir (1). Bu genin kodladığı Gas6 proteini 75-kDa molekül ağırlığında, K vitaminine bağımlı protein ailesine en son katılan ve 678 aminoasitten oluşan bir proteindir. %44 aminoasit ortaklığı ile antikoagülan protein S’e yapısal olarak benzer (2). Her iki protein de amino ucuna bağlı yaklaşık 60 amino asitten oluşan Gla bölgesine sahiptir. Bu bölge K vitaminine bağımlı y-karboksilasyon ile aktive olan glutamik asit rezidüleri içerir. Apoptotik hücrelerin fagositozunda in vivo olarak önemli role sahip Gas6 ve protein S’in fonksiyonlarında Gla bölgelerinin fosfatidilserini bağlaması önemlidir. Gla bölgesini 4 adet EGF ve onları da seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ile ilişkili olan 2 laminin G bölgesi izler. (Şekil 5) SHBG bölgeleri TAM reseptörlerinin bağlanması ve aktivasyonu için gereklidir

Gas6 ve protein S’in yapısal organizasyonu. Her 2 protein de tekrarlayan y-karboksiglutamik asit rezidüleri(Gla) içeren N-terminali, 4 EGF-benzeri yapı ve 2 globuler LG bölgesi(SHBG) içeren C-terminalinden oluşur.

İnsanlarda Gas6 proteini dolaşımda düşük düzeylerde bulunur (0,16-0,28 nM) (7). Akut faz reaktanı benzeri işlevi vardır ve sepsis, pankreatit gibi durumlarda düzeyi artar. Gas6, reseptörlerine bağlanarak hücre içinde bir çok sinyal mekanizmalarını uyarır. [PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinaz), RAS, mitojen tarafından aktiflenen protein kinaz (MAPK), SRC, PLC, ERK] . Proliferasyonu artırır ve hücre ömrünü uzatır.

Yapılan çalışmalar uç kısımları koparılmış Gas6 ve sadece C-terminal globüler tekrarlarına sahip olarak geliştirilen Gas6’nın da reseptörlerin aktivasyonunda yeterli olabildiğini göstermiştir. Bu nedenle Gas6’nın N-terminal bölgesinin y-karboksilasyonda, C-terminal bölgesinin ise biyolojik aktivitesinde önemli olduğu kabul edilir (5). C-terminalindeki kalsiyum bağlayıcı kısım ve hidrofobik kısım Gas6’nın reseptörü ile ilişkisinde rol oynar. Hidrofobik kısım üzerinde meydana getirilen çeşitli mutasyonlar sonucunda reseptöre bağlanma azalır. Bu yüzden Gas6’nın reseptör bağlayıcı kısmının LG₂ bölgesindeki hidrofobik alan olduğu kabul edilir.

Fisher ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada LG₁ bölgesindeki hidrofobik kısmın da ikinci reseptör bağlayıcı bölge olarak çalıştığı gösterilmiştir. Ayrıca Gas6’daki farklı bir peptid sekansının kalsiyum bağlayıcı kısım dışında LG₁ bölgesi üzerinde nötralizan monoklonal antikor olarak yer aldığı gösterilmiştir.

Protein S ve Gas6’nın benzer bölgeleri Gla ve EGF bölgeleridir. Protein S düz kas hücreleri için güçlü mitojen özellikte olması ve aralarındaki benzerlik nedeniyle Gas6’nın da hücre proliferasyonunda etkili olduğu düşünülmektedir.

Gas6 ve protein S’in her ikisi de TAM reseptör ailesini oluşturan Tyro3, Axl ve Mer reseptörlerinin ligandıdır ve agonisti olarak görev yaparlar. Gas6, TAM reseptörlerine karboksi ucundeki globüler bölge ile bağlanarak otofosforilasyon ile aktivasyonlarını sağlar. Gas6 nin bu üç reseptöre bağlanma afinitesi sırasıyla Axl > Tyro3 > Mer şeklindedir

Gas6 trombositlerin alfa granüllerinde bulunur (41). Trombositlerin aktivasyonu ile hücre yüzeyine çıkar. Gas6 plazma, makrofaj, bazofil, nötrofil veya perifik kanda dolaşan lenfositlerde genellikle bulunmaz. Patolojik durumlarda enflamasyon alanında, vasküler hasarda ve aterosklerotik plaklarda vasküler düz kas hücrelerinde Gas6 “up” regülasyona uğrar. Organizmadaki yaygın dağılımına bağlı olarak endotel hücrelerinde, vasküler düz kas hücrelerinde, mezengial hücrelerde, osteoklastlarda, kondrositlerde, Schwann hücrelerinde, epitelyal hücreler ve fibroblastlarda hücre yaşamının devamında ve proliferasyonunda rol oynar (2). Gas6, vasküler düz kas hücreleri için kemotaktik özelliktedir (5). Trombosit sayısının artışında önemlidir (41). Gas6 düzeyi düşük olan trombositler, düşük konsantrasyondaki agonistlerine cevap veremezler. Bunun sonucu olarak Gas6-negatif transgenik farelerde hem venöz hem de arteryal tromboza eğilim azalır. Aynı şekilde Gas6 reseptörlerinde herhangi birinin yokluğunda da trombosit agregatlarının stabilizasyonu bozulduğu için tromboza karşı doğal bir koruma sağlanır. Gas6 proteini ve TAM reseptörlerinin sentezi engellenen farelerde kanama süresi doğal tip farelere göre daha uzun bulunmuştur (41). Fakat insanlarda bu durum biraz daha farklıdır. Sensitif bir ELISA metodu kullanılarak insan plazmasında ölçülen Gas6 subnanomolar düzeylerdedir (0,16-0,28 nM) ve insan trombositlerinde Gas6 henüz ölçülememiştir. Bu yüzden insanlarda Gas6’nın trombotik süreçteki rolü aydınlatılamamıştır. Bir grubun yaptığı revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) analizinde insan trombositlerinde Mer sentezi gösterilmiştir (41). Eğer insanlarda da Gas6 ve tromboz arasında anlamlı bir ilişki varsa, Gas6’nın trombosit dışındaki diğer kaynaklardan olaya dahil olduğu düşünülmektedir.

Gas6 erken embriyonel dönemle hücre siklusun başlamasında rol oynar (3). Gas6 düşüklüğü fertilizasyon başarısını olumsuz etkiler Gas6 sinyalizasyonu sitoplazmik matürasyon için önemlidir, nükleer matürasyonla ilgisi yoktur. Germinal vezikül ve M2 oositlerde Gas6 transkripsiyonu fazladır. 2 ve 4 hücreli embriyo döneminde azalır; 8 hücreli blastosit embriyo evresinde tekrar artar.

Gas6’nın büyüme ve hücre canlılığının sürdürülmesinde rolü vardır. Hücrelerin farklılaşmasını, fagositoz görevini sürdürmesini sağlar ve apoptozu engeller. Fosfatidilserine bağlanarak apoptotik hücrelerin fagositozunu kolaylaştırır (1). Axl reseptörü ile etkileşim sonucunda hücre migrasyonunu uyarması ve hücrelerarası adezyonda oynadığı rol nedeniyle büyüme faktörü benzeri görevleri olduğu anlaşılır. Gas6, vasküler düz kas hücrelerinde scavenger (çöpçü) reseptör sentezinin artırarak aterosklerozda rastlanan köpük hücre oluşumuna katkıda bulunur.

K Vitaminine Bagimli Proteinler

K Vitaminine Bağımlı Proteinler

K vitamini, K vitaminine bağlı proteinlerin posttranslasyonel modifikasyonununda bazı glutamik asit rezidülerinin y- karboksiglutamik aside (Gla) dönüşümünü sağlayan enzimatik reaksiyonun kofaktörüdür (33). K vitamini bağımlı proteinlerin karboksilasyonu hemostazın sağlanmasın, kemik metabolizması, büyümenin devamı ve sinyal iletimi için gereklidir. Karboksilasyona uğrayan proteinlerde kalsiyum bağlanması meydana gelir ve proteinin üç boyutlu yapısı değişir. İki fosfolipit katmanından oluşan Gla bölgesine hidrofobik kalıntılar eklemesiyle proteinler biyolojik olarak aktive olurlar. Aktivasyon sırasında fosfatidil serin, membranın dış yüzeyine çıktığı için koagülasyon proteinlerinin bağlanmasını kolaylaştırır. Hemoztazda görevli olan Gla-proteinler protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X, protein C, protein S ve Z’dir.

K vitamini bağımlı Gla-proteinlerinden diğerleri kemik metabolizmasında [bone gla protein (BGP) ve matriks gla protein (MGP)], büyümede [growth arrest specific protein-6 (gas6)] ve sinyal iletiminde [proline-rich gla protein (PRGP-1 ve PRGP-2)] yer alır. Ayrıca fonksiyonu tam olarak bilinmeyen protein Z de Gla-proteinlerindendir.

Protrombin

Koagülasyonda görevli trombinin öncülü olan protrombin diğer K vitamini bağımlı proteinler gibi karaciğerde sentezlenir. 72 kD ağırlığındadır. Plazma yarı ömrü yaklaşık 60 saattir. Referans aralığı %70-120’dir. Protrombin geni 11. kromozomda 11p11-q12 lokusunda bulunur.

Protrombin fonksiyonel ve yapısal olarak 2 bölgeye ayrılabilir: Gla taşıyan pro kısmı ve trombine dönüşen kısım. Pro kısmı 274 amino asitten meydana gelmiştir ve molekül ağırlığı 35000’ dir. 77 ve 101 numaralı asparajine bağlı olarak 2 oligosakkarit zinciri taşır. Pro kısmında yapısal olarak birbirine benzeyen fakat fonksiyonel olarak farklı olan 2 bölge vardır; protrombin fragman 1 ve 2. Bu iki bölge birbirine çok benzer şekilde üç disülfit bağı taşır. Her biri ilmiğe benzediği için, bu bölgeye ilmik (kringle) adı verilir.

Protrombin 20210 GA gen mutasyonu protrombin düzeyinde artışa neden olur (35). Konjenital faktör II eksikliği, K- vitamini antagonist tedavi, karaciğer hastalığı, masif kan transfüzyonu, disemine intravasküler koagülasyon (DİK) gibi durumlarda protrombin düzeyinde azalma gözlenir.

Faktör VII

Faktör VII (FVII) N-terminal bölgesinde 2 adet epidermal büyüme faktörü benzeri bölge (epidermal growth factor-like: EGF1 ve EGF2) ve y-karboksi glutamik asit (hafif zincir); C- terminalinde ise proteaz bölgesi (ağır zincir) içerir. Faktör VII, birbirine bir disülfit köprüsüyle kovalent bağlı, bir ağır zincir ve bir hafif zincirden oluşmuştur (36). Molekülün ağır zinciri aktif bölgeyi içerir. FVII aktive olarak FVIIa molekülüne dönüşür. Bu proteinin koagülasyon aktivitesi, doku faktörü ve kalsiyum varlığında görülür. Koagülasyon sırasında FVII, faktör X (FX) ve faktör IX (FIX)’u aktive eder. FIX ve FX, FVII ile yapısal olarak benzerlik gösterir.

Protein C

Protein C 62000 molekül ağırlığında bir serin proteazdır (37,38). Disülfit bağıyla kovalent olarak bağlı bir ağır zincir ve bir hafif zincirden oluşmuştur. Hafif zinciri 11 Gla içerir. Protein C, ağır zincirindeki tek bir peptid bağının (Arg -169-IIe-170) kopmasıyla, aktif formu olan, aktive protein C’ye (APC) dönüşür. Bu bölünme, trombin-trombomodulin kompleksi tarafından katalizlenir (37). APC’nin N-terminal bölgesinde Gla ve EGF bulunur. APC, koagülasyon kaskatında prokoagülan faktör V ve FVIII’in proteolitik inaktivasyonunda görev alarak antikoagülan özellik gösterir. Ca , Protein S ve fosfolipitler bu olayı destekler (37). Diğer yandan, APC’nin trombini “down” regüle ederek TAFI (trombinle aktiflenen fibrinolitik inhibitör) aktivasyonunu baskılar, böylece dolaylı yoldan fibrinolizisi sağlar. Fibrinolizis, APC’nin PAI-1 (plazminojen aktivatör inibitörü-1)’i inhibe etmesiyle de uyarılır. APC’nin, pıhtılaşmayı önleyici etkileri yanında, enflamasyon önleyici ve hücre koruyucu etkileri gibi farklı biyolojik etkilere de sahip olduğu gösterilmiştir.

Protein S

K vitamini bağımlı proteinlerden biri olan protein S tek zincirli bir plazma glikoproteinidir (39). İnsan plazmasında yaklaşık 1 ^g/ml konsantrasyonunda bulunur (40). İnsan ve sığır plazmasından saflaştırılan protein S’in aminoasit yapısı incelenmiştir. K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin aksine protein S’in serin proteaz fonksiyonu yoktur; aktive protein C’nin kofaktörü olarak fonksiyon görür (39). Bu kompleks trombin aktivasyonunda görevli faktör Va ve VlIa’yı inaktive eder. Bu yüzden protein S, pıhtılaşma kaskatının inhibisyonunda görevlidir. Protein S karaciğer, endotel hücreleri, testiküler hücreler, megakaryosit ve osteoblastlarda sentezlenir. Bu protein, ayrıca trombositlerde de mevcuttur. Protein S dolaşımda bir bölümü plazmada serbest olarak; diğer kısmı ise kompleman sisteminden C4 bağlayıcı proteine (C4BP) SHBG bölgesi ile bağlı olarak 2 şekilde bulunur. Protein S’in kompleman sistemindeki rolü tam olarak bilinmemesine rağmen 2 proteaz sistemi (kompleman ve koagülasyon) ile de ilişkilidir. Kalıtımsal protein C ve protein S eksikliği olan hastalarda venöz tromboza eğilim artar

%44 aminoasit ortaklığı ile antikoagülan protein S ve Gas6 yapısal olarak benzer. Her iki protein de amino ucuna bağlı yaklaşık 60 amino asitten oluşan Gla bölgesine sahiptir. Her 2 protein de Tyro3, Axl ve Mer (TAM) reseptörlerinin ligandlarıdır

K Vitamini Profilaksisi

K vitamini eksikliğine bağlı kanamalardan korumak için doğumda profilaktik K vitamini uygulanması önerilmektedir. Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) de doğumda 1 mg K vitamini i.m olarak önermektedir. K vitaminin i.m uygulanmasının lokal travma, damar, sinir zedelenmesi, apse, osteomiyelit ve kanama gibi komplikasyonlara ender olarak da yol açması oral tedavi uygulanmasını gündeme getirmiştir. Oral tedavi için ise AAP doğumda 2 mg uygulayıp, ikinci dozu ikinci, üçüncü dozu ise dördüncü haftada önermektedir.

Pek çok çalışmada tek doz K vitaminin i.m kullanımının kas dokusunun yavaş salınan K vitamini deposu olması nedeniyle klasik ve geç tipi önlemede yeterli olduğu, tek doz oral tedavinin ise klasik tipe etkili olduğu düşünülmektedir . Lopez ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada oral yolla uygulanan K vitamini proflaksisinin i.m. uygulanan K vitaminine üstünlüğü gösterilememiştir.

Alternatif bir kullanım şekli ise 25 g/gün olmak üzere verilen profilaksidir, ancak etkinliği tartışmalıdır. Danimarka ve Hollanda’da bilier atrezili vakaların retrospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada, farklı K vitamini profilaksisi uygulanmış hastalar karşılaştırılmıştır. Danimarka’da 2000 yılına kadar her bebeğe doğumda 2 mg oral K vitamini tek doz uygulanmakta, ancak yalnızca anne sütü ile beslenenlere haftalık 1 mg oral K vitamini anne sütü beslenmenin % 50’sinden fazla olduğu sürece önerilmekte, komplike doğumlarda K vitamini 2 mg i.m uygulanmakta iken, 2000 yılından sonra tüm bebeklere doğumda 2 mg oral K vitamini uygulamasına geçilmiştir. Hollanda’da ise 1990’dan beri doğumda 1 mg oral profilaksi ve anne sütü ile beslenenlere 25 ^cg/gün K vitamini 12 hafta boyunca önerilmiştir. K vitamini eksikliğine bağlı kanamaların en sık bu grupta olduğu görülmüş, i.m K vitamini ve haftalık oral K vitamini alanlarda daha az sıklıkta, formula ile beslenenlerde ise en az kanama riski görülmüştür.

K Vitamini Eksikligi

K Vitamini Eksikliği

K vitamininin besin olarak kullanılan bitki ve hayvan dokularında çok yaygın bulunması ve bu vitaminin bağırsak mikroflorası tarafından sentezlenmesi nedeniyle erişkinlerde eksikliği fazla görülen bir durum değildir. Pankreas işlev bozukluğu, safra hastalığı, bağırsak mukozasının atrofisi veya herhangi bir nedenden dolayı oluşan steatore nedeniyle yağ malabsorbsiyonuna bağlı K vitamini eksikliği görülebilir. Buna ek olarak, kalın bağırsağın antibiyotiklerle steril hale getirilmesi, besinle alımı kısıtlı olması halinde K vitamini eksikliği olabilir. Öte yandan yenidoğan bebekler plasentanın vitamini fetusa etkin şekilde aktaramaması ve bağırsağın doğumdan hemen sonra steril olması nedeniyle bu eksikliğe çok yatkındır.

Yenidoğanın hemorajik hastalığı ilk defa 1894 yılında Townsend tarafından tanımlanmıştır . Yenidoğan ve sütçocukluğu döneminde pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X’u karaciğerde gama karboksilasyonla aktive eden K vitamininin eksikliğinde yenidoğanın hemorajik hastalığı oluşur (28). K vitamini eksikliğine bağlı kanamalar üç tipte görülür:

Erken tip: İlk 24 saat içinde ortaya çıkar. Difenilhidantoin veya fenobarbital kullanan epileptik anne çocuklarında ve daha sık olarak izoniazid veya rifampisin ile tedavi edilen tüberkülozlu anne çocuklarında görülür. Bu tipte intrakranyal kanama sıktır.

 Klasik tip: K vitaminin plasental geçişi azdır. Tüm yenidoğanlarda doğumdan sonra 48-72. saatlerde faktör II, VII, IX ve X’da hafif bir azalma vardır ve 7.-10. günlerde normal düzeye erişir. Bunun nedeni bağırsak florasının gelişmemiş olmasıdır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde menakinon üretmeyen laktobacillus bifidus florası hâkimdir. Ayrıca anne sütündeki K vitamini düzeyi 1 ^g/L iken, formül mamalarda daha fazla olabilmektedir. Bu nedenle klasik hemorajik hastalık riski anne sütü ile beslenenlerde ve ağızdan beslenmesi iyi olmayan bebeklerde artar.

Geç tip: İlk haftadan sonra ve genellikle 2.-12. haftalarda görülür, bazen 6 aya kadar uzayabilir. Genellikle intrakraniyal kanama şeklindedir. Anne sütünün yetersiz K vitamini içermesi, yetersiz K vitamini profilaksisi, K vitamini malabsorpsiyonuna neden olan kolestatik karaciğer hastalıkları (kistik fibroz, koledok kisti, alfa-1 antitripsin eksikliği) ve antibiyotik kullanımı nedeniyle gelişmektedir. 4-10/10000 sıklıkta ve Güney Doğu Asya’da daha sık görülmektedir

K vitamini eksikliğine bağlı intrakraniyal kanama çoğunlukla hiçbir uyarıcı belirti olmadan, aniden gelişebilmektedir. Hastalar sıklıkla solukluk, konvülziyon, bilinç bulanıklığı, kusma veya emmede azalma, ishal, ön fontanelde bombelik ve pulsasyon gibi semptomlarla başvurmaktadır. K vitamini eksikliği olgularında PT, aPTT’de uzama ve normal trombosit sayısı saptanır. Yenidoğanın hemorajik hastalığı için özgün bir test olmamasına rağmen, K vitamininin intramusküler (i.m) veya intravenöz (i.v) verildikten 24 saat sonra PT ve aPTT’nin normale dönmesi bu tanıyı doğrular.

K Vitamini Emilimi ve Etkileri

K vitamini Emilimi ve Etkileri 

Diyet, K vitamininin ana kaynağıdır. K vitamininin %80-85’i terminal ileumdan emilir. Doğal olarak bulunan K vitamini türevleri, tıpkı diğer lipidler gibi sadece safra tuzlarının varlığında emilir ve şilomikronlar içinde lenfatikler yolu ile kan dolaşımına dağıtılır. Suda çözünen menadion safra tuzlarının yokluğunda dahi emilir, doğrudan hepatik portal vene geçer. Yağ absorbsiyonunu bozan durumlar ile yağdan fakir beslenenlerde K vitamini absorbsiyonu azalır. Fakat bu şartlarda sentetik K vitamininin absorbsiyonu bozulmaz. K vitamini başlangıçta karaciğerde birikse de karaciğer derişimi hızla düşer ve sınırlı bir depolanmaya sahiptir.

K vitamininin etkileri

K vitamini insanlarda bulunan bazı proteinlerdeki glutamik asit rezidülerinin post- transkripsiyonel modifikasyonla y-karboksiglutamik asite (Gla) dönüşmesi için önemli bir kofaktördür. Bu reaksiyon, normal trombotik yolu başlatmak için hayati rol oynar (1,zeynep 1. Lit). K vitamini bağımlı proteinlerin birçoğu koagülasyon kaskatında yer almakta veya bu kaskatı düzenlemektedir. Bir kısmı ise çeşitli sistemlerde görevlidir. Kemik ve diğer dokulardaki kalsiyum homeostazında K vitamini bağımlı proteinler rol oynar (6). K vitamini bağımlı proteinlerin kalsiyum kanalları yoluyla yüzey fosfolipitlerine bağlanmasını sağlar ve pıhtılaşma faktörlerinin aktif formlarının sentezi gerçekleşir. Bu reaksiyon mikrozomal enzimler aracılığıyla K vitamini epoksit döngüsü ile gerçekleşir. 

Adenozin trifosfat (ATP) ve biotine gereksinim duyan diğer karboksilasyon reaksiyonlarının tersine K vitaminine bağımlı karboksilaz, karbondioksit ve oksijene olduğu kadar, K vitamininin indirgenmiş formu olan hidrokinona (KH₂) da ihtiyaç duyar (24). Hidrokinon oksitlenerek K vitamini epoksidini meydana getirir. Bu oksidasyon, glutamatın karboksilasyonu için gerekli olan enerjiyi sağlar. 

K vitamini bu döngüde y-karboksilaz için bir kofaktör işlevi görerek, glutamik asidin yan zincirine bir molekül CO₂ eklenmesini sağlar (24). K vitamini doğal olarak okside formda bulunur, ancak bu reaksiyonda K vitamininin indirgenmiş formu gerekmektedir. Vitamin K epoksit redüktaz (VKOR) enzimiyle katalizlenen bir reaksiyonla, K vitamininin indirgenmiş formu oluşur. Karboksilasyonun bu basamağında K vitamini oksitlenir ve döngü bu şekilde devam eder. Varfarin ve kumarin, VKOR ile etkileşime girerek karboksilasyonu baskılar. 

K vitamini bağımlı proteinler kan pıhtılaşmasına sınırlı değildir. Hücre siklus regülasyonu ve hücre-hücre adezyonu (tirozin kinaz) için de önemlidir. Kanser gelişiminde tirozin kinaz aktivasyonu önemlidir (10,25). K vitamini yokluğunda, K vitamini yokluğu proteini (protein induced by vitamin K absence: PIVKA) meydana gelir. PIVKA üreten pankreasın hepatoid karsinoması da tanımlanmıştır. PIVKA-II protrombinin karboksile olmamış formudur ve K vitamini eksikliğinin tanısında kullanılabilmektedir.

Koagülasyon proteinleri dışında birçok K vitamini bağımlı protein kemik, kıkırdak, böbrek, akciğer ve diğer dokularda da bulunur. Bunlar arasında kemik proteini olan osteokalsin ve matriks Gla proteini iyi bilinmektedir (26). Osteokalsin, osteoblastlar tarafından sentezlenen en önemli non-kollajenöz kemik proteinidir ve kemik gelişiminde önemli rol oynar. K vitamini eksikliğinde artmış fraktür riski vardır (26,27). K vitaminine bağımlı koagulasyon faktörleri karaciğerde sentezlenir ve dolaşıma salınır.

K Vitamininin Yapisi ve Onemi

K Vitamininin Yapısı ve Biyolojik Önemi

K vitamini, pıhtılaşma proteinlerinin aktif formlarının sentezinde etkili, normal koagülasyonun sağlanmasında hayati öneme sahip yağda eriyen esansiyel bir vitamindir.

Danimarkalı bilim adamları Henrik Dam ve Edward Adelbert Doisy 1929 yılında, suni diyetle beslenen civcivlerin bağırsaklarında, deri altı yağ dokusunda ve beyinlerinde kanamalar oluştuğunu saptamışlar. Çalışmalarının sonucunda 1943 yılında K vitamininin doğal şeklini izole ederek Nobel ödülünü almışlardır. K vitamini, ismini anti-hemorajik faktör olan ve kanı pıhtılaştıran anlamına gelen ‘Koagülan’ kelimesinin baş harfinden almıştır.

Naftokinon halkası içeren K vitaminlerinin doğal ve sentetik birçok türü vardır. Yağda eriyen bu vitaminler temel olarak 2-metil-1,4 naftokinon yapısına sahip olup farklı alifatik yan zincirlere sahiplerdir.

K₁ ve K₂ şeklinde gösterilen iki doğal K vitamini bulunmakla birlikte K₃ adında bir de sentetik türevi mevcuttur. K₃ vitamini, diğer adıyla menadion, uzun yan zincir içermez. K vitamininin temel yapısı aynı zamanda K3 vitamininin de yapısıdır.

K1 vitamini (fitonadion, fillokinon), 2-metil-3-fitil-1,4-naftakinon kimyasal yapısına sahiptir ve bitkilerden alınır. Kapalı formülü C31H46O2’dir. Molekül ağırlığı 450.68 g/moldür (14,15). Bu vitamin yeşil bitkilerin yapraklarında sentezlenir. K₁ vitamini ıspanak gibi yeşil yapraklı sebzeler, brokoli, brüksel lahanası, kuşkonmaz, lahana, karnabahar, yeşil bezelye, fasulye, yeşil çay, zeytin, zeytinyağı, soya tohumu, et (sığır karaciğeri), yumurta, tahıllar ve mandıra ürünlerinde bulunur (10). Bitkilerde fotosentez ve fosforilasyonda rol oynar. K vitamininin doğal formu ve esas kaynağı yeşil yapraklı sebzelerden diyet yolu ile alınan şeklidir. Karaciğerde metabolize olur, safra ve idrarda atılır. K1 vitamini, K2 vitamininden daha hızlı ve uzun etkiye sahiptir

Farklı K₂ vitaminleri, farklı uzunluktaki yan zincirler içerir (Şekil 2). Menakinon (MK) adı verilen K₂ vitaminleri 6, 7 ve 9 izopren birimi taşır yani formüldeki n sayısı 6, 7 ve 9 olabilir. In vitro en etkin şekli MK-4 olarak bildirilmiştir. Fermentasyon yapan mikroorganizmalar ve insanda terminal ileum ve kolonda yerleşmiş olan bağırsak bakterileri (özellikle gram pozitif bakteriler) tarafından sentezlenir (10). Hayvansal yiyeceklerde bulunur. İnsan gereksiniminin daha küçük bir kısmını karşılar. K₁ ve K₂ vitaminleri diyetten emilir. Dihidrovitamin K olarak isimlendirilen aktif formuna dönüşür (10,17). K vitaminleri ışığa duyarlı, ısıya dayanıklıdır. Pişirme vitamini uzaklaştırmaz. Donmuş yiyeceklerde K vitamini tahrip olabilir.

K3 vitamini, sentetik olarak üretilen ve suda çözünen en basit yapılı K vitamini türüdür (Şekil 3) (10). Bundan türeyen menadion sodyum bisülfit ile menadiol sodyum disülfat, menadionun ve yukarıda sayılan doğal vitaminlerin aksine, suda çözünen K vitaminleridir. Bu sentetik K vitaminlerinin etkinliği yağda çözünen doğal K vitaminlerininkine göre daha düşüktür ve etkileri daha geç başlar. Alerjik reaksiyonlar ve bazı toksik etkilere neden olabilir (10). Yapılan çalışmalarda K3 vitamininin, değişik kanser hücre serilerinde redoks döngüsüne girerek reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşmasına neden olduğu ve oluşan olumsuz koşulların hücre çoğalmasını baskılayabileceği belirtilmiştir (19,20,21). ROS oluşumu nedeniyle merkezi sinir sisteminde pek çok hasarın oluştuğu ve bu olumsuz koşullardan en çok etkilenecek ve zarar görecek olan hücrelerin nöronlar olduğu bildirilmiştir.